DE60010644T2

DE60010644T2 - Silizium enthaltende Verbindungen hergestellt durch Michael Addition als Monomere und Macromere

Info

Publication number: DE60010644T2
Application number: DE60010644T
Authority: DE
Inventors: Andrew Lennard Weydon Lane Lewis; Richard Weydon Lane Redman
Original assignee: Biocompatibles UK Ltd
Current assignee: Biocompatibles UK Ltd
Priority date: 2000-02-07
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2020-02-08
Also published as: ATE266668T1; EP1122258A1; WO2001057047A1; JP2011099106A; DE60010644D1; JP5477832B2; EP1122258B1; AU2000275327A1; JP2004500458A; US6828029B1

Description

Phospholipide sind Phosphatdiester-Verbindungen, die auf natürliche Weise in der Zellmembran vorgefunden werden, in denen einer der Alkoholreste im Allgemeinen ein Glycerinderivat ist, und der andere ein Derivat eines davon verschiedenen Alkohols ist, der eine nichtionische, kationische oder sogar eine anionische Funktionalität beinhalten kann. Phospholipide und und Phospholipid-Analoge sind von zunehmendem Interesse, zum Beispiel um die nützlichen Eigenschaften der Biokompatibilität und Hämokompatibilität zu verleihen und um die Wechselwirkung von Oberflächen mit Biomolekülen, wie Proteinen oder Enzymen, zu beeinflussen.
Unsere früheren Offenbarungen, wie EP-A-0032622, EP-A-0157469, EP-A-0555295, EP-A-0601041, EP-A-0593561, EP-A-0818479, EP-A-00639989, WO-A-9416748 und WO-A-9416749 beschreiben verschiedene synthetische zwitterionische Verbindungen, einschließlich Phospholipid-Analogen, und ihre Anwendungen in Vorrichtungen, die biokompatible und hämokompatible Oberflächen aufweisen. Die vorliegende Erfindung dehnt diese Methodik auf neue Polymersysteme aus, die durch eine Addition vom Typ der Michael-Addition hergestellte Monomere und Makromere umfassen.
Es ist in der Literatur gut bekannt, dass Amine einen nukleophilen Angriff auf das α,β-ungesättigte Carbonyl einer Acrylatfunktionalität eingehen, was ein 1,4-Addukt vom Typ der Michael-Addition zur Folge hat. (Recent stereoselective synthetic approaches to amino acids. Cole, Derek C., Tetrahedron (1994), 50(32), 9517–82).
Diese Vorgehensweise wurde bei der Herstellung einer Reihe von härtbaren Beschichtungen angewendet, (Addition products, radiation-curable surface coating compositions based on the addition products, and their use for wood coating and paper coating, Hintze-Bruning, Horst; Cibura, Klaus; Baltus, Wolfgang US 5792827 ; High-solids coatings – formulation aspects. Nowak, Michael T. USA. High Solids Coat. (1982), 7(3), 23–8) oder Harzen (Curing agents for liquid epoxy resins, and curable polymer compositions containing them. Shiono, Kenji; Suzuki, Takehiro. JP 09291135; A process for preparation of room-temperature-curable resins. Furukawa, Hisao; Kawamura, Jo., EP 274112 ).
Es wurde auch in der Polymerwissenschaft in breitem Umfang angewandt, um zum Beispiel eine Vielzahl von Polymerhybriden herzustellen (Conductive wire coatings based on a curable acrylate-modified amine-terminated polyamide. Frihart, Charles R.; Kliwinski, Joseph. WO 9724191 ; A polylactone having amino groups, its preparation, and coating and printing ink compositions containing it. Matsui, Hideki., EP 713894 ; Grafting of amine-functional polymers onto functionalized oxymethylene polymers and the resulting graft polymers thereof. Auerbach, Andrew B.; Broussard, Jerry A.; Yang, Nan L.; Paul, James L. EP 400827 ) oder Dendrimer-Strukturen herzustellen (Dense star polymers. Tomalia, Donald A.; Dewald, James R. WO 8402705).
Sie kann auch verwendet werden, um biologisch aktive Amine tragende Verbindungen zu funktionalisieren (A synthesis of N-substituted -alanines: Michael addition of amines to trimethylsilyl acrylate. Kwiatkowski, Stefan; Jeganathan, Azhwarsamy; Tobin, Thomas; Watt, David S; Maxwell H. Synthesis (1989), Ausgabe 12, 946–9).
Die Reaktion kann sowohl mit Acrylat als auch mit Methacrylat ausgeführt werden, obwohl das erstere im Allgemeinen aus Gründen der Reaktivität bevorzugt wird. Die Reaktion schreitet gewöhnlich ohne Katalyse fort, obwohl es Berichte über Katalysatoren gibt, die selektiv nur 1,4-Addition mit guten Ausbeuten beschleunigen (Catalysis of the specific Michael addition: the example of acrylate acceptors. Cabral, Jose; Laszlo, Pierre; Mahe Loic; Montaufier, Marie Therese; Randriamahefa, S. Lalatiana., Tetrahedron Lett. (1989, 30(30), 3969–72).)
In EP-A-0933399 wird ein aminfunktionelles Organopolysiloxan durch die Michael-Addition eines Diacrylats vernetzt. Wahlweise Komponenten beinhalten substituierte Acrylate. Ein Beispiel einer solchen Komponente ist die Zwitterion-haltige Verbindung N,N-Dimethyl-N-methacryloyloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-betain.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Polymere, Verfahren zu deren Herstellung, Verfahren zum Beschichten von Oberflächen mit ihnen und Polymerzusammensetzungen. Die Erfindung stellt auch neue Prepolymere und Verfahren zu deren Herstellung bereit.
Solche Polymere sind besonders nützlich bei der Herstellung oder Beschichtung von Geräten mit medizinischer Anwendung, wie mit Blut in Berührung gelangende Geräte, Kontakt- und Intraokularlinsen und andere Geräte, die in Berührung mit Protein-haltigen oder biologischen Fluiden verwendet werden.
Der Aufbau von Materialien für biologische oder medizinische Anwendungen erfordert die Einhaltung einer Anzahl von strengen Anforderungen an das Material. Zum Beispiel macht es der Aufbau von Kontaktlinsen erforderlich, dass das Material sogar nach Autoklavbehandlung optisch durchsichtig ist, chemische Stabilität besitzt, geeignete mechanische Eigenschaften hat (niedrigen Elastizitätsmodul wegen der Angenehmheit für den Patienten, angemessene Reißfestigkeit für die Handhabung), biokompatibel ist und einen ausreichenden Wassergehalt hat, so dass die Linse durch Tränenflüssigkeit benetzbar ist und sich frei über das Auge bewegt. Überdies muss die Linse wegen des Fehlens von Blutgefäßen in der Hornhaut für Sauerstoff unmittelbar aus der Atmosphäre durchlässig sein. Es ist auch wichtig, dass das Material unter Verwendung derzeitiger Verfahren zur Herstellung von Kontaktlinsen polymerisiert werden kann. Dies umfasst normalerweise das radikalinitiierte Gießen von Methacrylat-funktionellen Monomeren, insbesondere hydrophilen Monomeren, um in Wasser quellbare Hydrogele zu erzeugen. Diese vielen und oft widersprüchlichen Anforderungen wurden in der herkömmlichsten Weise erfüllt, indem zum Beispiel Polydimethylsiloxan (PDMS) und Polyetherverbindungen enthaltende Materialien verwendet wurden.
