JP2006516596A - 偏頭痛の予防治療のためのカベルゴリン - Google Patents

Abstract

本発明は、偏頭痛の予防治療のための医薬の調製におけるカベルゴリン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

Description

本発明は、薬化学及び神経薬の分野に属し、偏頭痛疾患の薬理学的予防治療のためのカベルゴリンを含む医薬を調製する方法を提供する。

偏頭痛の異型を構成する病理メカニズムは複雑であり、未だ十分に理解されていない。臨床的証拠及び遺伝的発見により、ドーパミンが偏頭痛の病理生理学に関与しているという仮説が支持されている。偏頭痛発作に先んじるか又は当該偏頭痛発作を伴うと報告されているほとんどの偏頭痛症状（すなわち偏揺れ、眠気、神経過敏及び過敏）は、続いてドーパミン受容体のアップレギュレーションを生じる、シナプス前神経によるドーパミン放出慢性的欠乏におそらく起因するシナプス後ドーパミン受容体の過敏に関連する。したがって、偏頭痛は、通常の対象よりもドーパミン受容体活性化に対しより低い閾値を示す。遺伝的決定因子は確かにドーパミン作用系の当該過敏の根底にある。この点に関し、ほとんどの説得力のある証拠は、ドーパミンD2受容体遺伝子内で起こる分子変化と偏頭痛に対する臨床的感受性との関連である。数々の臨床的研究は、前兆を伴う偏頭痛はたいてい遺伝的要因によって決まるが、前兆を伴わない偏頭痛は遺伝的要因及び非遺伝的要因の組み合わせによって起こると考えられる、ことを示唆している。ドーパミン作用系はまた、侵害メカニズムに関与することにより又は脳の血流を調節することにより、頭痛期に役割を果たしている。

偏頭痛を治療するために経験的根拠に基づく異なった治療方針が現在使用されている。高い偏頭痛発作頻度を有する患者においては、予防的治療は、偏頭痛の薬物療法（phannacotherapy）の柱である。予防法は次の経験のある患者のために取っておかれる:-3日間を越えて続く障害を生じる月2回以上の発作;-耐え難い逆効果を生じる対症療法又は最適予防療法（optimal abortive therapies）に対する無反応又は不適切な反応。

偏頭痛の予防に用いられる現代の薬物は、効能及び様々な副作用を制限している。状況証拠は、ドーパミンアゴニストが予防に有用であることを示している。不幸なことに、これらの薬物のほとんどはドーパミン受容体の選択性を欠いている。また、メチセルギド及びジヒドロエルゴタミン等の、セロトニン部分的アゴニストとして働くエルゴアルカロイドは、偏頭痛の予防及び治療に使用されるが、数々の副作用を伴う。明らかに、より優れた予防剤が大いに求められている。

カベルゴリン、一般名 l- [(6-アリルエルゴリン-8β-イル) カルボニル]- [3- (ジメチルアミノ) プロピル] -3-エチル尿素は、米国特許第4,526,892号明細書に記載及び権利付与請求されている。カベルゴリンは、高プロラクチン血症及びパーキンソン病の治療に現在用いられている長時間作用するドーパミンD2受容体アゴニストである。受容体結合試験は、薬物がD1ドーパミン受容体よりもD2ドーパミン受容体に対してより高い親和性で結合し、190-倍の選択性を示すことを指摘した。α_-1、α₂、5-HT₁又は5-HT₂受容体に対する親和性は極僅かであり、無視できる。パーキンソン病(Mardsen CD.ら, Drugs 1998, 1 (suppll) : 17-22 ; Wiseman LR及びFitton A, CNS Drug 1999, 12 : 484-497)及び高プロラクチン血症(Biller BMK. et al. J Clirt Endocrinol Metab 1996, 81: 2338-2343; Colao A. et al. Ann Med 1998, 30: 452-459)の患者のカベルゴリンの臨床的効能、安全性及び薬物動力学的パラメーターが再検討されている。具体的には、カベルゴリンの長血漿半減期(約68時間)により薬物を少なくとも2日間隔で投与できることが報告されている(すなわち0.3〜1 mgの単回経口用量は、7〜14日間血漿プロラクチンレベルを有意に産生し、長期間抑制する)。

プロラクチノーマ症状の一つとしての群発頭痛は、A cluster-like headache as one of the symptoms of prolactinoma was observed by Colao ら, J. Clin. Endocrin. & Oncology, Metabolisnz, 82 (3), 876-883, 1997及びJ. Porta-Etessamら, J. Head and Face Pain, 41 (7), p. 723, 2001によって観察された。カベルゴリンが腫瘍性高プロラクチン血症に有効であることが知られているので、これらの最後の論文はいずれもプロラクチノーマ治療での当該薬物の使用を記載している。前兆を伴う慢性的偏頭痛(MWA)及び前兆を伴わない慢性的偏頭痛(MWOA)の経験のある患者における偏頭痛発作の頻度及び重度の減少にカベルゴリンが有効である、ことが現在では発見されている。

従って、本発明の第一の目的は、偏頭痛治療のための医薬の製造におけるカベルゴリン又はその薬学的に許容される塩の使用である。

本発明は、慢性日常性頭痛、群発様頭痛、慢性緊張型頭痛、処置しにくい頭痛及び顕著なドーパミン作用性症候学によって特徴付けられる偏頭痛サブタイプを含む、前兆を伴う及び伴わない片頭痛の予防的治療の医薬の製造のためのカベルゴリン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

