KR20010101399A - 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 판퀴논의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기억 손상의 치료 또는 예방에 판퀴논 (4,7-페난트롤린-5,6-디온)을 사용하는 것에 관한다. 또한 임의로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체(들)과 함께 판퀴논을 투여하는 것을 포함하는, 정상 대상자의 학습력 또는 기억력을 개선시키는 방법에 관한다.

Description

기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 판퀴논의 용도{USE OF PHANQUINONE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF MEMORY IMPAIRMENT}

기억은 정보를 학습하고 보유하고 재생하는 능력을 포함하는 복잡한 정신 작용이다. 기억 손상은 종종 치매, 불면, 실어증, 고령 또는 노화 관련 인지 쇠퇴의 증상이다. 치매는 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 중풍 및 근위축성 측삭 경화증에 의하여 야기될 수 있을 것이다.

두 타입의 메모리는 일반적으로 단기 및 장기 기억으로 인식된다. 단기 기억은 몇초간 또는 몇분간 소량의 정보를 학습하고 간단히 보유하였다가 다시 정보를 상기시키는 능력이다. 장기 기억은 다량의 정보를 학습하고 보유하고 오래 지체한 후 기억하는 능력이다. 양 타입의 기억 손상은 치매 증상일 수 있을 것이다.

초기 단계 치매로 고생하는 사람들에게는 단기 기억이 손상된다. 이러한사람들은 새로운 정보를 학습하고 한순간 이상 그것을 보유하는데 어려움을 겪는다. 질병이 진행함에 따라, 새로운 학습은 심하게 축소되고 점차 장기 기억 또한 손실된다.

선행기술에서도 몇가지 화합물 또는 화합물들의 혼합물들이 정신적 손상의 치료를 위해 제시되어 왔다.

기억력을 개선시키기 위하여 피롤리돈 또는 피롤리디돈 유도체가 유럽 제239500호, 유럽 제165919호, 벨기에 제892942호, 미국 제5102882호, 유럽 제296978호, 유럽 제296979호에 제안되어 왔다. 단기 기억력 손상의 치료를 위한 피리딘 유도체는 미국 제4448779호에 기술되어 있다. 노인의 정신력 쇠퇴를 치료하기 위한 염소 유도체는 유럽 제201623호에 제안되어 있다. 학습에 관련된 과정을 개선시키기 위한 인돌 또는 인돌린 유도체는 유럽 제241006호, 일본 제6107544호, 미국 제5494928호, 제WO 97/47598호 및 미국 제4778812호에 기술되어 있다. 기억 작용을 개선시키기 위한 필로카딘 유도체는 미국 제4977176호에 기술되어 있다. 인지 작용을 증대시키기 위한 글리신-함유 조성물은 미국 제5731349호에 기술되어 있다. 정신력 감퇴를 치료하고 정신적 용량을 개선시키기 위한 펩티드 유도체는 미국 제5439930호, 러시아 제2099078호 및 제WO 95/15310호에 기술되어 있다. 연령-관련 기억력 손상의 치료를 위한 크산틴 유도체는 제WO 94/19349호에 기술되어 있다.

신경전달제, 특히 아세틸클로린의 자극-유도 방출을 증대시키는 화합물 또한 기억력 손상을 치료하는데 사용할 수 있을 것이다. 예로는 유럽 제293351호에 기술도되어 있는 2-벤질-2-프로필 2-아미노-2-R-아세테이트 유도체, 영국 제2205097호에 기술되어 있는 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-2-프로필 2-아미노-3-메틸-부타노에이트, 미국 제5300642호에 기술되어 있는 다환식 헤테로-아로마틱 유도체, 유럽 제322391호에 기술되어 있는 5-페닐-4, 4-디메틸-3-옥소 또는 하이드록시-펜틸아민 유도체, 유럽 제491562호에 기술되어 있는 1-옥사-8-아자스피로(4.5)데칸 유도체, 제WO 94/00448호에 기술되어 있는 아자싸이클릭 및 아자비싸이클릭 하이드록실아민의 유도체, 유럽 제627400호에 기술되어 있는 할로겐화된 방향족 유도체, 제WO 95/29909호에 기술되어 있는 사슬꼴 및 환식 아미드 유도체, 제WO 96/08468호에 기술되어 있는 카바모일옥시프로필아민 또는 카바모일옥시에틸아민 유도체가 있다.

