JP2002534386A

JP2002534386A - 記憶欠陥の治療又は予防にファンキノンを使用する方法

Info

Publication number: JP2002534386A
Application number: JP2000592001A
Authority: JP
Inventors: キリナス・ミケル; ゲロリュマトス・パナヨティス・ニコラス
Original assignee: パイ・ニュー・ゲロリュマトス・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 2000-01-06
Publication date: 2002-10-15
Also published as: IL143903A; EP1140090B1; EP1140090A1; HK1042039B; DE60016892T2; HK1042039A1; TR200101892T2; ATE285235T1; AR022215A1; DE60016892D1; US7030136B2; US20030055078A1; DK1140090T3; PT1140090E; WO2000040244A1; ES2234559T3; BR0008241A; CA2358487C; SI1140090T1; AU1792200A

Abstract

(57)【要約】記憶欠陥の治療又は予防にファンキノン（４，７−フェナントロリン−５，６−ジオン）を使用することが提案されている。正常な患者の学習又は記憶を改善する方法も提案され、その方法はファンキノンを場合により１種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤーと共に投与することから成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、記憶欠陥の治療又は予防に及び正常の患者の学習−及び記憶能力を
改善する方法に関する。特に、本発明は記憶欠陥の治療及び予防にファンキノン
(phanquinone) を使用する方法及び正常の患者の学習−及び記憶能力の改善にフ
ァンキノンを投与する方法に関する。

【０００２】従来技術の説明記憶は、情報を学習し、保持し、そして思い出す能力を含む複雑な精神機能で
ある。記憶欠陥はしばしば痴呆症、健忘症、失語症、ボケ、又は年齢に関連する
認知低下の症状である。痴呆症は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、進
行性核上性麻痺、及び筋萎縮側索硬化症によって引き起こされると考えられる。

【０００３】２種類の記憶が一般に認められてる。すなわちそれは短期間記憶と長期間記憶
である。短期間記憶は少量の情報を学習し、その情報を数秒間又は数分間簡潔に
保持し、再び情報を思い出す能力である。長期間記憶は多量の情報を学習し、保
持し、長期間の後にその情報を思い出す能力である。この両方の記憶の欠陥が痴
呆症の症状であると考えられる。

【０００４】初期段階の痴呆症にかかっているヒトは短期間記憶を損なう。このようなヒト
は新しい情報を学習するのが困難であり、そして数分間これを保持するのが困難
である。疾患が進行するにつれて、新しいことの学習はひどく削減され、そして
徐々に長期間記憶も失われる。

【０００５】いくつかの化合物又はそれらの化合物の混合物は、精神の低下（mental decli
ne) の治療に関する先行技術に提案された。

【０００６】記憶を改善するピロリドン誘導体又はピロリジン誘導体は、ヨーロッパ特許第
２３９５００号明細書、ヨーロッパ特許第１６５９１９号明細書、ベルギー特許
第８９２９４２号明細書、米国特許第５１０２８８２号明細書、ヨーロッパ特許
第２９６９７８号明細書及びヨーロッパ特許第２９６９７９号明細書に提案され
た。短期間記憶の欠陥を治療するピリジン誘導体は、米国特許第４４４８７７９
号明細書に開示されている。老人の精神低下を治療するコリン誘導体は、ヨーロ
ッパ特許第２０１６２３号明細書に提案される。学習に関与するプロセスを改善
するインドール誘導体又はインドリン誘導体は、ヨーロッパ特許第２４１００６
号明細書、日本特許第６１０７５４４号明細書、米国特許第５４９４９２８号明
細書、国際特許出願第９７／４７５９８号明細書及び米国特許第４７７８８１２
号明細書に開示されている。記憶機能を改善するピコカルジン誘導体は米国特許
第４９７７１７６号明細書に開示されている。認知機能を高めるグリシン含有調
合物は米国特許第５７３１３４９号明細書に開示されている。精神の低下を治療
し、精神能力を改善するペプチド誘導体は米国特許第５４３９９３０号明細書、
ロシア特許第２０９９０７８号明細書及び国際特許出願第９７／４７５９８号明
細書に開示されている。年齢が関連する記憶欠陥を治療するキサンチン誘導体は
国際特許出願第９４／１９３４９号明細書に開示されている。