従って本発明は、対症療法に対して身体的に又は精神的に無力及び／又は無反応である頭痛再発発作を減じ及び／又は予防することが望ましい場合にはいつでも有用である。好ましい方法は、頭痛発作の頻度及び重度を減じるために有効な量での、そのような治療を必要としている患者に対するカベルゴリン又はその薬学的に許容される塩の経口反復投与を含む。一般的に有効量は、単独又は更なる用量での投与もしくは他の薬剤との共投与により所望の反応を起こさせる医薬調製物の量である。カベルゴリンは、比較的低用量で効果を奏し、及びその長い半減期のために2〜3日間隔のゆっくりした滴定で単回用量により投与されるのが安全で効果的である。従って、多投薬によってもたらされる困難や患者の追従は完全に除外できる。

カベルゴリンの使用は次の理由により特に好ましい：
a) フルナリジン、バルプロエート及びアミトリプティリン等の偏頭痛予防に通常使用される薬物に頻繁に存在する、鎮静作用及び体重増加がない；
b) 月経偏頭痛に効能が高い可能性がある;
c) 週に1〜3用量だけという非常に簡便な投与方法であり、患者の薬理学的従順が改善した。

各患者の最適用量は、いつものように患者の大きさ、併用薬物療法、偏頭痛発作の重度及び患者に付随する全ての他の環境を考慮することによって医師によって設定されるべきである。当該化合物を補充するために他の治療剤を添加してもよい。上記用量における本発明の組成物及び方法には、逆の毒性効果は認められなかった。ドーパミン機能に与える効果に加えて生理的効果がいくらかでもある場合には、当該化合物は選択性が高く、従って副作用及び望ましくない作用がない。本発明の方法において、活性な薬物は好ましくは、一般的な技術に従って錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の経口投与のための好適な医薬組成物剤として調製され、及び1種又はそれ以上の賦形剤を含むだろう。

特定の環境、注射溶剤、蓄積注射、座剤等のその他の非経口医薬剤形で投与する理由が存在するならば、活性化合物はそのように投与してもよい。偏頭痛障害の予防のためのカベルゴリンの好ましい用量は約0.25〜約2.5 mgの範囲であり、単回経口又は非経口用量を週に1回、2回又は3回投与する。より好ましくはカベルゴリンは、偏頭痛の予防的治療のために週に1 mgの用量で用いられる。

前兆を伴う偏頭痛(MWA)及び／又は伴わない偏頭痛(MWOA)に罹患した20の対象についての一般試験を"La Sapienza"大学、ローマの神経科で行った(M/F : 3/17; 年齢: 33.2 ± 12.1 歳; MWOA: 18 pts; MWOA + MWA: 2)。少なくとも6ケ月前からMWOA及び／又はMWAと診断され、3〜8ケ月間の範囲で偏頭痛発作頻度があり、18〜65歳の範囲の年齢の患者を含んだ。付随の内科的疾患又は神経精神病、薬物又はアルコールの乱用、妊娠又は授乳及びドーパミン受容体に対する感受性を有する患者は除外した。ベースラインでは、各患者は発作の頻度、強度及び間隔を記録するために日誌を受け取った。開始4週間後、各患者は次の投与スケジュールに従ってカベルゴリンを投与された: a) 第一週は0.25 mgを週に2回(月曜日及び木曜日); b) 次の16週間は0.50 mgを週に2回; c) 0.25 mgを週に2回の用量で行う用量低下-滴定2週。最初の10日間の治療中に、患者は1日2回10mgの用量でドンペリドンを予備治療された。試験の一次終点は、発作の頻度の減少であった。

当該実施例の実際の結果は以下の通りである：19患者について試験を終了した。1患者は嘔吐により脱落した。12患者（63.2%)は治療の最後に発作の頻度の減少を示した。当然のことであるが、7患者は50%以上の頻度減少を示した。残りの患者では発作の頻度は6患者で変化せず(31.5%)、1患者で悪化した(5.3%)。偏頭痛発作数の全体的な減少は統計的に有意であった(P < 0.05, ペアデータスチューデントt検定)。痛み強度及び発作間隔の減少傾向も観察された。試験を終了した患者中で、3人(15.8%)は軽度で一時的な次の逆事象を表した：悪感(2 pts)、無気力(1 pt)及び低血圧(l pt)。以下の表に結果を概略する。

Claims (14)

1. 偏頭痛の薬理学的予防のための医薬の調製における、カベゴリン又はその薬学的に許容される塩の使用。
2. 前記偏頭痛が、前兆を伴う及び／又は伴わない慢性ヒト偏頭痛障害である、請求項１記載の使用。
3. 前記偏頭痛が、慢性日常性頭痛、群発様頭痛、慢性緊張型頭痛、処置しにくい頭痛である、請求項２記載の使用。
4. 偏頭痛が主にドーパミン作用性成分によって特徴付けられる、請求項１記載の使用。
5. 前記医薬が経口的に投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
6. 前記医薬が錠剤、カプセル剤、懸濁剤等である、請求項５記載の使用。
7. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、約0.25〜約2.5 mg/患者の範囲の用量で投与される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
8. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、週に1回、2回又は3回投与される、請求項７記載の使用。
9. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、週に1 mgの用量で投与される、請求項７記載の使用。
10. 前記医薬が経口的に投与されない、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
11. 前記医薬が注射溶剤、蓄積注射、座剤等である、請求項１０記載の使用。
12. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、約0.25〜約2.5 mg/患者の範囲の用量で投与される、請求項１１記載の使用。
13. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、週に1回、2回又は3回投与される、請求項１１記載の使用。
14. カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩が、他の治療剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか1項記載の使用。