DE60013832T2

DE60013832T2 - Herstellung und Verwendung von ionischen Flüssigkeiten in von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlungen

Info

Publication number: DE60013832T2
Application number: DE60013832T
Authority: DE
Inventors: Jacob Westman
Original assignee: Biotage AB
Current assignee: Biotage AB
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2020-05-27
Also published as: CN1188211C; US6596130B2; US20020056633A1; NO321962B1; NO20015578L; AU4604600A; CN1361716A; CA2374251A1; EP1194227A1; NO20015578D0; AU774290B2; CA2374251C; JP2003500460A; WO2000072956A1; EP1194227B1; ATE276043T1; ES2228518T3; DE60013832D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von ionischen Flüssigkeiten als ein sehr gutes zur Absorption von Mikrowellenenergie befähigtes Lösungsmittel in von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlungen, insbesondere bei organischer Synthese. Die Vorteile einer Verwendung von ionischen Niedrigtemperaturflüssigkeiten als Lösungsmittel bei von Mikrowellen unterstützten organischen Synthesen werden beschrieben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
In der pharmazeutischen Industrie übt der Bedarf an einer erhöhten Anzahl von Verbindungen für das Hochdurchsatz-Screening Druck auf den Chemiker aus, die Zeit für die Herstellung von Verbindungen zu erniedrigen. Eine von Mikrowellen unterstützte organische Synthese kann eine interessante Lösung bieten. Eine von Mikrowellen unterstützte Synthese in organischen Lösungsmitteln kann jedoch das Risiko einer Explosion einbeziehen, welche durch eine schnelle Erhöhung des Drucks des Lösungsmittels aufgrund von Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Energieanwendung auf ein Reaktionsgemisch verursacht wird.
Es wurde dann vorgeschlagen, eine lösungsmittelfreie von Mikrowellen unterstützte organische Synthese zu verwenden, wobei in Anspruch genommen wird, dass die Verwendung von lösungsmittelfreien Umsetzungen ein umweltfreundlicher Syntheseweg ist. Eine lösungsmittelfreie Synthese wird auch als ein sicherer Weg zur Durchführung von organischen Synthesen angesehen, zumindest in Bezug auf einen erhöhten Druck vom Lösungsmittel.
Jedoch ist der die Umwelt betreffende wichtige Gesichtspunkt einer lösungsmittelfreien Synthese nicht vollständig erfüllt, da das Reagenz oft in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden muss, z.B. gemischt mit einem festen Trägermaterial, vor dem Verdampfen des Lösungsmittels vor der Behandlung im Mikrowelleninnenraum. Folglich werden in der Realität während der Synthese noch organische Lösungsmittel verwendet.
Deshalb besteht ein Bedarf für verbesserte Techniken auf dem Gebiet der von Mikrowellen unterstützten Synthese.
Ionische Flüssigkeiten sind in der organischen Synthese bekannt (Chem. Commun. (1998) 1765, J. Am. Chem. Soc. 98 (1976) 5277 und die Bezugnahmen 1 bis 16, welche nachstehend aufgelistet sind), aber ihre Verwendung war überwiegend aufgrund ihrer eingeschränkten Löslichkeit oder auf Umsetzungen bei Raumtemperatur beschränkt. Deshalb besteht ein Bedarf für die Ausweitung der Verwendung von ionischen Flüssigkeiten in der organischen Synthese.
Die Herstellung von ionischen Flüssigkeiten wird in WO 95/21871, WO 96/18459 und US 4,624,755 beschrieben. Diese Verfahren jedoch erfordern Reaktionszeiten von bis zu einer Woche, sind aufgrund von Löslichkeitsproblemen problematisch oder erfordern mehrere Stunden in elektrochemischen Zellen. Deshalb besteht ein Bedarf für verbesserte Verfahren auf dem Gebiet der Herstellung von ionischen Flüssigkeiten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung, wobei eine ionische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird. Genauer bringt das Verfahren eine ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel (I) A⁺B^– (I)wobei A⁺ ein organisches Kation ist und B^– ein Anion, wie ein anorganisches Anion, ist, mit sich, welche in reiner Form bei einem Druck von 1 Atmosphäre (101,325 kPa) einen Schmelzpunkt von höchstens 100°C aufweist. Das Verfahren ist in den Patentansprüchen 1 bis 15 dargelegt.
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung, wobei eine ionische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird und die ionische Flüssigkeit durch eine von Mikrowellen unterstützte Umwandlung hergestellt wird.
Überdies betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer ionischen Flüssigkeit durch eine von Mikrowellen unterstützte Umwandlung.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten Herstellung einer ionischen Flüssigkeit, gefolgt von einer Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung in einem Ansatz, wobei die ionische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird, wie als alleiniges Lösungsmittel, vorherrschendes Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel oder Additiv zu einem organischen Lösungsmittel in der von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder fanden nun, dass die ausgezeichneten dielektrischen Eigenschaften von ionischen Flüssigkeiten bisher nicht verwirklichte Vorteile bei einem Verfahren bieten, wenn ionische Niedrigtemperaturflüssigkeiten als Lösungsmittel für eine von Mikrowellen unterstützte chemische Umwandlung verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung bereit, wobei eine ionische Niedrigtemperaturflüssigkeit als ein Lösungsmittel verwendet wird. Der Ausdruck „Lösungsmittel" soll bedeuten, dass es als alleiniges Lösungsmittel, vorherrschendes Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel oder als ein Additiv zu einem organischen Lösungsmittel, welches bei der Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung verwendet wird, fungiert.