【０００７】刺激によって誘発される神経伝達物質、特にアセチルコリンの放出を増加させ
る化合物は記憶欠陥を治療することに使用することもできる。たとえばヨーロッ
パ特許第２９３３５１号明細書中に記載された２−ベンジル−２−プロピル２−
アミノ−２−Ｒ−アセタート誘導体、英国特許第２２０５０９７号明細書に記載
された１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−プロピル２−アミノ−２
−Ｒ−アセタート誘導体、米国特許第５３００６４２号明細書に記載された多環
状ヘテロ芳香族誘導体、ヨーロッパ特許第３２２３９１号明細書に記載された５
−フェニル−４，４−ジメチル−３−オキソ又はヒドロキシ−ペンチルアミン誘
導体、ヨーロッパ特許第４９１５６２号明細書に記載された１−オキサ−８−ア
ザスピロ（４，５）デカン誘導体、国際特許出願第９４／００４４８号明細書に
記載されたアザシクロ及びアザビシクロヒドロキシルアミン誘導体、ヨーロッパ
特許第６２７４００号明細書に記載されたハロゲン化芳香族誘導体、国際特許出
願第９５／２９９０９号明細書に記載された非環式及び環式アミド類、国際特許
出願第９６／０８４６８号明細書に記載されたカルバモイルオキシプロピルアミ
ン誘導体又はカルバモイルオキシエチルアミン誘導体である。

【０００８】カイニン酸レセプターの作用を調節する化合物は記憶の改善に使用することが
できる。その例としては、国際特許出願第９６／２５３８７号明細書に記載され
たアルキルカルボキシアミノ酸、たとえば（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルグルタミ
ン酸である。

【０００９】ヨーロッパ特許第３２６３８１号明細書に、視床下部性下垂体刺激ホルモン、
たとえばソマトスタチン及び成長ホルモン放出因子を学習能力を改善するために
使用することが提案される。

【００１０】ドイツ特許第２５５５０１０号明細書に、一般の大脳効率を改善する、たとえ
ば記憶を改善するためにウロン酸を使用することが開示されている。

【００１１】米国特許第４４８１２０６号明細書に、スピロ（Ｎ’−メチル−４’−ピペリ
ジル）−Ｎ−エチル−スクシンイミドを投与したときに記憶が改善されることが
記載されている。この化合物はコリン様作動−、鎮痛−及び鎮静活性も有する副
交感神経様作用物質である。

【００１２】国際特許出願第９８／３３４９８号明細書に、認知機能不全にかかっている哺
乳類を治療するためのブレフラート（breflate) 又はその同族化合物の使用が開
示されている。ブレフラート又はその同族化合物は神経細胞の長期の潜在能力を
高める。

【００１３】ファンキノン（４，７−フェナントロリン−５，６−ジオン）はこれまで種々
の疾患、たとえばアメーバ症の治療に使用されていた。しかし記憶欠陥の治療又
は予防は以前に提案されなかった。ファンキノンはチバ−ガイギー社からＥＮＴ
ＯＢＥＸ（登録商標）として市販された。

【００１４】本発明の目的は、記憶欠陥の治療又は予防に公知の医薬化合物を使用する新規
方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、記憶欠陥にかかってい
る患者又は記憶欠陥にかかっている疑いのある患者を治療する方法を提供するこ
とである。本発明のその他の目的は正常な患者の学習又は記憶を改善する方法を
提供することである。

【００１５】発明の開示本発明によれば、記憶欠陥の治療又は予防用薬学的調合物の製造にファンキノ
ンを使用する方法が提供される。

【００１６】ファンキノンを記憶欠陥の治療又は予防に有効なすべての量で投与することが
できる。ファンキノンを１日１〜３回、好ましくは５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、
最も好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与する。薬学的調合物を経口、非経
口又は皮内投与用に製剤化することができる。

【００１７】本発明によれば、ファンキノンを場合により１種又はそれ以上の薬学的に容認
されたキャリヤーと共に投与することを特徴とする、正常な患者の学習又は記憶
を改善する方法も提供される。ファンキノンを学習又は記憶を改善する有効量で
投与することができる。

【００１８】本発明はまた記憶欠陥の治療又は予防に有効なファンキノンの量を患者に投与
することを特徴とする、記憶欠陥にかかっている患者又は記憶欠陥にかかってい
る疑いのある患者を治療する方法に関する。

【００１９】本発明によれば、学習又は記憶の改善に有効なファンキノンの量を患者に投与
することを特徴とする、記憶欠陥にかかっている患者又は記憶欠陥にかかってい
る疑いのある患者を治療する方法が提供される。

【００２０】ファンキノンは記憶に長期間及び短期間の影響を及ぼす。

【００２１】短期間効果は、情報を保持し、記憶から情報を思い出す能力が試みの直前にフ
ァンキノンを投与した場合、いつもの状態に比べて改善されることを意味してい
る。