Materialien auf Grundlage von Polydimethylsiloxan sind gut dafür bekannt, einen niedrigen Elastizitätsmodul, eine hervorragende Durchsichtigkeit und eine hohe Sauerstoff-Durchlässigkeit zu haben. Jedoch ist PDMS durch Tränenflüssigkeit vollständig unbenetzbar und weist eine hohe Affinität zu Lipiden mit schlechter Benetzung und Haftung an der Linse auf. Einfaches Mischen von PDMS oder mit PDMS funktionalisiertem Methacrylat mit hydrophilen Monomeren neigt dazu, Inkompatibilität und phasengetrennte, undurchsichtige Materialien, die schlechte mechanische Eigenschaften aufweisen, entstehen zu lassen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Zwitterion-haltiges Michael-Addukt mit der Formel (I)
bereit, wobei X eine elektronenziehende Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl- und Sulfongruppen, Sulfonium- und Phosphoniumsalzen; R eine Gruppe OR' ist, wobei R' aus einer Alkandiylgruppe besteht, die an eine zwitterionische Gruppe Z mit der allgemeinen Formel (II)
gebunden ist, in der die Gruppen A¹ und A², welche gleich oder verschieden sind, -O--S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine die anionische und die kationische Gruppe verbindende Gruppe umfasst.
R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- und Dialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl-, Acyloxy-, Acyloxyalkyl-, Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt; und R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkylgruppen ausgewählt.
In der Definition von R, R³ und R⁴ ist jede Alkylgruppe oder jeder Alkylrest vorzugsweise C_1-18-Alkyl, jede Alkenylgruppe oder jeder Alkenylrest ist vorzugsweise C_2-18-Alkenyl, jede Alkinylgruppe oder jeder Alkinylrest ist vorzugsweise C_2-12-Alkinyl, jede Arylgruppe oder jeder Arylrest ist vorzugsweise C_6-24-Aryl, jede Alkarylgruppe oder jeder Alkyarylrest ist vorzugsweise C_7-24-Alkaryl und jede Aralkylgruppe oder jeder Aralkylrest ist vorzugsweise C_7-24-Aralkyl, jede Cycloalkylgruppe oder jeder Cyycloalkylrest ist vorzugsweise C_4-24-Cycloalkyl, jede Cycloalkenylgruppe oder jeder Cycloalkenylrest ist vorzugsweise C_5-24-Cycloalkenyl, jede Cycloalkinylgruppe oder jeder Cycloalkinylrest ist vorzugsweise C_5-24-Cycloalkinyl.
In der zitterionischen Gruppe Z sind die Reste A¹ und A² vorzugsweise -O-, und W+ ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
-W¹-N⁺R⁵ ₃, -W¹-P⁺R⁶ ₃, -W¹-S⁺R⁶ ₂ oder -W¹-Het⁺, in der:
W¹ Alkandiyl mit 1 oder mehr, vorzugsweise 2–6 Kohlenstoffatomen, wahlweise enthaltend eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen, disubstituiertes Aryl(arylen), Alkylenarylen, Arylenalkylen oder Alkylenarylalkylen, Cycloalkandiyl, Alkylencycloalkyl, Cycloalkylalkylen oder Alkylencycloalkylalkylen ist, und die Gruppe W¹ wahlweise einen oder mehrere Fluorsubstituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und
die Gruppen R⁵ entweder gleich oder verschieden und jede Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Aryl, wie Phenyl ist, oder zwei der Gruppen R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen von 5 bis 7 Atome enthaltenden aliphatischen heterocyclischen Ring bilden, oder die drei Gruppen R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine in jedem Ring 5 bis 7 Atome enthaltende kondensierte Ringstruktur bilden, und wahlweise eine oder mehrere der Gruppen R⁵ durch eine hydrophile funktionelle Gruppe substituiert ist, und
die Gruppen R⁶ gleich oder verschieden sind und jede R⁵ oder eine Gruppe OR⁵ ist, wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist; oder
Het ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-, vorzugsweise Stickstoffhaltiger Ring ist, zum Beispiel Pyridin.
Am bevorzugtesten hat die zwitterionische Gruppe der Formel (II) die allgemeine Formel (III):
wobei die Gruppen R⁷ gleich oder verschieden sind und jede Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und m von 1 bis 4 ist, wobei vorzugsweise die Gruppen R⁷ gleich, bevorzugt Methyl sind.
R¹ und R² sind vorzugsweise aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylgruppen ausgewählt, am bevorzugtesten beide Wasserstoff.
X ist vorzugsweise eine Carbonylgruppe und Addukt (I) hat die Formel
Eine in der vorliegenden Erfindung zum Beispiel als R⁴ verwendete Organosiloxangruppe hat vorzugsweise die Formel (VII)
wobei R⁸ – R¹³ jeweils ausgewählt sind aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Alkaryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-12-Alkenyl, C_2-12-Alkinyl und O-Si-(R¹⁴)₃, wobei R¹⁴ C_1-2-Alkyl oder C_1-12-Aryl ist, von denen jedes durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppe substituiert sein kann, ist, und n 0 – 300 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen R⁸ – R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Valenzbindung, C_1-12-Alkandiyl, C_2-12-Alkendiyl und C_2-12-Alkindiyl und kovalent an das Stickstoffatom von Addukt (I) gebunden ist. (VII) hat ein Molekulargewicht von 300 – 20 000.
Vorzugsweise hat (VII) ein Molekulargewicht im Bereich 500–10000, noch bevorzugter 1000–7000, am bevorzugtesten 3000–6000.
Vorzugsweise sind R⁹-R¹² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkylgruppen, vorzugsweise C_1-4-Alkylgruppen, am bevorzugtesten Methyl, ausgewählt und sind vorzugsweise gleich.