Mit dem Ausdruck „Mikrowelle" ist beabsichtigt, dass er seine allgemein akzeptierte Bedeutung hat, nämlich dass er elektromagnetische Strahlung mit einer Frequenz im Bereich von 300 MHz bis 300 GHz umfasst. Jedoch wird bevorzugt Mikrowellenstrahlung einer Frequenz im Bereich von 500 MHz bis 100 GHz zur Unterstützung der chemischen Umwandlung verwendet.
Der Ausdruck „ionische Flüssigkeit" bedeutet Flüssigkeiten, welche vollständig aus Ionen bestehen. Folglich ist geschmolzenes Natriumchlorid im Prinzip eine ionische Flüssigkeit bei einer ziemlich hohen Temperatur (über 1074°C). Die vorliegende Erfindung betrifft jedoch ein Verfahren, wobei ionische Niedrigtemperaturflüssigkeiten verwendet werden.
Der Ausdruck „Niedrigtemperatur" soll, wenn er in Bezug auf ionische Flüssigkeiten verwendet wird, eine ionische Flüssigkeit bedeuten, welche in reiner Form bei einem Druck von 1 Atmosphäre (101,325 kPa) einen Schmelzpunkt von höchstens 100°C, bevorzugt von höchstens 60°C, insbesondere von höchstens 30°C, insbesondere von höchstens 15°C aufweist.
Wie vorstehend erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung u. a. ein Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung unter Verwendung einer ionischen Flüssigkeit als Lösungsmittel. Im Allgemeinen sollte der Ausdruck „chemische Umwandlung" im weitesten Sinne interpretiert werden. Beispiele von „chemischen Umwandlungen" liegen im Bereich von (a) der Bildung von neuen chemischen Einheiten (Bildung kovalenter Bindungen) über die Umsetzung einer chemischen Spezies mit einem oder mehreren Reagenzien, gegebenenfalls unter dem Einfluss eines Katalysators, (b) Racemisierung chemischer Spezies und (c) Isomerisierung/Umlagerung chemischer Spezies bis (d) Bildung von Affinitätspaaren. Besonders interessante chemische Umsetzungen sind organische Umsetzungen, d.h. chemische Umsetzungen, an welchen eine organische Verbindung beteiligt ist. Typische organische Reaktionstypen sind Polymerisation/Oligomerisation, Veresterung, Decarboxylierung, Hydrierung, Dehydrierung, Addition wie 1,3-dipolare Addition, Oxidation, Isomerisierung, Acylierung, Alkylierung, Amidierung, Arylierung, Diels-Alder-Reaktionen wie Umsetzung mit Maleinsäure und Umsetzung mit Fumarsäure, Epoxidierung, Formylierung, Hydrocarboxylierung, Hydroborierung, Halogenierung, Hydroxylierung, Hydrometallierung, Reduktion, Sulfonierung, Aminomethylierung, Ozonolyse, Heterocyclisierung usw.
Die ionische Flüssigkeit ist eine Verbindung der allgemeinen Formel I A⁺B^– (I)wobei A⁺ ein Kation ist und B^– ein Anion ist, bevorzugt wobei A⁺ ein organisches Kation ist und B^– ein anorganisches oder organisches Anion ist, wobei die ionische Flüssigkeit in ihrer reinen Form bei einem Druck von 1 Atmosphäre (101,325 kPa) einen Schmelzpunkt von höchstens 100°C, bevorzugt von höchstens 60°C, insbesondere von höchstens 30°C, insbesondere von höchstens 15°C aufweist.
Der Ausdruck „organisches Kation" soll ein organisches Molekül bedeuten, wobei ein Nichtmetallatom ein oder mehrere Elektronen auf ein anderes Atom oder andere Atome übertragen hat, so dass das organische Molekül eine positiv geladene Spezies wurde: ein Kation. Die positive Ladung kann entweder auf ein Atom konzentriert oder über das ganze Molekül verteilt sein. Als ein Beispiel ist die Ladung auf dem 1-Butyl-3-methylimidazoliumkation über das gesamte Ringsystem delokalisiert.
Ein interessantes organisches Kation ist ein N-substituiertes Kation, wobei die kationische Funktionalität im Wesentlichen dem Stickstoffatom zugeordnet ist. Ein besonders interessantes organisches Kation ist von dem Typ, wobei das N-substituierte Kation ein N-substituiertes N-heteroaromatisches Kation ist, wobei die kationische Funktionalität der Stickstoffatomenthaltenden heteroaromatischen Struktur zugeordnet ist.
Insbesondere weist das Kation die allgemeine Formel [RX]⁺ auf, wobei X eine stickstoffenthaltende Einheit ist und R an das Stickstoffatom der stickstoffenthaltenden Einheit gebundenes C_1-20-Alkyl (typischerweise C_1-6-Alkyl) ist. Beispiele von solchen Kationen sind Pyridinium, Pyridazinium, Pyrimidinium, Pyrazinium, Imidazolium, Pyrazolium, Thiazolium, Oxazolium, Isoxazolium, Triazolium, wobei der Stickstoff in dem aromatischen Ring mit C_1-20-Alkyl substituiert ist. Im Allgemeinen soll hier „C_1-20-Alkyl" einen linearen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Butyl, tert-Butyl, iso-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl. In analoger Weise soll der Ausdruck „C_1-6-Alkyl" einen linearen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, bedeuten.