【００２２】長期間効果は投与を終了した数日後にファンキノンの記憶改善効果が依然とし
て得られることを意味している。

【００２３】生体中でのファンキノンの正確な作用はまだ分かっていない。しかしファンキ
ノンの効果が情報の学習、保持及び想起を含めて記憶形成のすべての部分で顕著
であるので、ファンキノンの効果は非特異的であると考えられる。おそらくファ
ンキノンの効果は高められた覚醒とみなされる。この前提は活性の一般的増加が
観察されるという事実によって裏付けられる。

【００２４】観察されたファンキノンの効果を説明する上記試みは、求められる保護範囲の
権利を失うものではなく、そしてこの試みを本発明が特定の作用機序に限定され
ると解釈してはならない。

【００２５】発明の詳細な説明ファンキノンを１種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤーと共に投与
するのが好ましい。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投
与される患者に有害でないという意味で“容認”されていなければならない。好
ましい実施態様において、薬学的調合物中のファンキノン及び随意のその他の有
効成分は精製されている。

【００２６】上記治療、改善又は予防に要求される、ファンキノン及び随意のその他の有効
成分の量は、投与経路、治療すべき疾患、症状、年齢、患者の病歴、薬学的調合
物のガレヌス製剤形等々によって変化する。

【００２７】一般に、薬学的調合物中のファンキノンの適当な治療上有効な量はたとえば５
〜２５０ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇである。

【００２８】ファンキノン及び随意のその他の有効成分の実際に投与される量は担当する医
師に決定される。ファンキノンに加えて、薬学的調合物がその他の有効成分を含
有する場合、これらは共に配合されて投与される調合物に含まれるか又は実質上
同時に、しかし別々に又は順次に投与される別個の調合物中に含まれる。

【００２９】治療用製剤は非経口（筋肉内及び静脈内）、経口、直腸又は皮内投与が適当で
あるが、経口投与が好ましい経路である。したがって、薬学的調合物は錠剤、丸
剤、シロップ、カプセル、座薬、皮内適用製剤、粉末、特に静脈内投与用キャリ
ヤーで再構成される凍結乾燥された粉末等々として製剤化することができる。

【００３０】用語“キャリヤー”は希釈剤、佐剤（adjuvant) 、補形剤（excipient)又は賦
形剤（vehicle)を示し、これと共にファンキノンが投与される。薬学的調合物中
のキャリヤーは結合剤、たとえば微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン（ポ
リビドン又はポビドン）、トラガントガム、ゼラチン、デンプン、ラクトース又
はラクトース一水和物；崩壊剤、たとえばアルギン酸、トウモロコシでんぷん等
々、潤滑剤又は界面活性剤、たとえばステアリン酸マグネシウム又はラウリル硫
酸ナトリウム；滑沢剤、たとえばコロイド状二酸化けい素；甘味剤、たとえばシ
ョ糖又はサッカリン；及び（又は）矯味矯臭薬、たとえばペパーミント、サリチ
ル酸メチル又はオレンジ風味剤を含有することができる。

【００３１】経口投与に適当な治療用製剤、たとえば錠剤及び丸剤は場合により１種又はそ
れ以上の副成分と一緒に圧縮又は成形されることによって得ることができる。圧
縮錠剤は成分を混合し、この混合物を適当な装置で適当な大きさの錠剤に圧縮し
て製造することができる。混合の前に、ファンキノンは結合剤、潤滑剤、不活性
希釈剤及び（又は）崩壊剤と混合してよく、更に場合により存在する成分を希釈
剤、潤滑剤及び（又は）界面活性剤と混合してよい。

【００３２】好ましい実施態様において、均質な混合物が得られるまで、自由に流動するフ
ァンキノン粉末を結合剤、たとえば微晶質セルロース、及び界面活性剤、たとえ
ばラウリル硫酸ナトリウムと混合する。ついでもう一つの結合剤、たとえばポリ
ビドンを混合物に攪拌下に添加する。この混合物を顆粒化する篩を通過させ、標
準圧縮装置で錠剤に圧縮される前に乾燥（decication) によって乾燥させる。

【００３３】第二の好ましい実施態様において、成分の均一な分布が得られるまで、自由に
流動するファンキノン粉末を界面活性剤及び乳化剤、たとえばSapamine（登録商
標）（Ｎ−（４’−ステロイルアミノフェニル）−トリメチルアンモニウムメチ
ル硫酸）及びラクトース一水和物と混合する。崩壊剤、たとえばトウモロコシデ
ンプンを含有する第二調合物を連続攪拌下にファンキノン混合物に添加する。こ
の第二調合物は、過剰の沸騰水を冷水に懸濁されたトウモロコシデンプンに添加
することによって得られる。最終混合物を顆粒化し、上述のように乾燥し、トウ
モロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムと混合して、最後の標準装置で
圧縮して、錠剤とする。