카이네이트의 작용을 변조하는 화합물을 기억력을 개선시키는데 사용할 수 있을 것이다. 예로는 제WO 96/25387호에 기술되어 있는 (2S,4R)-4-메틸 글루탐산과 같은 알킬 카복시 아미노산이 있다.

유럽 제326381호에는 학습 능력을 개선시키기 위하여 성장-호르몬 방출 요인 및 소마토스타틴과 같은 시상하부 뇌하수체 호르몬을 사용하는 것이 제안되어 있다.

독일 제2555010호에는 기억력 개선과 같은 일반적인 두되 효율 개선을 위하여 우론산을 사용하는 것을 기술하고 있다.

미국 제4481206호는 스피로(N'-메틸-4'-피페리딜)-N-에틸-숙신이미드를 투약할 경우 기억력이 개선됨을 기술하고 있다. 이 화합물은 또한 콜린 자극성, 무통 및 진정 활성을 가지는 부교감신경계 자극 물질이다.

제WO 98/33498호는 인지 역기능을 겪고 있는 포유동물의 치료를 위하여 브레플레이트 또는 이의 유사 화합물을 사용하는 것을 기술한다. 브레플레이트 또는 이의 유사 화합물은 신경 세포의 장기 잠재력을 증대시킨다.

판퀴논 (4,7-페난트롤린-5,6-디온)은 지금까지 amoebiasis와 같은 여러가지 질병의 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 기억 손상의 치료 또는 방지는 제안된 바가 없다. 판퀴논은 CIBA-GEIGY사가 ENTOBEX?의 상표명으로 시판되어 왔다.

본 발명의 목적은 기억 손상의 치료 또는 예방을를 위해 공지된 제약학적 화합물의 신규한 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 기억 손상 질환이 있거나 이러한 질환이 의심되는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 정상인의 학습 및 기억 능력을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 제조에 사용하는 판퀴논의 용도를 제공한다.

판퀴논은 기억 손상의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 투여할 수 있을 것이다. 바람직하게는 판퀴논은 일일 1-3회 5-250mg의 양으로 투여하고 10-50mg이 가장 바람직하다. 제약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 피내 투여를 위하여 조제될 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 임의로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체(들)과 함께 판퀴논을 투여하는 것을 포함하는, 정상인의 학습 또는 기억을 개선시키는 방법을 제공한다. 판퀴논은 학습 또는 기억을 개선시키는데 효과적인 양으로 투여할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 기억 손상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 판퀴논을 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 기억 손상의 질환이 있거나 이러한 질환이 의심되는 대상자를 치료하는 방법에 관한다.

본 발명은 또한 학습 또는 기억을 개선시키는데 효과적인 양의 판퀴논을 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 기억 손상의 질환이 있거나 이러한 질환이 의심되는 대상자를 치료하는 방법을 제공한다.

판퀴논은 기억에 단기적인 뿐만 아니라 장기적인 효과를 미친다.

단기적인 효과란 판퀴논을 시험직전 투여할때 정보를 보유하고 상기하는 능력이 정상 상태와 비교하여 개선된 것을 의미한다.

장기적인 효과란 투여를 마친 며칠후에도 여전히 판퀴논의 기억력 개선 효과가 있는 것을 의미한다.

신체에서 판퀴논의 정확한 작용은 아직 공지되어 있지 않다. 그러나, 판퀴논의 효과는 정보의 학습, 보유 및 상기를 포함하는 모든 부분의 기억 형성에 미치므로 판퀴논의 효과는 특정적이지 않은 것으로 사료되어진다. 판퀴논의 효과는 가장 흔하게는 각성 증대인 것으로 일컬어진다. 이러한 가정은 일반적인 활성 증대가 관찰되는 사실로 지지된다.