Besonders interessante Kationen sind aus 1-(C_1-20-Alkyl)-3-(C_1-20-alkyl)-imidazoliumkation und 1-(C_1-20-Alkyl)-pyridiniumkationen, typischerweise 1-(C_1-6-Alkyl)-3-(C_1-6-alkyl)-imidazoliumkation und 1-(C_1-6-Alkyl)-pyridiniumkationen, ausgewählt.
In Bezug auf das Anion kann es ein organisches oder anorganisches Anion sein. Eine Anzahl von Möglichkeiten, welche dem Fachmann bekannt sind, ist verfügbar. Veranschaulichende Beispiele von anorganischen Anionen sind jene, welche aus F^–, Cl^–, Br^–, I^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, PF₆ ^–, FeCl₄ ^–, ZnCl₃ ^–, SnCl₅ ^–, AsF₆ ^–, SbF₆ ^–, AlCl₄ ^–, CF₃COO^–, NiCl₃ ^–, (CF₂SO₃ ^–)₂, (CF₃)₂PF₄ ^– ausgewählt sind. Veranschaulichende Beispiele von organischen Anionen oder eines Carboxylatanions schließen Lactat oder Tartrat, bevorzugt in ihren chiralen Formen, ein.
Es gilt als vereinbart, dass in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform das Anion an der chemischen Umwandlung teilhaben kann, z.B. als ein Katalysator und/oder eine Lewissäure, z.B. in Friedel-Crafts-Reaktionen. Als ein Beispiel kann AlCl₄ ^– gemäß der vorliegenden Erfindung als ein Lewissäurekatalysator (abhängig vom Verhältnis des zu den Schmelzen gegebenen AlCl₃) in von Mikrowellen unterstützten Friedel-Crafts-Reaktionen, welche in einer ionischen Flüssigkeit durchgeführt werden, wirken. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Anion der ionischen Flüssigkeit an der chemischen Umwandlung als ein Reaktant oder Katalysator beteiligt.
In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform jedoch ist das Anion chemisch inert. Das heißt, dass das Anion weder an der Umsetzung teilhat, noch diese beeinflusst. Diese Ausführungsform wird erwartet, wenn das Anion neutral ist, d.h. weder sauer noch basisch, wodurch es weder an der Umsetzung teilhat, noch diese beeinflusst.
In Bezug auf die speziellen ionischen Flüssigkeiten wird angenommen, dass zahlreiche geeignete Kombinationen der vorstehend erwähnten organischen Kationen und der anorganischen Anionen existieren. Gegenwärtig jedoch wird angenommen, dass ionische Raumtemperaturflüssigkeiten, ausgewählt aus ionischen Flüssigkeiten des Chloraluminattyps wie 1-n-Butylpyridiniumchlorid-Aluminium-(III)-chlorid und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumchlorid-Aluminium-(III)-chlorid, C_1-20-Dialkylimidazoliumhexafluorophosphaten wie 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat, N-C_1-20-Alkylpyridiniumhexafluorophosphaten wie 3- und 4-Methyl-N-C_1-20-alkylpyridiniumhexafluorophosphat wie 1-Butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroborat, besonders vorteilhaft sind.
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen ionischen Flüssigkeiten sind typischerweise bei Raumtemperatur fluid und haben bei Standarddruck einen Flüssigkeitsbereich von bis zu 300°C und höher (Wasser hat nur 100°C). Sie sollten bis zu mindestens 200°C stabil sein. Im Gegensatz zu Wasser und anderen hydrophilen Lösungsmitteln werden sie einen großen Bereich an organischen Molekülen in einem nennenswerten Ausmaß lösen (Benzol bildet eine 50 %ige (v/v) Lösung in 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat). Sie verfügen über die Möglichkeit der in situ-Erzeugung von Anionen, was sie zu einem geeigneten Lösungsmittel für nahezu alle Umsetzungen macht, an welchen geladene Intermediate im Verlaufe ihrer Umsetzungswege beteiligt sind, wie Acylierung und Alkylierung. In der Literatur wird auch gezeigt, dass ionische Flüssigkeiten ein sehr nützliches Lösungsmittel für eine von Palladium unterstützte organische Umsetzung sind, da es scheint, dass der Katalysator in ionischen Flüssigkeiten im Vergleich mit organischen Lösungsmitteln oder Wasser sehr stabil ist.