R³ und R⁴ können eine Polyoxyalkylengruppe mit der Formel (VIII)
umfassen, wobei
R²⁹-R³⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl und C_2-6-Alkenyl ausgewählt sind; R³⁷ und R³⁸ aus der Gruppe bestehend aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl, C_2-6-Alkenyl, Aminoalkyl, Mono-, Di- und Trialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoarylausgewählt sind;
a eine ganze Zahl von 0 – 10, b eine ganze Zahl von 0 – 500, c eine ganze Zahl von 0 – 10 ist; und (VIII) ein Molekulargewicht von 100 – 10 000 hat.
(VIII) ist durch eines von R³⁷ oder R³⁸ an das Stickstoffatom gebunden. Wenn das der Fall ist, ist die an das Stickstoffatom gebundene Gruppe gewöhnlich eine Valenzbindung, und die nicht an das Stickstoffatom gebundene Gruppe (R³⁷ oder R³⁸) ist vorzugsweise an ein anderes Addukt (I) gebunden und umfasst eine -NH(R^3') oder-N(R^3')₂- Gruppe, wobei R^3' aus der gleichen Gruppe wie R³ ausgewählt ist oder aus einem Wasserstoffatom oder einer C_1-4-Alkylgruppe besteht.
R³¹ – R³⁴ sind vorzugsweise aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, am bevorzugtesten Wasserstoff oder Methyl, ausgewählt. Zum Beispiel kann eines aus R³¹ – R³⁴ ein Methyl und der Rest Wasserstoff sein, aber am bevorzugtesten sind alle Wasserstoff.
Vorzugsweise hat die Gruppe (VIII) ein Molekulargewicht im Bereich 300–10 000.
Am bevorzugtesten umfasst R⁴ das Organosiloxan (VII).
Wenn R⁴ (VII) umfasst, ist (VII) vorzugsweise durch Gruppe R⁸ oder R¹³ an das Stickstoffatom des Addukts (I) gebunden. Wenn das der Fall ist, ist die an das Stickstoffatom gebundene Gruppe gewöhnlich eine Valenzbindung, C_1-12-Alkandiyl, C_2-12-Alkendiyl und C_2-12-Alkindiyl. Vorzugsweise sind R⁸ und R¹³ an die Stickstoffatome von 2 getrennten Addukten (I) gebunden.
Vorzugsweise sind R⁸ und R¹³ ausgewählt aus Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl und Butandiyl und sind beide kovalent an das Stickstoffatom einzelner Addukte (I) gebunden.
Alternativ umfassen R³ und/oder R⁴ eine Polyoxyalkylengruppe, wie durch die Struktur (VIII) definiert.
Alternativ können eines oder mehrere aus R³ und R⁴ eine Organosilangruppe sein. Eine bevorzugte Organosilangruppe zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung hat die allgemeine Formel (IX)
wobei
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Alkaryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-12-Alkenyl, und C_2-12-Alkinyl ausgewählt sind;
R¹⁵ aus der Gruppe bestehend aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkandiyl, gerad- und verzweigtkettigem C_2-12-Alkendiyl und gerad- und verzweigtkettigem C_2-12-Alkindiyl ausgewählt ist; und
(IX) durch R¹⁵ mit dem N-Atom von (I) verbunden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹³ ein Wasserstoffatom oder umfasst eine reaktive Gruppe. Reaktive Gruppen beinhalten zum Beispiel Gruppen, die eine ionische Gruppe oder eine ungesättigte Stelle enthalten, welche in der Lage ist, eine kovalente Bindung mit einer anderen Gruppe oder zu einem Substrat auszubilden. Alternativ kann die reaktive Gruppe die Fähigkeit des Adduktes, an eine andere Gruppe oder ein Substrat physisorbiert oder chemisorbiert zu werden, im Verhältnis zu der Fähigkeit der Addukte, ohne die reaktive Gruppe physisorbiert oder chemisorbiert zu werden, erhöhen.
Bevorzugte Substrate beinhalten zum Beispiel Silicone, Polyurethane, Polyalkacrylate, Polystyrole, Polycarbonate, Polyester und Metalle (insbesondere rostfreien Stahl).
Andere Gruppen, mit denen die reaktive Gruppe sich verbinden, an sie physisorbieren oder chemisorbieren kann, beinhalten zum Beispiel ein anderes Addukt (I) oder ein durch Polymerisation von Addukt (I) gebildetes Polymer, Polymere mit wünschenswerten physikalischen oder mechanischen Eigenschaften, Medikamente, Liganden oder biologische Moleküle wie Enzyme oder Heparin.
Wenn R³ eine reaktive Gruppe umfasst, umfasst es vorzugsweise mindestens eine Gruppe, die aus Isocyanat, Organosilan und (Meth)acryloyloxy ausgewählt ist.
Am bevorzugtesten ist R³ eine einen Isocyanat-Substituenten enthaltende Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl- oder Alkylaminocarbonylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat Addukt (I) die Formel (X), (XI), (XII), (XIII) oder (XIV)
wobei jedes R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl und C_2-6-Alkenyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, am bevorzugtesten Methyl oder Ethyl, ausgewählt ist;
jedes R²² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkandiyl, C_2-6-Alkendiyl und C_2-6-Alkindiyl, vorzugsweise C_1-6-Alkandiyl, ausgewählt ist;
R²⁷ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-6-Alkenyl, C_6-8-Alkaryl, vorzugsweise Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, ausgewählt ist;
jedes R²⁸ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono-, Di- und Trialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl-, Acyloxy- (einschließlich Alkenoyloxy-), Acyloxyalkyl- (einschließlich Alkenoyloxyalkyl-), Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 500 ist;
p eine ganze Zahl von 1 bis 50 ist;
q eine ganze Zahl von 1 bis 500 ist;
r eine ganze Zahl von 1 bis 50 ist; und
s eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist.
Die Formeln (XIII) und (XIV) sind nicht dazu bestimmt, die spezifische Reihenfolge der Gruppen -O-SiR²¹R²², -O-SiR²³R²⁴ und -O-SiR²⁵(R²²) innerhalb des Organosiloxan-Grundgerüstes darzustellen, und in der Tat können diese Gruppen zufällig oder auf spezifische Weise in dem Grundgerüst angeordnet sein.
Am bevorzugtesten sind R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ alle Methyl und R²² ist aus Ethandiyl, Propandiyl und Butandiyl ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat das Addukt (I) die Formel (XV), (XVI) oder (XVII),
wobei
R³⁹– R⁴⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_6-8-Aryl, C_6-8-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl ausgewählt sind; und
R⁴⁷ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-8-Alkaryl und C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist; und
a eine ganze Zahl von 0–10, b eine ganze Zahl von 0–500, c eine ganze Zahl von 0-10 ist.
Vorzugsweise sind R³⁹ – R⁴⁶ aus Propyl, Ethyl, Methyl und Wasserstoff ausgewählt und sind vorzugsweise alle gleich.
