DE60016892T2

DE60016892T2 - Verwendung von phanquinon zur behandlung und vorbeugung von gedächtnisschwund

Info

Publication number: DE60016892T2
Application number: DE60016892T
Authority: DE
Inventors: Michel Xilinas; Panayotis Nikolas Gerolymatos
Original assignee: PN Gerolymatos SA
Current assignee: PN Gerolymatos SA
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 2000-01-06
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2020-01-07
Also published as: JP2002534386A; IL143903A; CA2358487C; HK1042039A1; CA2358487A1; TR200101892T2; US7030136B2; WO2000040244A1; ATE285235T1; HK1042039B; DK1140090T3; PT1140090E; AR022215A1; IL143903A0; ES2234559T3; AU1792200A; DE60016892D1; EP1140090B1; EP1140090A1; US20030055078A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund und ein Verfahren zur Verbesserung des Erlernens und Erinnerungsvermögens normaler Subjekte. Die Erfindung betrifft vor allem die Verwendung von Phanquinon zur Vorbeugung oder Behandlung von Gedächtnisschwund und ein Verfahren umfassend die Verabreichung von Phanquinon zur Verbesserung der Erlernungs- und Erinnerungsfähigkeiten eines normalen Subjekts.
BESCHREIBUNG DER ZUGRUNDELIEGENDEN TECHNIK
Gedächtnis ist eine komplexe mentale Funktion, welche die Fähigkeit von Erlernen, Festhalten und Rückruf von Information umfasst. Gedächtnisschwund ist oft ein Symptom von Demenz, Amnesie, Aphasie, Senilität oder altersbedingtem kognitivem Verfall. Demenz kann u.a. durch Alzheimer-Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, fortschreitende supranucleare Lähmung oder Charcot-Syndrom (II) verursacht sein.
Im allgemeinen kennt man zwei Typen von Gedächtnis, nämlich Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis. Kurzzeitgedächtnis ist die Fähigkeit des Erlernens und kurz kleine Mengen von Information in wenigen Sekunden oder Minuten festzuhalten, und die Information zurückzurufen. Langzeitgedächtnis ist die Fähigkeit des Erlernens und grosse Mengen von Information festzuhalten und diese Informationen nach langem Zeitablauf zurückzurufen. Schwund beider Arten von Gedächtnis kann Zeichen von Demenz sein.
Das kurzanhaltende Gedächtnis ist bei Personen beeinträchtigt, die an Demenz in frühen Stadien leiden. Solche Personen haben Schwierigkeiten mit dem Erlernen neuer Information und diese Information länger als im Augenblick festzuhalten. Mit dem Fortschreiten der Krankheit wird neues Erlernen ernsthaft abgebrochen, und nach und nach geht auch das Langzeitgedächtnis verloren.
In der bekannten Technik sind zur Behandlung von mentalem Verfall mehrere Verbindungen oder Verbindungsmischungen vorgeschlagen worden.
Pyrrolidon oder Pyrrolidin-Derivate zur Verbesserung des Gedächtnisses sind in EP 239500 , EP 165919 , BE 892942 , US 5102882 , EP 296978 , EP 296979 vorgeschlagen worden. Pyridin-Derivate zur Behandlung von Gedächtnisschwund bei Kurzzeitgedächtnis sind in US 4448779 beschrieben. Cholin-Derivate zur Behandlung von mentalem Verfall im Altertum werden in EP 201623 vorgeschlagen. Indol- oder Indolin-Derivate zur Verbesserung der mit dem Erlernen verbundenen Prozesse sind in EP 241006 , JP 6107544 , US 5494928 , WO 97/47598 und US 4778812 beschrieben. Pilocardin-Derivate zur Verbesserung von Gedächtnisfunktionen sind in US 4977176 beschrieben. Glycin-enthaltende Zusammensetzungen zum Fördern kognitiver Funktionen sind in US 5731349 beschrieben. Peptid-Derivate zur Behandlung von mentalem Verfall und Verbesserung mentaler Kapazität sind in US 5439930 , RU 2099078 und WO 95/15310 beschrieben. Xanthin-Derivate zur Behandlung von altersbedingtem Gedächtnisschwund sind in WO 94/19349 beschrieben.