Ionische Flüssigkeiten bestehen vollständig aus Ionen und absorbieren deshalb Mikrowellenbestrahlung in einer sehr effizienten Weise. Durch die Tatsache, dass sie keinen wesentlichen Dampfdruck aufweisen (mindestens bis 500°C), sind sie für Mikrowellenerwärmung geeignet. Zudem sind ionische Salze mit der Unterstützung von Mikrowellen mit nicht-polaren Lösungsmitteln mischbar. Folglich ermöglichen es ionische Flüssigkeiten, nicht-polare Lösungsmittel, welche selbst keine Mikrowellen absorbieren und dann durch Mikrowellenenergie nicht heiß werden, zu verwenden. Mit der Verwendung einer ionischen Flüssigkeit als ein Additiv kann ein Lösungsmittel wie Dioxan sehr schnell durch Mikrowellenenergie erwärmt werden. So wird in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform eine von Mikrowellen unterstützte chemische Umwandlung durchgeführt, wobei eine ionische Flüssigkeit als ein Additiv zu einem organischen Lösungsmittel für die chemische Umwandlung verwendet wird. Wie in 1 veranschaulicht, genügen kleine Mengen an ionischen Flüssigkeiten, um nicht-polare organische Lösungsmittel zu erwärmen, wie mindestens 0,1 Vol-%, wie mindestens 0,25 Vol-%, bevorzugt mindestens 1, 2, 3, 4 oder 5 Vol-%. Folglich ermöglichen ionische Flüssigkeiten, wenn sie als ein Additiv oder Co-Lösungsmittel zu herkömmlichen organischen Lösungsmitteln verwendet werden, ein Erwärmen von chemischen Umsetzungen, welche in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln, vor allem in nicht-polaren Lösungsmitteln, durchgeführt werden, durch die Unterstützung von Mikrowellen. Folglich ist eine erfindungsgemäße Ausführungsform ein Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung, wobei ein herkömmliches Lösungsmittel, wie ein polares organisches Lösungsmittel, ein nicht-polares Lösungsmittel oder Wasser, bei der chemischen Umwandlung verwendet wird und wobei ionische Flüssigkeiten als ein Additiv oder Co-Lösungsmittel verwendet werden.
Die Auswirkung der Zugabe von ionischen Flüssigkeiten auf den Temperaturanstieg von Dioxan bei einer Mikrowellenbestrahlung von 300 W wird durch den Vergleich der zwei Kurven von 1 gezeigt. Die untere Kurve stellt Dioxan dar, welches im Laufe der Zeit mit Mikrowellenenergie erwärmt wurde, und die obere Kurve stellt Dioxan mit der Zugabe von 2 Vol-% Butylmethylimidazoliumhexafluorophosphat dar.
Folglich schreiten von Mikrowellen unterstützte chemische Umwandlungen in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln unter Verwendung von ionischen Flüssigkeiten als Additive mit einer viel höheren Geschwindigkeit voran.
Bei der vorliegenden Erfindung wird erwartet, dass mehr als eine ionische Flüssigkeit gleichzeitig als ein Additiv zu einem organischen Lösungsmittel, welches bei einer chemischen Umsetzung verwendet wird, verwendet werden kann.
Die Verwendung von ionischen Flüssigkeiten als Additive in einem organischen Lösungsmittelsystem bei von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlungen kann durch den Dampfdruck des herkömmlichen Lösungsmittels eingeschränkt sein. Folglich kann in einer erfindungsgemäßen günstigen Ausführungsform eine ionische Flüssigkeit als das vorherrschende oder alleinige Lösungsmittel bei einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die ionische Flüssigkeit im Wesentlichen das einzige Lösungsmittel für die chemische Umwandlung. Wie der Fachmann erkennen wird, können jedoch bestimmte flüssige Reagenzien das Vermögen aufweisen, andere Reaktionskomponenten zu lösen oder zu deren Lösen beizutragen. Darüber hinaus können bestimmte Basen und Säuren in der Lage sein, eine zweifache Rolle bei der Umsetzung durchzuführen. Das heißt, sie können als Basen oder Säuren wirken und dazu dienen, zum Lösen von anderen Reaktionskomponenten beizutragen. Zudem noch werden bestimmte Basen und Säuren kommerziell als Lösungen verkauft. Es wird so erwartet, dass, wenn man die mögliche beitragende Unterstützung zum Lösen durch die flüssigen Reagenzien (z.B. flüssigen Basen oder wie in den Beispielen 3 und 4 das flüssige Substrat Benzylalkohol bzw. Benzylamin) und die mögliche beitragende Unterstützung zum Lösen durch das in kommerziell verfügbaren Reagenzien vorhandene Lösungsmittel kombiniert, eine Nebenkomponente des flüssigen Volumens, wie weniger als 10 Vol-%, wie weniger als 5 Vol-%, 4 Vol-%, 3 Vol-%, 2 Vol-% oder weniger als 1 Vol-% des Lösungsmittels, keine ionische Flüssigkeit ist. Folglich ist in diesen Ausführungsformen eine ionische Flüssigkeit das vorherrschende Lösungsmittel.
Durch die vorliegende Erfindung wird erwartet, dass ein oder mehr ionische Lösungsmittel kombiniert werden können, um als alleiniges Lösungsmittel in einer chemischen Umwandlung verwendet zu werden. Zudem können in Ausführungsformen, wobei eine ionische Flüssigkeit als vorherrschendes oder Co-Lösungsmittel bei einer chemischen Umwandlung verwendet wird, ein oder mehr ionische Flüssigkeiten mit einem Lösungsmittel, welches keine ionische Flüssigkeit ist, wie mit einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, kombiniert werden. Das heißt, dass die ionische Flüssigkeit als Co-Lösungsmittel wirkt.