R⁴⁷ ist vorzugsweise Wasserstoff.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Adduktes durch die Addition vom Typ der Michael-Addition einer Verbindung mit der Formel (XVIII)
mit einer Verbindung mit der Formel (XIX) H₂NR⁵¹ (XIX)um eine Zwitterion-haltige Verbindung mit der Formel (XX)
zu bilden, bereit, wobei X eine elektronenziehende Gruppe, ausgewählt aus Carbonyl- und Sulfongruppen, Sulfonium- und Phosphoniumsalzen ist, R⁴⁸ ein OR⁴⁸ ist, wobei R⁴⁸ aus einer mit einer zwitterionischen Gruppe Z mit der allgemeinen Formel (II)
verbundenen Alkandiylgruppe besteht, in der die Gruppen A¹ und A², welche gleich oder verschieden sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine die anionische und die kationische Gruppe verbindende Gruppe umfasst;
R⁵¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- und Dialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl, Acyloxy-, Acyloxyalkyl-, Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen ausgewählt ist; und
R⁴⁹ und R⁵⁰ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkylgruppen ausgewählt sind.
R⁴⁹ und R⁵⁰ sind vorzugsweise aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylgruppen ausgewählt, am bevorzugtesten beide Wasserstoff.
In der Definition von R⁴⁷ und R⁵⁰ ist jede Alkylgruppe oder jeder Alkylrest vorzugsweise C_1-18-Alkyl, jede Alkenylgruppe oder jeder Alkenylrest ist vorzugsweise C_2-18-Alkenyl, jede Alkinylgruppe oder jeder Alkinylrest ist vorzugsweise C_2-12-Alkinyl, jede Arylgruppe oder jeder Arylrest ist vorzugsweise C_6-24-Aryl, jede Alkarylgruppe oder jeder Alkarylrest ist vorzugsweise C_7-24-Alkaryl und jede Aralkylgruppe oder jeder Aralkylrest ist vorzugsweise C_7-24-Aralkyl, jede Cycloalkylgruppe oder jeder Cyycloalkylrest vorzugsweise C_4-24-Cycloalkyl, jede Cycloalkenylgruppe oder jeder Cycloalkenylrest ist vorzugsweise C_5-24-Cycloalkenyl, jede Cycloalkinylgruppe oder jeder Cycloalkinylrest ist vorzugsweise C_5-24-Cycloalkinyl.
Mit der Struktur wird nicht beabsichtigt, darzustellen dass wenn R⁴⁹ und R⁵⁰ nicht beide Wasserstoffatome sind, sie in einer cis-Konfiguration zur Doppelbindung sind, und in der Tat können sie trans-ständig sein.
Vorzugsweise hat (XIII) die Formel (XXI):
Vorzugsweise haben R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰ R⁵¹ und X die gleichen Definitionen wie R, R¹, R², R⁴ beziehungsweise X wie hierin vorstehend definiert.
In jeder besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst R⁵¹ eine primäre oder sekundäre Amingruppe. Dies gestattet eine Reaktion, durch die ein Äquivalent der Verbindung (XIX) mit zwei Äquivalenten der Verbindung (XVIII) reagiert, um eine Verbindung von zum Beispiel (XI) oder (XVI) zu bilden. Vorzugsweise findet die Reaktion von zwei Äquivalenten (XVIII) an 2 getrennten Aminogruppen an (XIX) statt, nicht an der gleichen Aminogruppe. Diese Reaktion wird gewöhnlich mit einer Diaminverbindung durchgeführt, vorzugsweise einem Amin-disubstituierten Organosiloxan oder einem Amin-disubstituierten Polyoxyalkylen.
Alternativ kann das primäre oder sekundäre Amin in der Gruppe R⁵¹ dazu verwendet werden, sich mit einer anderen Gruppe oder einem anderen Substrat zu vernetzen, entweder durch eine Addition vom Michael-Typ oder durch einen alternativen Reaktionsmechanismus, zum Beispiel nukleophile Addition oder Substitution.
Die Verbindung (XX) kann eine zweite Reaktion mit einer Verbindung (XXII) eingehen R⁵²-N=C=O (XXII)wobei R⁵² aus der Gruppe, bestehend aus gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und Acyloxy- (einschließlich Alkenoyloxy-), Acyloxyalkyl- (einschließlich Alkenoyloxyalkyl-), N-Diacyl-iminoalkylgruppen, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt ist, um eine Verbindung mit der Formel (XXIII) zu bilden:
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst R⁵² eine ungesättigte Stelle, am bevorzugtesten eine Isocyanatgruppe, die in der Lage ist, sich mit einer anderen Verbindung der allgemeinen Struktur (XX), einem anderen Polymer oder einer anderen Gruppe, oder alternativ einem Substrat wie hierin vorstehend definiert, zu vernetzen. Die ungesättigte Stelle kann alternativ eine Stelle bereitstellen, an der Homo- oder Copolymerisation einer Verbindung (XIII) erfolgen kann, zum Beispiel eine ethylenisch ungesättigte Gruppe wie Alkenoyloxy.
Am bevorzugtesten ist die Verbindung (XXII) ein Isocyanat oder Diisocyanat und ist vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen C_2-30, aromatischen C_6-30 und alicyclischen C_6-20-Isocyanaten oder Diisocyanaten, C_4-30-Allylisocyanaten, C_3-30 Isocyanatoalkylacrylaten und C_5-30-Isocyanatoalkylmethacrylaten, noch bevorzugter Allylisocyanat, Dimethyl-m-isopropenylbenzylisocyanat, Isophorondiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat und m-Tetramethylxylyldiisocyanat ausgewählt.
Die Reaktion kann in einem einzigen oder zwei Schritten durchgeführt werden. Eine zweistufige Reaktion ist bevorzugt, weil dies ermöglicht, nach dem ersten Schritt ein sauberes, charakterisierbares Produkt aufzuarbeiten.
Der erste Schritt (Reaktion der α,β-ungesättigten Gruppe mit Amin-tragender Komponente) kann in einem lösungsmittelfreien System durchgeführt werden, wenn eine Komponente in der Lage ist, die andere zu solubilisieren. Alternativ kann ein wässriges oder organisches Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte organische Lösungsmittel beinhalten Alkohole (einschließlich Hydroxyalky(meth)acrylate, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Organosulfoxide, Alkylamide und Ether.