Verbindungen, welche die Stimulus-anregende Freigabe von Neurotransmittern, insbesondere Acetylcholin, fördern, können auch zur Behandlung von Gedächtnissschwund verwendet werden. Beispiele davon sind in EP 293351 beschriebene 2-Benzyl-2-propyl 2- amino-2-R-acetat-derivate, in GB 2205097 beschriebenes 1-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl 2-amino-3-methyl-butanoat, in US 5300642 beschriebene polyzyklische hetero-aromatische Derivate, in EP 322391 beschriebene 5-Phenyl-4,4-dimethyl-3-oxo oder Hydroxypentylamin-Derivate, in EP 491562 beschriebene 1-Oxa-8-azaspiro(4,5)Decan-Derivate, in WO 94/00448 beschriebene Derivate aus azazyklischem und azabizyklischem Hydroxylamin, in EP 627400 beschriebene halogenisierte aromatische Derivate, in WO 95/29909 beschriebene Derivate von azyklischen und zyklischen Amiden, in WO 96/08468 beschriebene Carbamoyloxypropylamin- oder Carbamoyloxyethylamin-Derivate.
Verbindungen, welche die Funktion des Kainat-Rezeptors modulieren, können zur Gedächtnisverbesserung benutzt werden. Ein Beispiel sind Alkyl Carboxy Aminosäuren, wie etwa in WO 96/25387 beschriebene (2S,4R)-4-methyl Glutaminsäure.
In EP 326381 wird vorgeschlagen zum Verbessern der Lernfähigkeiten hypothalamische hypophysiotropische Hormone, wie etwa Somatostatin und Wachstumshormon freigebenden Faktor zu benutzen.
DE 2555010 beschreibt die Verwendung von Uronsäuren zum Verbessern der zerebralen Effektivität im allgemeinen, wie etwa Verbesserung des Gedächtnisses.
US 4481206 beschreibt die Verbesserung des Gedächtnisses durch Verabreichung von Spiro(N'-methyl-4'-piperidyl)-N-ethyl-succinimid. Diese Verbindung ist ein parasympathico-mimetischer Stoff, der auch cholinomimetische, analgetische und beruhigende Wirkung aufweist.
WO98/33498 beschreibt die Verwendung von Breflat oder dessen analoger Verbindungen zur Behand lung eines an kognitiver Funktionsstörung leidenden Säugetiers. Breflat oder dessen analoge Verbindungen fördern das Langzeit-Potential von Nervenzellen.
Phanquinon (4,7-Phenanthrolin-5,6-dion) ist bisher zur Behandlung verschiedener Störungen, wie etwa Amoebiasis, benutzt worden. Jedoch ist Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund früher nicht vorgeschlagen worden. Phanquinon wurde von CI-BA-GEIGY als ENTOBEX^® auf dem Markt vertrieben.
Die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlichte WO 99/09981 beschreibt die Anwendung von Phanquinon zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
Es ist Aufgabe der Erfindung eine neue Anwendung einer bekannten pharmazeutischen Verbindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund anzuweisen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Demzufolge ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Phanquinon in bezug auf Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund gerichtet, vorausgesetzt, dass der Gedächtnisschwund nicht durch Alzheimer-Krankheit hervorgerufen ist.
Phanquinon kann in jeder für Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund passenden Menge verabreicht werden. Vorzugsweise wird Phanquinon in einer Menge von 5–250 mg, und am besten 10–50 mg, dreimal täglich verabreicht. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für orale, parenterale oder intradermale Verabreichung zubereitet sein.
Gemäss der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Phanquinon, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger(n). Phanquinon kann in jeder zur Verbesserung des Erlernens oder Erinnerungsvermögens effektiven Menge vorhanden sein.
Phanquinon übt eine sowohl langandauernde als kurzandauernde Wirkung auf das Gedächtnis aus. Kurzandauernde Wirkung bedeutet, dass die Fähigkeit Information von dem Gedächtnis festzuhalten und rückzurufen im Vergleich zu normalem Zustand verbessert ist, wenn Phanquinon unmittelbar vor einem Versuch verabreicht wird.
Langandauernde Wirkung bedeutet, dass die Gedächtnisverbessernde Wirkung von Phanquinon noch mehrere Tage nach Verabreichung gegenwärtig ist.
Die genaue Funktion von Phanquinon im Körper ist noch nicht bekannt. Da mittlerweile die Wirkung von Phanquinon in allen Gebieten von Gedächtnisbildung, einschliesslich Erlernen, Festhalten und Rückruf von Information vorhanden ist, wird die Wirkung von Phanquinon als nicht spezifisch angesehen. Höchstwahrscheinlich ist die Wirkung von Phanquinon auf verstärkte Erregung zurückzuführen. Diese Annahme wird durch die Tatsache unterstützt, dass eine allgemeine Erhöhung von Aktivität observiert wurde.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Phanquinon wird vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger(n) verabreicht. Der Träger/die Träger muss/müssen in dem Sinne „verträglich" sein, dass sie mit den anderen Ingredienzen der Zusammensetzung kompatibel und für deren Empfänger nicht schädlich sind. In einer bevor zugten Ausführungsform sind Phanquinon und wahlfrei weitere wirksame Bestandteile einer pharmazeutischen Zusammensetzung gereinigt.