Vorteilhafterweise zeigen ionische Flüssigkeiten einen sehr niedrigen Dampfdruck, was ihre Zweckmäßigkeit für Mikrowellenerwärmung noch weiter erhöht. Zudem ergibt sich eine Anzahl an unerwarteten praktischen Vorteilen, wenn von Mikrowellen unterstützte chemische Umwandlungen durchgeführt werden, wobei eine ionische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird. Wie durch die nachstehenden beispielhaften Daten (Beispiel 1) gezeigt wird, resultiert die Erfindung u. a. in Reaktionszeiten, welche bei nahezu einem Prozent der Dauer liegen, wenn mit der Verwendung von ionischen Flüssigkeiten als Lösungsmittel bei Raumtemperatur verglichen wird. In ähnlicher Weise vorteilhaft für eine sehr starke Verringerung bei den Reaktionszeiten unter äquivalenten Reaktionsbedingungen ist das überraschende Ergebnis, dass diese sehr starke Verringerung bei den Reaktionszeiten auch erreicht wird, wenn die Menge und die Reaktivität des Reagenzes verringert wird, was folglich kosteneffizienter ist. Der Vorteil der Verwendung von weniger reaktiven Reagenzien und katalytischen Reagenzien resultiert in potenziell milderen Reaktionsbedingungen und der Möglichkeit, Reagenzien und einen Katalysator zu wählen, welche herkömmlich nicht als geeignet angesehen werden.
Ionische Flüssigkeiten können chemisch inert sein. Wie berichtet, kann jedoch in bestimmten Ausführungsformen das Anion, das Kation oder das Ionenpaar eine katalytische Funktion in der Umsetzung durchführen. Wie der Fachmann erkennen wird, haben zudem bestimmte physikalische Eigenschaften der ionischen Flüssigkeit, wie die Dielektrizitätskonstante, einen beitragenden Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit, den Level des Reaktionspotentials und andere Bestimmungsgrößen der Ausführbarkeit einer Umsetzung und Reaktionszeit und Ausbeute.
Im Allgemeinen kann die chemische Umwandlung das Kombinieren von festen und/oder flüssigen Reagenzien miteinander und mit ionischen Raumtemperaturflüssigkeiten und das Erhöhen der Temperatur des Gemisches mit Hilfe von Mikrowellenenergie umfassen. Darüber hinaus kann die chemische Umwandlung das Lösen eines Reaktanten in einer ionischen Raumtemperaturflüssigkeit und das Erhöhen der Temperatur des ionischen Flüssigkeitsgemisches, welches den Reaktanten umfasst, mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung umfassen. Es ist selbstverständlich, dass die Temperatur auf über 100°C, wie über 150°C, z.B. über 200°C, bei Standarddruck erhöht werden kann, sogar ohne jedwedes Mittel zur Kontrolle des Druckes in dem Gefäß, worin die chemische Umwandlung durchgeführt wird.
Ionische Flüssigkeiten absorbieren Mikrowellenstrahlungsenergie sehr gut und dieses vorteilhafte Merkmal macht ein schnelles Erreichen der für die Umsetzung benötigten Aktivierungsenergie, z.B. für den Übergangszustand, innerhalb weniger Sekunden ausführbar und dabei wird die Bildung von jedweden Nebenprodukten ausgeschaltet. Kurze Reaktionszeiten verringern auch die Menge an Abbauprodukten, da die Probe nach der Umsetzung aktiv gekühlt werden kann. Folglich ist es möglich, schnell die optimale Temperatur zu erreichen, und wenn die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, kann die Temperatur schnell verringert werden, um so Nebenprodukte und Abbauprodukte zu minimieren. Da die Reaktionszeit sehr kurz ist, ist es möglich, eine gegebene Synthese in einer sehr kurzen Zeitspanne zu entwickeln und zu optimieren.
Das Lösungsmittel ist auch nützlich, da die Reinigung sehr effizient sein kann, wobei die Reinigung durch flüssig-flüssig-Extraktion normalerweise ziemlich langwierig sein kann, da einige Lösungsmittel, welche in der organischen Chemie verwendet werden, zumindest ein wenig sowohl in Wasser als auch in organischem Lösungsmittel löslich sind. Einige ionische Flüssigkeiten, z.B. 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat, sind sowohl mit bestimmten organischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Dialkylether, sowie mit Wasser nicht mischbar, was bedeutet, dass es möglich ist, Dreiphasenextraktionen durchzuführen. Man nimmt an, dass dieses Verfahren den Reinigungsschritt beschleunigt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten Herstellung einer ionischen Flüssigkeit. Im Allgemeinen kann die ionische Flüssigkeit hergestellt werden, indem eine Umwandlung mit Mikrowellenenergie unterstützt wird, welche in den nachstehend aufgelisteten Bezugnahmen beschrieben wird oder angeführt ist oder unter Verwendung von Reagenzien, welche in WO 95/21871, WO 96/18459 und US 4,624,755 verwendet werden. Die erfindungsgemäße von Mikrowellen unterstützte Herstellung von ionischen Flüssigkeiten ist gegenüber herkömmlichen Verfahren deshalb vorteilhaft, weil die Reaktionszeiten typischerweise viel kürzer sind und weniger Nebenprodukte entstehen, was folglich in höheren Ausbeuten, einer einfacheren Reinigung und einer höheren Wiedergewinnung resultiert. Das Verfahren ist in den Patentansprüchen 16 bis 21 dargelegt.