Wenn (I) eine Esterbindung enthält, ist eine Vorbedingung für den Schritt der Michael-Addition, dass das Lösungsmittel, in welchem die Reaktion verläuft, sorgfältig ausgewählt ist, um die Möglichkeit der Umesterung der Esterbindung in dem sich ergebenden Addukt zu vermeiden. Umesterungen sind Säure- oder Basenkatalysierte Reaktionen, und es ist wahrscheinlich, dass die basische Struktur des sekundären Amins in dem Addukt ausreichend ist, die Umwandlung zu katalysieren. Insbesondere wird gefunden, dass die Verwendung von Methanol als ein Reaktionslösungsmittel ein Michael-Addukt zur Folge hat, das beinahe ausschließlich umgeestert wurde, unter Herstellung des Methylesters des Amins. Wenn Isopropylalkohol (IPA) an Stelle von Methanol verwendet wird, wird die Umesterung praktisch beseitigt, mit Entdeckung von lediglich Spuren des umgeesterten Produktes. Acidität, Nukleophilie und sterische Hinderung der Alkoholgruppe sind alles Gesichtspunkte bei der Feststellung, ob das verwendete Lösungsmittelsystem für die Michael-Addition geeignet sein wird.
Der zweite Schritt der Reaktion mit dem Isocyanat kann in einem lösungsmittelfreien System oder in wässrigen oder organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in der Abwesenheit von Wasser ausgeführt, wenn Isocyanat oder Diisocyanate verwendet werden. Wenn die Reaktion fortschreitet, wird gewöhnlich ein organisches Lösungsmittel erforderlich. Bevorzugte organische Lösungsmittel beinhalten Alkohole (einschließlich Hydroxyalky(meth)acrylate, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Organosulfoxide, Alkylamide und Ether.
Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die erste Reaktion ist Isopropanol oder Hydroxyethylmethacrylat. Für die zweite Reaktion beinhalten die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Isopropanol, Hydroxyethylmethacrylat, Tetrahydrofuran oder N-Methylpyrrolidon oder Mischungen davon.
Schema 1 zeigt zwei Reaktionswege, die besonders bevorzugte Produkte zur Folge haben.
Schema 1 wobei m und n ganze Zahlen von 10–400 sind.
Bei beiden Beispielen (Reaktion mit Organosilan (B) oder Polyoxyalkylen (C)) können die ersten beiden Schritte getrennt oder gleichzeitig durchgeführt werden, abhängig von der Stöchiometrie der Reaktion. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung von (E) oder (H) durch die Zwitterion-haltige Gruppe (A) in einem Schritt. Das Reaktionsprodukt wird vorzugsweise gewonnen und es wird der weitere Schritt der Reaktion mit einer reaktiven Gruppe (in den gezeigten Beispielen einem Isocyanat) durchgeführt.
Wenn zum Beispiel eine Diisocyanat-Verbindung verwendet wird, um Verbindung (E) oder Verbindung (H) zu funktionalisieren, wird dies ein Isocyanat-funktionalisiertes Oligomer ergeben, das einen Block in einem segmentierten Polyurethanharnstoff bilden könnte.
Schema 2 veranschaulicht eine andere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Verbindung (E) (oder allgemeiner eine Verbindung (XX)) wird mit einer Diisocyanat-Verbindung umgesetzt, um eine Verbindung des Typs (K) mit Isocyanat-Seitengruppen zu ergeben. Diese Verbindung kann mit einem Verkappungsmittel, zum Beispiel Nydroxyethylmethacrylat oder tert-Butylaminoethylmethacrylat, weiter umgesetzt werden, um ein Methacrylatterminiertes Oligomer (Verbindungen (L) und (M) in Schema 2) zu ergeben, das ideal für Radikalpolymerisation mit anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren ist. Dies könnte auch in einem Schritt erreicht werden, wenn ein Zwitterion-haltiges Michael-Addukt mit einem Isocyanat, das in irgendeiner Form Ungesättigtheit trägt, umgesetzt wird. Besonders nützlich sind Isocyanate wie Dimethyl-m-isopropenylbenzylisocyanat, Allylisocyanat oder Methacryloyloxyethylisocyanat.
Alternativ oder vor der Einführung einer Verkappungsgruppe (Endgruppe) könnte zum Beispiel Verbindung K zum Beispiel mit einer gleichen oder ungleichen Gruppe E umgesetzt werden. Ein anderes Amin (das entweder eine Michael-Additionsreaktion durchlaufen hat oder nicht durchlaufen hat) kann eingeführt werden, um mit (K) zu reagieren, als eine andere Art, zusätzliche Einheiten mit gewünschten physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften dem Molekül hinzu zu fügen. Das „andere Amin" ist typischerweise irgendein Diamin, für welches die Menge an Diisocyanat so eingestellt wird, dass vor dem Verkappen des Moleküls eine gewisse Kettenverlängerung der Verbindung (K) stattfindet. Der Zusatz des „anderen" Amins liegt vor dem Zusatz des Verkappungsmittels und kann von weiterem Isocyanat-Zusatz begleitet sein, um die Stöchiometrie aufrecht zu erhalten.
Schema 2
Materialien, welche die hierin vorstehend beschriebenen Addukte umfassen, sind von besonderer Nützlichkeit bei der Herstellung medizinischer Geräte.
Insbesondere weisen Organosiloxan-haltige Addukte oder durch deren Polymerisation hergestellte Polymere oder Copolymere eine besondere Nützlichkeit bei der Herstellung von Kontakt- und intraokulären Linsen auf. Sie stellen hohe Sauerstoff-Durchlässigkeit und Biokompatibilität innerhalb der okulären Umgebung bereit.
Wenn (XIX) zusätzlich zu der Aminfunktionalität funktionelle Gruppen umfasst, kann ein daraus gebildetes Addukt Produkte bereitstellen, die Verwendbarkeit als pfropfbare Beschichtungen aufweisen. Wenn zum Beispiel (XIX) mit reaktiven Seitengruppen, wie mit Aldehyd- oder Carbonsäuregruppen substituierten Alkylgruppen, substituiert ist, können daraus gebildete Addukte (oder Polymere) dazu verwendet werden, auf Lysinreste tragendes biologisches Gewebe gepfropft zu werden. Alternativ kann, wenn ein Amin mit einer Organosilangruppe wie (IX) funktionalisiert ist, dieses dazu verwendet werden, ein Addukt der vorliegenden Erfindung auf ein organisches oder anorganisches Substrat zu pfropfen. Eine derartige Organosilangruppe tragende Verbindungen und Polymere zeigen eine besondere Nützlichkeit bei der Bindung an Metalloberflächen.
Das Vorhandensein der zwitterionischen Komponente in einem durch Polymerisation eines Adduktes der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Polymer verbessert die Biokompatibilität des Materials im Vergleich zu kein Zwitterion enthaltenden Analogen. Wenn es zum Beispiel wünschenswert ist, biologisch abbaubare Materialien zu machen, könnte dies durch die Einbringung eines in geeigneter Weise labilen Kettenverlängerungselementes erreicht werden, wobei das Abbauprodukt weniger giftig für den Körper ist als eine gleiche Verbindung, die nicht eine zwitterionische Gruppe trägt. Auf gleiche Weise sollte Abrieb von einem nicht abbaubaren Implantat oder einer Kontaktlinse aus den Materialien ebenfalls für den Körper oder die okuläre Umgebung weniger risikobehaftet sein als ein gleiches Material, das nicht eine zwitterionische Gruppe trägt.