【００３４】錠剤はコーティングされているか又はされていなくてよい。コーティングされ
ていない錠剤は浅く切り込みを入れることができる。コーティングされた錠剤を
、砂糖、シェラック、フィルム又はその他の腸溶性剤で被覆することができる。

【００３５】非経口投与に適する治療用製剤は有効成分の滅菌溶液又は懸濁液を含む。水性
又は油性キャリヤーを使用することができる。このような医薬用キャリヤーは滅
菌液体、たとえば水、及び石油、動物性油、植物性油又は合成油に由来する油、
たとえばピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油等々を含む油であってよい。
非経口投与用製剤はまたファンキノン及び随意の別の有効成分を含有する凍結乾
燥された粉末を含み、この粉末は有効成分を溶解する薬学的に容認されたキャリ
ヤー、たとえばカルボキシメチルセルロース及びラウリル硫酸塩を有する溶液に
溶解することによって再構成することができる。

【００３６】薬学的調合物がカプセルである場合、この調合物は液体キャリヤー、たとえば
脂肪油、たとえばカカオバターを含有してよい。

【００３７】適当な薬学的補形剤（excipient)はデンプン、グルコース、ラクトース、ショ
糖、ゼラチン、麦芽、穀物末、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モ
ノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グ
リセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等々を含む。上記調合物
は溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出性錠等
々を形成する。この調合物を慣用の結合剤及びキャルヤー、たとえばトリグリセ
リドと共に座薬として製剤化することができる。

【００３８】本発明の薬学的調合物の１つの実施態様において、ファンキノン及び可能な別
の有効成分は別個の医薬独立体（entities) として含有される。２個の独立体は
同時に又は連続して投与することができる。

【００３９】本発明のその他の特徴及び利点は当業者には明白であろう。

【００４０】例１ファンキノン含有薬学的調合物の製造ファンキノン２５０ｇをｓａｐａｍｉｎｅ（Ｎ−（４’−ステロイルアミノ−
フェニル）−トリメチルアンモニウムメチル硫酸）２００ｇ及びラクトース一水
和物１０２５ｇと５分間混合する。沸騰水３００ｇを冷水１００ｇ中にトウモロ
コシデンプン１００ｇを有する混合物に一度に添加する。４０℃に冷やされたト
ウモロコシ懸濁液を連続攪拌下にファンキノン含有粉末混合物に添加する。混合
物を２．５ｍｍの篩を用いて顆粒化し、１８時間４０℃で乾燥させる。乾燥顆粒
をトウモロコシデンプン４００ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇと混合す
る。最終混合物を直径８．０ｍｍ及び重量２００ｍｇを有する錠剤に製剤化する
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C065 AA04 AA19 BB09 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP01 4C086 AA01 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA52 MA55 MA65 NA14 ZA15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】記憶欠陥の治療又は予防用薬学的調合物の製造にファンキノン
を使用する方法。
【請求項２】ファンキノンを１日１〜３回、５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で投与
する、請求項１記載の使用方法。
【請求項３】ファンキノンを１日１〜３回、１０ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与
する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】薬学的調合物を経口、非経口又は皮内投与用に製剤化する、請
求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】ファンキノンを場合により１種又はそれ以上の薬学的に容認さ
れたキャリヤーと共に投与することを特徴とする、正常な患者の学習又は記憶を
改善する方法。
【請求項６】記憶欠陥の治療又は予防に有効なファンキノンの量を患者に投
与することを特徴とする、記憶欠陥にかかっている患者又は記憶欠陥にかかって
いる疑いのある患者を治療する方法。
【請求項７】学習又は記憶の改善に有効なファンキノンの量を患者に投与す
ることを特徴とする、記憶欠陥にかかっている患者又は記憶欠陥にかかっている
疑いのある患者を治療する方法。
【請求項８】ファンキノンの量が５ｍｇ〜２５０ｍｇである、請求項５〜７
記載のいずれかに記載の方法。
【請求項９】ファンキノンの量が１０ｍｇ〜５０ｍｇの量である、請求項５
〜７記載のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】患者がヒトである、請求項５〜７記載のいずれかに記載の方
法。
【請求項１１】ファンキノンを１０年までの間投与する、請求項５〜７記載
のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】ファンキノンを経口投与用に製剤化する、請求項５〜７記載
のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】ファンキノンを非経口投与用に製剤化する、請求項５〜７記
載のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】ファンキノンを皮内投与用に製剤化する、請求項５〜７記載
のいずれかに記載の方法。