Die Herstellung von ionischen Flüssigkeiten umfasst typischerweise Kombinieren organischer Spezies, die eine positiv geladene Spezies (ein Kation) bilden kann, wie eine Stickstoffatomenthaltende heteroaromatische Verbindung, mit einem C_1-20-Alkylhalogenid, wie einem Alkylfluorid, -chlorid, -bromid oder -iodid, und Bestrahlen des Gemisches mit Mikrowellen für die erforderliche Zeit, wie weniger als 30 min, bevorzugt weniger als 15 min, am stärksten bevorzugt weniger als 10 min, 5 min oder weniger als 2 Minuten. Die organische Spezies, die ein Kation bilden kann, ist in bevorzugten Ausführungsformen ausgewählt aus Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol, wobei der Stickstoff im aromatischen Ring mit C_1-20-Alkyl substituiert ist. Das Kombinieren der organischen Spezies, die ein Kation bilden kann, mit einem C_1-20-Alkylhalogenid kann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel oder in Wasser durchgeführt werden, so wie auch das Bestrahlen des Gemisches mit Mikrowellenenergie.
Das Verfahren zur Herstellung einer ionischen Flüssigkeit durch eine erfindungsgemäße von Mikrowellen unterstützte Umwandlung umfasst typischerweise das Kombinieren einer Stickstoffatom-enthaltenden heteroaromatischen Verbindung, ausgewählt aus 1-(C_1-20-Alkyl)-imidazolen, 3-(C_1-20-Alkyl)-imidazolen oder 1-(C_1-20-Alkyl)-pyridinen, mit einem C_1-20-Alkylhalogenid, wie einem Alkylfluorid, -chlorid, -bromid oder -iodid, und das Bestrahlen des Gemisches mit Mikrowellen für die notwendige Zeit, wie weniger als 30 min, bevorzugt weniger als 15 min, am stärksten bevorzugt weniger als 10 min, 5 min oder weniger als 2 Minuten. Typischerweise ist die Stickstoffatom-enthaltende heteroaromatische Verbindung aus 1-(C_1-6-Alkyl)-imidazolen, 3-(C_1-6-Alkyl)-imidazolen und 1-(C_1-6-Alkyl)-pyridinen ausgewählt.
Das Verfahren zur Herstellung einer ionischen Flüssigkeit durch eine erfindungsgemäße von Mikrowellen unterstützte Umwandlung kann weiter das Kombinieren des Produkts nach der Bestrahlung mit einem Salz eines Anions, welches ausgewählt ist aus F^–, Cl^–, Br^–, I^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, PF₆ ^–, FeCl₄ ^–, ZnCl₃ ^–, SnCl₅ ^–, AsF₆ ^–, SbF₆ ^–, AlCl₄ ^–, CF₃COO^–, NiCl₃ ^–, (CF₂SO₃ ^–)₂, (CF₃)₂PF₄ ^–, und Carboxylatanionen wie Lactat und Tartrat, umfassen. Bevorzugt liegen Carboxylatanionen wie Lactat und Tartrat in einer ihrer chiralen Formen vor.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten Herstellung einer ionischen Flüssigkeit, gefolgt von einer Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung in einem Ansatz, wobei die ionische Flüssigkeit als ein Lösungsmittel, wie ein alleiniges Lösungsmittel, vorherrschendes Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel oder Additiv zu einem organischen Lösungsmittel bei der von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung verwendet wird.
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung, wobei eine ionische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird und die ionische Flüssigkeit durch eine von Mikrowellen unterstützte Umwandlung hergestellt wird.
Einige der ionischen Flüssigkeiten sind nicht mischbar mit einem gesättigten Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dialkylethern und Heptan und Wasser, welche den Reinigungsschritt sehr einfach (Extraktion) und in Bezug auf die Umwelt akzeptabel machen, da ionische Flüssigkeiten mehrere Male wiederverwendet werden können.
Heute beruht die Einschränkung bei der Maßstabsvergrößerung von von Mikrowellen unterstützten organischen Synthesen darauf, dass die Konstruktion von Mikrowellenöfen, welche genügend Energie erzeugen, ein Problem ist. Aufgrund der Tatsache, dass ionische Flüssigkeiten Mikrowellenenergie in einer sehr effizienten Weise absorbieren, ist die Energieabgabe der Energieversorgung keine Einschränkung. Deshalb nimmt man an, dass ionische Flüssigkeiten auch gut geeignete Lösungsmittel für eine organische von Mikrowellen unterstützte Synthese im Großmaßstab, z.B. für Reaktionsgemische von mehr als 1001, sind.
Allgemeine Bezugnahmen auf organische Chemie, welche unter Verwendung von ionischen Flüssigkeiten durchgeführt wird:

1. Regioselective alkylation in ionic liquids, J. Earle, P.B. McCormac, K.R. Seddon, Chem. Commun. (1998) 2245–2246.
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3. A novel class of versatile solvents for two-phase catalysis: hydrogenation, isomerization and hydroformylation of alkenes catalyzed by rhodium complexes in liquid 1,3-dialkylimidazolium salts, Y. Chauvin, L. Mussmann, H. Olivier, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34 (1995) 2698–2700.
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14. Brönsted superacidity of HCl in a liquid chloroaluminate. AlCl₃-1-Ethyl-3-methyl 1H-imidazolium chloride, G.P. Smith, A.S. Dworkin, R.M. Pagni, S.P. Zingg, J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) 525–530.
15. Heck reaction catalysed by phospa-palladacycles in non-aqueous ionic liquids, W.A. Hermann, V.P.W. Böhm, J. Orgmet. Chem. 572 (1999) 141–145.