Die Herstellung eines ein Addukt der vorliegenden Erfindung umfassenden Polymers kann mit jedem bekannten Polymerisationsverfahren erreicht werden. Wie vorstehend beschrieben, kann dies durch Funktionalisieren des Adduktes, so dass es eine ungesättigte Stelle enthält, erreicht werden, indem auf diese Weise ein zum Beispiel zur radikalischen Polymerisation fähiges Addukt bereitgestellt wird.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet zusätzlich Addukte der vorliegenden Erfindung umfassende Zusammensetzungen, und durch Polymerisation eines solchen Adduktes hergestellte Zusammensetzungen von Polymeren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausübung der vorliegenden Erfindung. Ausgangsmaterialien:
PEG bezieht sich auf Polyethylenglycol und AEW bezieht sich auf Amin-Äquivalentgewicht. Das Molekulargewicht (MG) von AMS 162 ist 4000 – 5000.
Alle Materialien wurden wie in den Beispielen erhalten und gereinigt. 2-Acryloyloxyethyl-2'-trimethylammoniumethylphosphat-Innersalz (Acryloyl-phosphorylcholin, APC) wurde durch eine Abwandlung des früher von Ishihara et al (Polym. J., 22(3), 355, 1990) beschriebenen Weges hergestellt:
Alle Glasgegenstände wurden vor der Verwendung gründlich getrocknet. 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (CCP, Avocado Chemical Co.,) (68,3g, 0,48 Mol, 1,05 Äquiv.) wurde in einen selbstausgleichenden 250 ml-Tropftrichter eingewogen und in ~50 ml Acetonitril gelöst. Hydroxyethylacrylat (HEA, Aldrich Chemical Co.) (53g, 0,46 Mol) wurde in einen 2-Liter-Dreihals-Rundkolben eingemessen, der mit einem Thermometer (Bereich –100°C – 50°C), dem Tropftrichter, einer N₂-Durchblasvorrichtung und einem Magnetrührer ausgerüstet war. Das HEA wurde in 700 ml Acetonitril gelöst und mittels eines Lösungsmittel/CO₂ – Bades auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde N,N,N',N'-Tetramethylendiamin (TMEDA, Aldrich Chemical Co.) (36g, 0,24 Mol, 1,05 Äquiv.) zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe der CCP-Lösung während eines Zeitraums von 20 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde trübe beim Zusatz des CCP, als das Salz TMEDA·2HCl gebildet wurde. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang rühren gelassen.
Das TMEDA·2HCl wurde unter Vakuum und einer N₂-Atmosphäre abfiltriert und mit Acetonitril (~60 ml) gewaschen. Die hellgelbe Lösung wurde in einem 2-Liter-Vorlagekolben gesammelt. Ein Lösungsmittel/CO₂ – Bad wurde verwendet, um die Lösung auf ~0°C abzukühlen, bevor unter Rühren Trimethylamin (TMA, Aldrich Chemical Co.) (81,53g, 1,38 Mol, 3 Äquiv.) zugetropft wurde. Der Kolben wurde mit einem Luftkondensor, an dem oben eine Ballon angebracht war, versehen, und bei 50°C 16 Stunden lang gerührt. Überschüssiges TMA wurde dann unter Vakuum über eine Lösungsmittel/CO₂-Kältefalle unter Verwendung einer HCl-Falle entfernt, während bei 40°C gerührt wurde. 300 ml Acetonitril wurden entfernt und APC als weißes festes Produkt wurde unter Vakuum und N₂ abfiltriert.
Das Gewicht des gesammelten Produktes war =93,7g, 73%. ¹H NMR (in D₂O) bestätigte, dass das Produkt hergestellt worden war. (Charakteristisches Singulett für -N⁺(CH₃)₃ @ 3,15–3,22 ppm, Doppelbindung des Acrylats @ 5,98–6,02ppm (Dublett), 6,19–6,26ppm (Quartett), 6,44–6,48ppm (Dublett)). ³¹P NMR (in CDCl₃) zeigte einen Peak @ 0,53 ppm wie erwartet.
Beispiel 1: Herstellung des APC : Polyoxyalkylenamin-Addukts.
18,738 (0,067 Mol) APC wurden in einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührer ausgerüstet war, eingewogen und in ein Ölbad gesetzt. Hierzu wurden 50 ml IPA (Isopropylalkohol) zugesetzt und die Lösung gerührt, um den Feststoff aufzulösen. Ein Polyoxyalkylenamin-Makromonomer vom Molekulargewicht 600 (Jeffamine ED600, Huntsman Corp.) (20g, 0,033 Mol) wurde in 20ml IPA gelöst und dies wurde der APC-Lösung zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gehalten. Nach diesem Zeitraum wurde das IPA durch Vakuumdestillation entfernt, um das klare, gelbe, viskose, flüssige Produkt zu ergeben. Die Umwandlung war beinahe quantitativ (37g, 97%). ¹H NMR bestätigte den Verlust der Acrylat-Doppelbindung, während die quaternäre Ammoniumgruppe der Kopfgruppe noch klar gesehen werden konnte.
Beispiel 2: Herstellung des auf [1,4-Butandiol : Polyoxyalkylenamin Hexamethylendiisocyanat₂] basierten Polyurethanharnstoffs.
Alle Glasgegenstände wurden vor der Verwendung gründlich getrocknet. Das Polyoxyalkylenamin (8,79g, 22mMol) wurde in einen angemessen großen, mit Kühler und Rührer ausgerüsteten Kolben mit 40 ml DMSO (Aldrich Chemical Co.) eingewogen, um ~40% Gew./Vol zu ergeben. Dies wurde bei 50°C gerührt, bis sich das Addukt aufgelöst hatte, gefolgt von dem Zusatz von zwei Äquivalenten Hexamethylendiisocyanat (7,39g, 44mMol), einer angemessenen Menge eines geeigneten Katalysators (normalerweise 3 Tropfen Zinn-(II)-octoat) und 5 Minuten langem Rühren, um ein Prepolymer zu bilden. Dann wurde der Kettenverlängerer Butandiol (2,00g, 22mMol) dem Gemisch zugesetzt und bei der Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt, bevor die Temperatur 16 Stunden lang auf 100°C erhöht wurde. Die entstandene Polymerlösung wurde in Wasser niedergeschlagen und der Feststoff unter Vakuum abfiltriert. Restliches Lösungsmittel wurde durch Lösungsmittel-Extraktion des Feststoffs entfernt. Das Polymer wurde dann mindestens 24 Stunden lang getrocknet, bevor es der Analyse unterworfen wurde.