Es versteht sich, dass die für erwähnte Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung notwendige Menge von Phanquinon und wahlfrei weiteren wirksamen Bestandteilen, abhängig vom Wege der Verabreichung, der zu behandelnden Störung, Kondition, Alter, Krankheitsgeschichte, der galenischen Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung, usw. variiert.
Im allgemeinen ist eine passende therapeutisch effektive Menge von Phanquinon in der pharmazeutischen Zusammensetzung beispielsweise 5–250 mg, vorzugsweise 10–50 mg.
Die faktisch verabreichten Mengen von Phanquinon und wahlfrei zusätzlichen wirksamen Bestandteilen müssen von einem Überwachungsphysiker festgelegt werden. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung ausser Phanquinon weitere wirksame Bestandteile enthält, müssen diese Bestandteile für gleichzeitige Verabreichung in Verbindung mit Phanquinon, oder in verschiedenen Zusammensetzungen für im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung, aber separat, oder der Reihe nach inkludiert sein.
Therapeutische Zubereitungen inkludieren Zubereitungen, die für parenterale (einschliesslich intramuskuläre und intravenöse), orale, rektale oder intradermale Verabreichung geeignet sind, wenngleich orale Verabreichung der bevorzugte Weg ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Tabletten, Pillen, Sirup, Kapseln, Zäpfchen, Zubereitungen für transdermale Anwendung, Puder, insbesondere gefriergetrocknete Pulver für Wiederherstellung mit einem Träger für intravenöse Verabreichung, usw. vorliegen. Der Ausdruck „Träger" verweist auf ein Verdünnungsmittel, Hilfsmittel, Exzipient oder eine Trägersubstanz, mit der Phanquinon verabreicht wird. Die Träger in der pharmazeutischen Zusammensetzung können ein Bindemittel sein, wie etwa mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon (Polyvidon oder Povidon), Tragantgummi, Gelatine, Stärke, Laktose oder Lactosemonohydrat; ein Zersetzungsmittel, wie etwa Alginsäure, Maisstärke und dergleichen; ein Schmiermittel oder ein Surfactant, wie etwa Magnesiumstearat oder Natriumlaurylsulphat; ein Gleitmittel, wie etwa Kolloidsilikondioxid; ein Süssmittel, wie etwa Sucrose oder Saccharin; und/oder Geschmacksstoffe, wie etwa Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma.
Für orale Verabreichung geeignete therapeutische Zubereitungen, z.B. Tabletten und Pillen, können durch Komprimieren oder Pressen erzeugt werden, wahlweise mit einer oder mehreren Zusatzingredienzen. Komprimierte Tabletten können durch Mischen des Bestandteils/der Bestandteile und Komprimieren dieser Mischung in einer geeigneten Vorrichtung zu Tabletten mit einer passenden Grösse hergestellt werden. Vor dem Mischen kann Phanquinon mit einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel und/oder einem Zersetzungsmittel vermischt werden, und weitere wahlweise vorhandene Bestandteile können mit einem Verdünnungsmittel, einem Schmiermittel und/oder einem Surfactant vermischt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird frei strömendes Phanquinon-Pulver mit einem Bindungsmittel, wie etwa mikrokritalline Zellulose, und einem Surfactant, wie etwa Natriumlaurylsulphat vermischt, bis man ein homogenes Gemisch erhält. Anschliessend wird ein anderes Bindemittel, wie etwa Polyvidon, dem Gemisch unter Umrühren beigefügt. Das Gemisch wird durch Granuliersiebe gesiebt und durch Austrocknung getrocknet, bevor es durch Komprimieren in einer Standard Komprimieranlage zu Tabletten gepresst wird.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform wird frei strömendes Phanquinon-Pulver mit Surfactanten und/oder Emulgiermitteln, wie etwa Sapamine^® (N-(4'-Stearoyl amino phenyl)-trimethylammonium methyl sulphursäure) und Lactose-monohydrat vermischt, bis eine gleichmässige Verteilung der Bestandteile erzielt wird. Eine zweite, ein Zersetzungsmittel, wie beispielsweise Maisstärke, enthaltende Aufbereitung wird dem Phanquinongemisch unter fortwährendem Umrühren beigefügt. Eine solche zweite Aufbereitung erhält man, indem man in kaltem Wasser aufgelöster Maisstärke übermässig kochendes Wasser beifügt. Das fertige Gemisch wird granuliert und getrocknet wie vorstehend angeführt und mit Maisstärke und Maganesium Stearat vermischt und abschliessend in einer Standard-Apparatur zu Tabletten komprimiert.