16. The Heck reaction in ionic liquids: A multiphasic catalyst system, A.J. Carmichael, M.J. Earle, J.D. Holbrey, P.B. McCormac, K.R. Seddon, Org. Lett. 1(7), (1999) 997–1000.

Wie angegeben, bestehen ionische Flüssigkeiten vollständig aus Ionen und absorbieren deshalb Mikrowellenbestrahlung in einer sehr effizienten Weise. Darüber hinaus zeigen sie einen sehr niedrigen Dampfdruck, was ihre Zweckmäßigkeit für Mikrowellenerwärmung noch weiter erhöht. Obwohl ionische Flüssigkeiten Salze sind, lösen sie sich in einem beträchtlichen Ausmaß in einem großen Bereich von organischen Lösungsmitteln im Vergleich zu Wasser und Alkoholen, wenn durch Mikrowellenenergie unterstützt wird. Einige ionische Flüssigkeiten sind auch in vielen nicht-polaren organischen Lösungsmitteln löslich und werden deshalb als Mikrowellenkupplungsmittel verwendet, wenn für Mikrowellen transparente Lösungsmittel angewendet werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
0,35 mMol 2-Naphthol wurden in 2 ml 1-Ethyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroborat gelöst. 1,5 Äquiv. BnCl und 2 Äquiv. KOH wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Mikrowellenapparatur bei 200°C für 2 min durchgeführt. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und mit DC und LC/MS analysiert. Das Produkt wurde in einer quantitativen Ausbeute gebildet.
Zum Vergleich wurde eine Alkylierung von 2-Naphthol und Indol in einer ionischen Flüssigkeit von Earle et al. durchgeführt (M.J. Earle, P.B. McCormac, K.R. Seddon, Chem. Commun. (1998) 2245–2246). Diese Umsetzungen wurden typischerweise als 10 %ige (w/v) Lösungen von 2-Naphthol oder Indol in 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat unter Verwendung von 1,3 bis 2 Äquiv. Benzylbromid und 2 Äquiv. KOH durchgeführt. Die Umsetzungen waren in 2 bis 3 h bei Raumtemperatur abgelaufen mit nahezu quantitativer Extraktion der Produkte.
Dieses Vergleichsergebnis zeigt, dass es möglich ist, die Reaktionszeit zu verringern, sogar wenn die Menge und die Reaktivität des Reagenzes verringert sind (und es wird nicht nur die Reaktionszeit verringert, Benzylchlorid anstelle von Benzylbromid). Es ist auch möglich, weniger reaktive katalytische Reagenzien zu verwenden, wie Ba(OH)₂ anstelle von KOH. Ba(OH)₂ ist eine schwächere Base, was „mildere" Reaktionsbedingung bedeutet.
Beispiel 2
0,35 mMol Indol wurden in 2 ml 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat gelöst. 1,5 Äquiv. BnBr und 2 Äquiv. Ba(OH)₂ wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Mikrowellenapparatur bei 180°C für 1 min durchgeführt. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und mit DC und LC/MS analysiert. Ergebnis: Das gewünschte Produkt (A) wurde in einer Ausbeute von > 90 % gebildet und das dibenzylierte Produkt (B) wurde in einer Ausbeute von 5 % gebildet. Die Umsetzung wurde auch mit K₂CO₃ als die Base durchgeführt. Produkt wurde gebildet, aber die Umsetzung war etwas langsamer. Die Umsetzung wurde nicht optimiert.
Beispiel 3
0,35 mMol Benzylalkohol wurden in 2 ml 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat gelöst. 1,5 Äquiv. BnBr und 2 Äquiv. Ba(OH)₂ wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Mikrowellenapparatur bei 160°C für 3 min durchgeführt. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und mit DC und LC/MS analysiert. Ergebnis: Das Produkt wurde in einer Ausbeute von > 90 % gebildet.
Beispiel 4
0,35 mMol Benzylamin wurden in 2 ml 1-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat gelöst. 1,5 Äquiv. BnBr und 2,2 Äquiv. Et₃N wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Mikrowellenapparatur bei 180°C für 120 sec durchgeführt. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und mit DC und LC/MS analysiert. Ergebnis: Das Produkt wurde in einer quantitativen Ausbeute gebildet. Das gleiche Ergebnis wurde gefunden, als K₂CO₃ als die Base verwendet wurde.
Beispiel 5
Methylimidazol und 11 mMol 1-Chlorbutan wurden zusammen mit 0,1 ml Ethylacetat gemischt und mit Mikrowellen bei 170°C für 5 min bestrahlt.
Der Rückstand wurde in die Gefriervorrichtung gegeben, wobei das Produkt ausfiel. Eine Reinigung war nicht erforderlich.
Beispiel 6
10 mMol 1-Methylimidazol und 11 mMol 1-Chlorbutan wurden zusammen mit 0,1 ml Ethylacetat gemischt und mit Mikrowellen bei 170°C für 5 min bestrahlt. 11 mMol Natriumhexafluorophosphat in 2 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde in 2 min bei 100° erwärmt. Der Rückstand wurde getrennt (Zweiphasensystem) und die ionischen Flüssigkeiten wurden mit Wasser extrahiert und im Vakuum getrocknet. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.