Polymer-Ausbeute = ~79%. ¹H NMR (d⁶ DMSO) bestätigte die Polymerstruktur, Peaks für Hexamethylendiisocanat @ 1,22, 1,32 + 2,94ppm, 3,91ppm (Dublett), 3,65ppm (Multiplett), NH des Harnstoffs @ 5,60, 5,74 + 5,84ppm (Singuletts), NH des Urethans @ 7,06ppm (Dublett).
FTIR (Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie) bestätigt ebenfalls die Struktur mit Absorptionspeaks für N-H @ 3339cm^–1, C-H @ 2932cm^–1, Urethan -CONH- @ 1685cm^–1 Harnstoff -NHCONH- @ 1626cm^–1, N-H Deformation @ 1561cm^–1, C-H @ 1258cm^–1, CH₂-O-CH₂ @ 1101cm^–1.
Beispiel 3: Herstellung des auf [1,4-Butandiol: (APC : Polyoxyalkylenamin) Hexamethylendiisocyanat₂] basierten Polyurethanharnstoffs.
Alle Glasgegenstände wurden vor der Verwendung gründlich getrocknet. Das APC:Polyoxyalkylenamin (7,5g, 7,8mMol) und Butandiol (0,7g, 7,8mMol) wurden in einen angemessen großen, mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten Kolben eingewogen. Dies wurde bei 70°C gerührt, bis die Mischung homogen wurde, bevor auf 50°C abgekühlt wurde, gefolgt von dem Zusatz von zwei Äquivalenten Hexamethylendiisocyanat (2,6g, 15,4 mMol). Als die Mischung dick wurde, um einen steifen weißen Gummi zu bilden, wurden 30ml DMSO (Aldrich Chemical Co.) zugesetzt, um eine Lösung mit ~40% Gew./Vol zu ergeben, welche bei 50°C einen Zeitraum von 16 Stunden lang gerührt wurde. Die entstandene Polymerlösung wurde in 1 Liter Aceton niedergeschlagen und der Feststoff unter Vakuum abfiltriert. Restliches Lösungsmittel wurde durch Soxhlet-Extraktion des Feststoffs entfernt. Das Polymer wurde dann mindestens 24 Stunden lang getrocknet, bevor es der Analyse unterworfen wurde.
Polymer-Ausbeute = ~59%. ¹HNMR (d⁶ DMSO) bestätigte die Polymerstruktur, Peaks für Hexamethylendiisocanat @ 1,22, 1,37 + 2,94ppm, -N⁺(CH₃)₃ von PC @ 3,3ppm (Singulett), 3,92ppm (Dublett), 3,68ppm (Multiplett), NH des Urethans @ 7,06ppm (Dublett).
FTIR bestätigt ebenfalls die Struktur mit Absorptionspeaks für N-H @ 3371cm^–1, C-H @ 2934cm^–1, Urethan -CONH- @ 1718cm^–1, Harnstoff -NHCONH- @ 1631 cm^–1, N-H Deformation @ 1538cm^–1, C-H @ 1240cm^–1, CH₂-O-CH₂ @ 1089cm^–1.
Beispiel 4: Herstellung des auf [1 4-Butandiol : (APC : Polyoxyalkylenamin) Dicyclohexylmethandiisocyanat₂] basierten Polyurethanharnstoffs.
Alle Glasgegenstände wurden vor der Verwendung gründlich getrocknet. Das APC Polyoxyalkylenamin (7,712g, 8,0mMol) und Butandiol (0,72g, 8,0mMol) wurden in einen angemessen großen, mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten Kolben eingewogen. Dies wurde bei 70°C gerührt, bis die Mischung homogen wurde, bevor auf 50°C abgekühlt wurde, gefolgt von dem Zusatz von zwei Äquivalenten Dicyclohexylmethandiisocyanat (4,0g, 15,5 mMol). Als die Mischung dick wurde, um einen steifen weißen Gummi zu bilden, wurden 30ml NMP (Aldrich Chemical Co.) zugesetzt, um eine Lösung mit ~40% Gew./Vol zu ergeben, welche bei 50°C einen Zeitraum von 16 Stunden lang gerührt wurde. Die entstandene Polymerlösung wurde in 1 Liter Aceton niedergeschlagen und der Feststoff unter Vakuum abfiltriert. Restliches Lösungsmittel wurde durch Soxhlet-Extraktion des Feststoffs entfernt. Das Polymer wurde dann mindestens 24 Stunden lang getrocknet, bevor es der Analyse unterworfen wurde.
Polymer-Ausbeute = ~59%. ¹H NMR (d⁶ DMSO) bestätigte die Polymerstruktur, Peaks für Dicyclohexylmethandiisocanat @ 1,20, 1,44 + 1,75ppm (Multiplett) -N⁺(CH₃)₃ von PC @ 3,14ppm (Singulett), 3,68ppm (Multiplett), 3,92ppm (Dublett), NH des Urethans @ 7,00ppm (Dublett).
FTIR bestätigt ebenfalls die Struktur mit Absorptionspeaks für N-H @ 3370cm^–1, C-H @ 2971cm^–1, Urethan -CONH- @ 1723cm^–1, Harnstoff -NHCONH- @ 1631cm^–1, N-H Deformation @ 1532cm^–1, C-H @ 1234cm^–1, CH₂-O-CH₂ @ 1089cm^–1.
Beispiel 5: Herstellung des auf [1,4-Butandiol : (APC : Polyoxyalkylenamin) Diphenylmethandiisocyanat₂] basierten Polyurethanharnstoffs.
Alle Glasgegenstände wurden vor der Verwendung gründlich getrocknet. Das APC Polyoxyalkylenamin (5,5g, 5,7mMol) und Butandiol (0,51g, 5,7mMol) wurden in einen angemessen großen, mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten Kolben eingewogen. Dies wurde bei 70°C gerührt, bis die Mischung homogen wurde, bevor auf 50°C abgekühlt wurde, gefolgt von dem Zusatz von zwei Äquivalenten Dicyclohexylmethandiisocyanat (2,85g, 11,4 mMol). Als die Mischung dick wurde, um einen steifen weißen Gummi zu bilden, wurden 30ml NMP (Aldrich Chemical Co.) zugesetzt, um eine Lösung mit ~40% Gew./Vol zu ergeben, welche bei 50°C einen Zeitraum von 16 Stunden lang gerührt wurde. Die entstandene Polymerlösung wurde in 1 Liter Aceton niedergeschlagen und der Feststoff unter Vakuum abfiltriert.
Restliches Lösungsmittel wurde durch Lösungsmittel-Extraktion des Feststoffs entfernt. Das Polymer wurde dann mindestens 24 Stunden lang getrocknet, bevor es der Analyse unterworfen wurde.