Eine Tablette kann überzogen oder nicht-überzogen sein. Eine nicht-überzogene Tablette kann gerillt sein. Eine überzogene Tablette kann mit Zucker, Schellack, Film oder anderen darmbezüglichen Beschichtungsmitteln überzogen sein.
Für parenterale Verabreichung geeignete therapeutische Zubereitungen inkludieren sterile Lösungen oder Suspensionen der wirksamen Bestandteile. Ein wässriger oder öliger Träger kann verwendet werden. Solche pharmazeutischen Träger können sterile Flüssigkeiten sein, wie etwa Wasser oder Öle, ein schliesslich Petroleum, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie etwa Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Zubereitungen für parenterale Verabreichung inkludieren auch ein gefriergetrocknetes Pulver umfassend Phanquinon und wahlfrei weitere wirksame Bestandteile, welches Pulver durch Auflösen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der die wirksamen Bestandteile auflöst, beispielsweise in einer wässrigen Lösung von Carboxy-methylcellulose und Laurylsulphat, wiederhergestellt wird.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kapsel ist, kann sie einen flüssigen Träger, wie etwa ein fettiges Öl, beispielsweise Kakaobutter, enthalten.
Geeignete pharmazeutische Zusätze inkludieren Stärke, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselgel, Natriumstearat, Glycerol-Monostearat, Talkum, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerol, Propylen, Glycol, Wasser, Ethanol und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, anhaltende Freigabezubereitungen und dergleichen bilden. Die Zusammensetzung kann als ein Zäpfchen mit herkömmlichen Bindemitteln und Trägerstoffen wie Triglyceride zubereitet werden.
In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung werden Phanquinon und die gegebenenfalls weiteren wirksamen Bestandteile als separate pharmazeutische Einheiten umfasst. Die beiden Einheiten können gleichzeitig oder in Reihenfolge verabreicht werden.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung wer den für den Fachmann offenbar sein.
BEISPIEL 1
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend Phanquinon
250 g Phanquinon wurde mit 200 g Sapamine^® (N-(4'-Stearoyl amino-phenyl)-trimethylammonium methyl sulphursäure) und 1025 g Lactose Mono-hydrat 5 Minuten lang vermischt. 300 g kochendes Wasser wurde auf einmal einem Gemisch von 100 g Maisstärke in 100 g kaltem Wasser hinzugefügt. Die auf 40°C abgekühlte Mais-Suspension wurde dem Phanquinon-enthaltenden Pulvergemisch unter fortwährendem Umrühren zugefügt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines 2,5 mm Siebs granuliert und 18 Stunden lang bei 40°C ausgetrocknet. Die trockenen Granulate wurden mit 400 g Maisstärke und 20 g Magnesiumstearat vermischt. Das fertige Gemisch wurde in Tabletten mit einem Durchmesser von 8,0 mm und einem Gewicht von 200 mg zubereitet.

Claims

Verwendung von Phanquinon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Gedächtnisschwund, vorausgesetzt, dass der Gedächtnisschwund nicht durch Alzheimer-Krankheit verursacht ist.
Verwendung von Phanquinon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Gedächtnisschwund ein Symptom von Amnesie, Aphasie, Senilität, durch Parkinsonsche Krankheit hervorgerufenem altersbedingtem kognitivem Verfall oder Demenz, fortschreitender supranuclearer Lähmung oder Charcot-Syndrom (II) ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wonach Phanquinon in einer Menge von 5–250 mg ein- bis dreimal täglich verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wonach Phanquinon in einer Menge von 10–50 mg ein- bis dreimal täglich verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wonach die pharmazeutische Zusammensetzung Phanquinon wahlweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger/Trägern umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5, wonach die Zusammensetzung Phanquinon in einer zur Behandlung oder Vorbeugung des Gedächtnisschwunds effektiven Menge umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5, wonach die Zusammensetzung Phanquinon in einer zur Verbesserung des Erlernens oder Erinnerungsvermögens effektiven Menge umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5, wo nach die Zusammensetzung Phanquinon in einer Menge von 5–250 mg enthält.
Verwendung nach Anspruch 8, wonach die Menge von Phanquinon 10–50 mg beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, wonach die Zusammensetzung für Verabreichung an Menschen zubereitet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–10, wonach die Zusammensetzung für Verabreichung bis zu zehn Jahren beabsichtigt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–11, wonach die Zusammensetzung für orale Verabreichung zubereitet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–11, wonach die Zusammensetzung für parenterale Verabreichung zubereitet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–11, wonach die Zusammensetzung für intradermale Verabreichung zubereitet ist.