관찰된 판퀴논의 효과를 설명하려는 상기 시도는 구하고자 하는 보호 영역을 침해하는 것이 아니며 특정 작용 방식에 본 발명을 한정하려는 의도로 이해되어서는 안된다.

본 발명은 기억 손상의 치료 또는 예방 및 정상 대상자의 학습력 및 기억력을 개선시키는 방법에 관한다. 특히, 본 발명은 기억 손상의 예방 또는 치료에 대한 판퀴논의 용도 및 정상 대상자의 학습력 및 기억력을 개선시키기 위하여 판퀴논을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한다.

판퀴논은 바람직하게는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체(들)과 함께 투여한다. 담체(들)은 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "허용가능"해야하고 이의 복용자에 해로워서는 안된다. 바람직한 구체예에서, 제약학적 조성물내 판퀴논 및 임의의 다른 활성 성분들은 정제된다.

상기 치료, 개선 또는 예방에 요구되는 판퀴논 및 임의의 추가 활성 성분들의 양은 투여 경로, 치료할 질병, 상태, 연령, 대상자의 병력, 제약학적 조성물의 생약 조제물들에 다라 달라질 것임을 이해할 것이다.

일반적으로, 제약학적 조성물내 적당한 치료적으로 효과적인 양의 판퀴논은 예를들어 5-250mg, 예를들어 10-50mg일 것이다.

실제로 투여되는 판퀴논 및 임의의 추가 활성 성분들의 양은 주치의가 결정할 수 있을 것이다. 제약학적 조성물이 판퀴논 외에 추가 활성 성분들을 포함할 경우 이들은 조합하여 동시에 투여되도록 내포되거나 실질적으로 동시에 그러나 별개로 또는 순차적으로 투여되도록 상이한 조성물일 수 있을 것이다.

치료 조제물은 비경구(근육내 및 정맥 포함), 경구, 직장내 또는 피하 주사에 적당한 조제물을 포함하나 경구 투여가 바람직한 경로이다. 따라서, 제약학적 조성물은 정제, 알약, 시럽, 캡슐, 좌약, 경피적 투여 조제물, 분말, 특히 정맥 투여용 담체와 함께 재구성되는 냉동건조된 분말등과 같이 조제될 수 있을 것이다.

"담체"란 판퀴논과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 보형제 또는 부형제를 말한다. 제약학적 조성물내 담체는 미세정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 (폴리비돈 또는 포비돈), 트라가칸트 고무, 젤라틴, 전분, 락토즈 또는 락토즈 모노하이드레이트와 같은 결합제; 알진산, 옥수수전분등과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 또는 계면활성제; 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 같은 활주제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제; 및/또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 맛 첨가와 같은 향미제를 포함할 수 있을 것이다.

예를들어 정제 및 알약과 같은 경구 투여에 적당한 치료 조제물은 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 압착 또는 성형시켜 얻을 수 있을 것이다. 압착된 정제는 성분(들)을 혼합하고 이 혼합물을 적당한 장치에서 적당한 크기의 정제내로 압착시켜 제조할 수 있을 것이다. 혼합전에 판퀴논은 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 및/또는 분해제와 혼합될 수 있을 것이고 임의로 존재하는 추가의 성분들은 희석제, 윤활제 및/또는 계면활성제와 혼합될 수 있을 것이다.

바람직한 구체예에서, 균질한 혼합물이 얻어질때까지 자유-유동 판퀴논 분말은 미세정질 셀룰로즈와 같은 결합제 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제와 혼합된다. 따라서, 폴리비돈과 같은 또다른 결합제는 교반하에 혼합물로 옮겨진다. 상기 혼합물은 과립화 체를 통과한 다음 표준 압착 장치에서 정제내로 압착되기 전에 찰수 건조된다.

제2의 바람직한 구체예에서는, 성분이 균일하게 분포될때까지 자유-유동 판퀴논 분말은 Sapamine(N-(4'-스테아로일 아미노 페닐)-트리메틸암모늄 메틸 황산) 및 락토즈 모노하이드레이트와 같은 유화제 및/또는 계면활성제와 혼합된다. 옥수수 전분과 같은 분해제를 함유하는 제2 제조물은 연속 교반하에 판퀴논 혼합물에 가해진다. 이러한 제2 제조물은 냉수에 현탁시킨 옥수수 전분에 과량의 끓는 물을 가하여 얻을 수 있을 것이다. 최종 혼합물은 과립화하여 상기와 같이 건조하고 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 최종적으로 표준 장치내에서 정제내로 완전히 압착한다.