Claims

Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung, wobei das Verfahren das Erhöhen der Temperatur eines Gemisches, umfassend eine organische Verbindung und eine ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel (I) A⁺B^– (I)wobei A⁺ ein organisches Kation ist und B^– ein Anion ist, und wobei die ionische Flüssigkeit in reiner Form bei einem Druck von 1 Atmosphäre einen Schmelzpunkt von höchstens 100°C aufweist, als ein Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die ionische Flüssigkeit einen Schmelzpunkt von höchstens 60°C aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das organische Kation ein N-substituiertes Kation ist, bei welchem die kationische Funktionalität dem Stickstoffatom zugeordnet ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das N-substituierte Kation ein N-substituiertes N-heteroaromatisches Kation ist, wobei die kationische Funktionalität dem Stickstoffatom zugeordnet ist.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 bis 4, wobei das Kation die allgemeine Formel [RX]⁺ aufweist, wobei X eine stickstoffenthaltende Einheit ist und R an das Stickstoffatom der stickstoffenthaltenden Einheit gebundenes C_1-20-Alkyl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das Kation aus Pyridinium, Pyridazinium, Pyrimidinium, Pyrazinium, Imidazolium, Pyrazolium, Thiazolium, Oxazolium, Isoxazolium, Triazolium ausgewählt ist, wobei der Stickstoff in dem aromatischen Ring mit C_1-20-Alkyl substituiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Kation aus einem 1-C_1-20-Alkyl-3-C_1-20-alkylimidazoliumkation und einem 1-C_1-20-Alkylpyridiniumkation ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Anion aus F^–, Cl^–, Br^–, I^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, PF₆ ^–, FeCl₄ ^–, ZnCl₃ ^–, SnCl₅ ^–, AsF₆ ^–, SbF₆ ^–, AlCl₄ ^–, CF₃COO^–, NiCl₃ ^–, (CF₂SO₃ ^–)₂, (CF₃)₂PF₄ ^–, und einem chiralen oder achiralen Tartrat oder Lactat ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die ionische Flüssigkeit aus ionischen Flüssigkeiten des Chloraluminattyps, C_1-20-Alkylimidazoliumhexafluorophosphat und 1-Butyl-3-methyl-imidazoliumtetrafluoroborat ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Anion der ionischen Flüssigkeit an der chemischen Umwandlung als Reaktant beteiligt ist.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die ionische Flüssigkeit im Wesentlichen das einzige Lösungsmittel für die chemische Umwandlung ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die ionische Flüssigkeit ein Co-Lösungsmittel oder ein Additiv zu einem organischen Lösungsmittel ist.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die chemische Umwandlung das Lösen eines Reaktanten in einer ionischen Flüssigkeit und Erhöhen der Temperatur des ionischen Flüssigkeitsgemisches, welches den Reaktanten umfaßt, mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung umfaßt.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Mikrowellenstrahlung einer Frequenz im Bereich von 500 MHz bis 100 GHz zur Unterstützung der chemischen Umwandlung verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die ionische Flüssigkeit durch eine von Mikrowellen unterstützte Umwandlung hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung einer ionischen Flüssigkeit durch eine von Mikrowellen unterstützte Umwandlung, wobei das Verfahren das Erhöhen der Temperatur eines Gemisches, umfassend eine organische Spezies, die ein organisches Kation bilden kann, und ein C_1-20-Alkylhalogenid mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung umfaßt, und gegebenenfalls Kombinieren des Produkts davon mit einem Salz eines Anions, ausgewählt aus F^–, Cl^–, Br^–, I^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, PF₆ ^–, FeCl₄ ^–, ZnCl₃ ^–, SnCl₅ ^–, AsF₆ ^–, SbF₆ ^–, AlCl₄ ^–, CF₃COO^–, NiCl₃ ^–, (CF₂SO₃ ^–)₂, (CF₃)₂PF₄ ^–, und Carboxylatanionen, wodurch eine ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel (I) A⁺B^– (I)wobei A⁺ ein organisches Kation ist und B^– ein Anion ist, und wobei die ionische Flüssigkeit in reiner Form bei einem Druck von 1 Atmosphäre einen Schmelzpunkt von höchstens 100°C aufweist, gebildet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 16, umfassend Kombinieren organischer Spezies, die eine positiv geladene Spezies (ein Kation) bilden kann, mit einem C_1-20-Alkylhalogenid und Bestrahlen des Gemisches mit Mikrowellen.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die organische Spezies, die eine positiv geladene Spezies (ein Kation) bilden kann, eine Stickstoffatom-enthaltende heteroaromatische Verbindung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Stickstoffatom-enthaltende heteroaromatische Verbindung aus 1-(C_1-20-Alkyl)-imidazolen, 3-(C_1-20-Alkyl)-imidazolen und 1-(C_1-20-Alkyl)-pyridinen ausgewählt ist, und das Bestrahlen des Gemisches mit Mikrowellen weniger als 30 min dauert.
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Stickstoffatom-enthaltende heteroaromatische Verbindung aus 1-(C_1-6-Alkyl)-imidazolen, 3-(C_1-6-Alkyl)-imidazolett und 1-(C_1-6-Alkyl)-pyridinen ausgewählt ist.
Verfahren zur Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten Herstellung einer ionischen Flüssigkeit nach Anspruch 16, gefolgt von der Durchführung einer von Mikrowellen unterstützten chemischen Umwandlung nach Anspruch 1 in einem Ansatz.