정제는 피복되거나 피복되지 않을 수 있을 것이다. 피복되지 않은 정제는 새김을 할 수 있을 것이다. 피복된 정제는 설탕, 셸락, 필름 또는 기타 장 피복제로 피복될 수 있을 것이다.

비경구 투여에 적당한 치료 조제물은 활성 성분들의 살균 용액 또는 현탁액을 포함한다. 수성 또는 지성 담체를 사용할 수 있을 것이다. 이러한 제약학적 담체는 피넛 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일등과 같이 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일 및 물과 같은 살균 액체일 수 있을 것이다. 비경구 투여용 조제물은 또한 예를들어 카복시메틸셀룰로즈 및 라우릴 설페이트의 수성 용액과 같이 활성 성분들을 용해시키는 제약학적으로 허용가능한 담체내에 용해시켜 재구성될 수 있는, 판퀴논 및 임의로 추가 활성 성분들을 포함하는 냉동건조된 분말을 포함한다.

제약학적 조성물이 캡슐일 경우, 이것은 예를들어 카카오 오일과 같은 지방산 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있을 것이다.

적당한 제약학적 부형제는 전분, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 소듐 클로라이드, 건조된 탈지-우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올등을 포함한다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 유액, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방형 조제물등으로 제조될 수 있을 것이다. 조성물은 트리글리세라이드와 같은 전통적인 결합제 및 담체와 함께 좌약으로 조제될 수 있다.

본 발명 제약학적 조성물의 한 구체예에서는, 판퀴논 및 가능한 추가 활성 성분들은 별도의 제약학적 존재로 포함된다. 두 존재는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있을 것이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 당업자에 명백할 것이다.

실시예 1

판퀴논을 포함하는 제약학적 조성물의 제조

250g의 판퀴논을 5분에 걸쳐 200g의 Sapamine(N-(4'-스테아로일 아미노 페닐)-트리메틸암모늄 메틸 황산) 및 1025g의 락토즈 모노-하이드레이트와 혼합하였다. 300g의 끓는 물을 100g 냉수내 100g 옥수수 전분의 혼합물에 가하였다. 40℃로 냉각한 옥수수 현탁액을 연속 교반하에 판퀴논-함유 분말 혼합물에 가하였다. 2.5mm 체를 사용하여 혼합물을 과립화하고 40℃에서 18시간동안 건조시켰다. 건 과립을 400g의 옥수수 전분 및 20g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 최종 혼합물을 직경 8.0mm, 중량 200mg의 정제로 조제하였다.

Claims (14)

1. 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 제조에 사용하는 판퀴논(phanquinone)의 용도.
2. 제1항에 있어서, 판퀴논이 1일 1-3회 5-250mg의 양으로 투여되는 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 판퀴논이 1일 1-3회 10-50mg의 투여되는 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물이 경구, 비경구 또는 피하 투여를 위해 조제되는 용도.
5. 임의로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체(들)과 함께 판퀴논을 투여하는 것을 포함하는, 정상 대상자의 학습 또는 기억을 개선시키는 방법.
6. 기억 손상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 판퀴논을 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 기억 손상 질환이 있거나 이러한 질환이 의심되는 대상자를 치료하는 방법.
7. 학습 또는 기억력을 개선시키는데 효과적인 양의 판퀴논을 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 기억 손상 질환이 있거나 이러한 질환이 의심되는 대상자를 치료하는 방법.
8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논의 양이 5-250mg인 방법.
9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논의 양이 10-50mg인 방법.
10. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상자가 인간인 방법.
11. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논을 10년 이하 동안 투여하는 방법.
12. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논을 경구 투여용으로 조제하는 방법.
13. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논을 비경구 투여용으로 조제하는 방법.
14. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 판퀴논을 피하 투여용으로 조제하는 방법.