Polymer-Ausbeute = ~59%. ¹H NMR (d⁶ DMSO) bestätigte die Polymerstruktur, Peaks für -N⁺(CH₃)₃ von PC @ 3,12ppm (Singulett), 3,76ppm (Multiplett), 4,05ppm (Dublett), NH des Harnstoffs @ 5,55ppm (Singulett), NH des Urethans @ 7,03ppm (Dublett), Diphenylmethandiisocyanat @ 7,07 + 7,35ppm (Dubletts).
FTIR bestätigt ebenfalls die Struktur mit Absorptionspeaks für N-H @ 3338cm^–1, C-H @ 2973cm^–1, Urethan -CONH- @ 1729cm^–1, Harnstoff -NHCONH- @ 1651cm^–1, N-H Deformation @ 1538cm^–1, C-H @ 1224cm^–1, CH₂-O-CH₂ @ 1089cm^–1.
Beispiel 6: Eigenschaften einiger ausgewählter auf [Kettenverlängerer_x : (APC Polyoxyalkylenamin) : Diisocyanat_x+1] basierter Polyurethanharnstoffe
Die Polymere wurden als in 2,2,2-Trifluorethanol löslich befunden. 10mgml^–1 enthaltende Lösungen wurden angesetzt und verwendet, um PET-Streifen (9mm × 30mm) durch Eintauchen in die Lösung und Herausziehen aus der Lösung des Streifens, bei einer Geschwindigkeit von 3mmsec^–1, zu beschichten. Nach 16 Stunden langer Lufttrocknung wurden die beschichteten PET-Streifen einem doppelten Antikörper-Fibrinogen-Assay zur Ermittlung der Adsorption von Protein an dem Streifen unterworfen. Tabelle 1 fasst die mit Polymeren der Erfindung, wie in den Beispielen 2–5 beschrieben, erhaltenen Ergebnisse zusammen. Die Ergebnisse der biologischen Bewertung werden als eine prozentuale Verringerung des adsorbierten Proteins im Vergleich zu dem an einem unbeschichteten PET-Kontrollstreifen adsorbierten ausgedrückt.
Der Einschluss des PC-Restes in dem weichen Segment von Jeffamine führt eindeutig zu einer weiteren, bedeutenden Verringerung der Menge an Fibrinogen, das an der Oberfläche der Beschichtung adsorbiert wird, verglichen mit dem nicht PC enthaltenden Polyurethanharnstoff des Kontrollversuchs. Die Information aus diesem Assay stellt daher weitere, den bereits vorhandenen hinzu zu fügende Indizien bereit, die nahe legen, dass die PC-Gruppe in der Tat die „Biokompatibilität" des Materials verbessert.
Tabelle 1: Präparative und biologische Bewertungsergebnisse für einige Polyurethanharnstoffe.
Beispiel 7: Herstellung des APC : Aminopropylmethylsiloxan-Dimethylsiloxan-Adduktes.
20g (0,02 Mol NH₂) Aminopropylmethylsiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer (APDMS) mit einem Amin-Äquivalentgewicht von 1000 (AMS-162, Apollo Scientific) wurde in einem geeigneten Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und N₂-Zufuhr ausgerüstet war, in 10g Isopropanol gelöst. Eine Lösung von APC (5,6g, 0,02 Mol), gelöst in 16g Isopropanol, wurde der APDMS-Lösung zugesetzt und die Temperatur bis zu einem eingestellten Wert erhöht. Die Kinetik dieser Reaktion wurde bei verschiedenen Temperaturen verfolgt und bei 80, 60 beziehungsweise 40°C als innerhalb von 20, 40 und 80 Minuten abgeschlossen aufgezeigt. 60°C wurde als die bevorzugte Reaktionstemperatur ausgewählt, um die Möglichkeit der Acrylat-Homopolymerisation zu verringern. Nach 60 Minuten bei 60°C wurde das Produkt unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockene abgedampft, um 26g eines viskosen Gummis zu ergeben. ¹H NMR bestätigte den Verlust der Acrylat-Doppelbindung des HEA (5,8(d)/6,1(q)/6,4(d)).
Peak-Zuordnungen (Jeol GSX 400, 399,9MHz, CDCl₃, ppm): ~0,1 (Si-CH₃); 0,45 (Si-CH₂-); 1,50 (Si-CH₂-CH₂-); 2,55 (kombiniertes Multiplett, -CH₂-NH-CH₂-); 2,87 (-CH₂-CO); 3,71 (-CH₂-ON); 4,22 (-COO-CH₂-).
Beispiel 8a: Herstellung des Allylisocyanat-Adduktes von Beispiel 7
Das Addukt aus Beispiel 7 (23g) wurde in einem geeigneten Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und N₂-Zufuhr ausgerüstet war, in THF (90g) gelöst. Der Kolben und der Inhalt wurden auf 45°C erwärmt, um der Auflösung nachzuhelfen. Eine Lösung von Allylisocyanat (1,5g) in THF (3,0g) wurde schnell hinzugefügt. Eine kleine Erwärmung wurde beobachtet und die Temperatur wurde dann auf 60°C erhöht und eine Stunde lang gehalten. FT-IR-Spektroskopie der überstehenden Flüssigkeit nach dieser Zeitdauer zeigte keinen kennzeichnenden Peak für die Isocyanat-Streckschwingung bei ~2259cm^–1. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um einen sehr viskosen Gummi zu ergeben. ¹H NMR (in CD₃OD) bestätigte, dass das Produkt das gewünschte Allylderivat war:
(Jeol GSX 400, 399,9MHz, CDCl₃, ppm): ~0,1 (Si-CH₃); 0,46 (Si-CH₂-); 1,57 (Si-CH₂-CH₂-); 2,59 (-CH₂-COO-); 3,08 (b, -CH₂-NH-CH₂- & CONH-CH₂); 3,30 (N⁺(CH₃)₃); 3,49/3,8/4,1/4,25 (-COOCH₂CH₂OP(OO-)OCH₂CH₂-N-); 4,22 (-COO-CH₂-); 5,05/5,15/5,87 (Allyl- CH=CH₂).
Beispiel 8b: Herstellung eines Silicon/APC/Al-Makromers.
7,4g APC wurden in einen mit Rührer, Thermometer und Stickstoff-Schutzgas ausgerüsteten 250ml-Rundkolben eingewogen. 18,0g IPA als Lösungsmittel wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde auf 60°C erwärmt. Das APC löste sich bei etwa 50°C vollständig auf. 30g AMS 162 wurden hinzugegeben, mit einer Nachspülung von weiteren 7,0g IPA. Die Temperatur wurde 15 Minuten lang bei 60°C gehalten und dann bis zum Rückfluss (ca. 80°C) erhöht. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion auf 40°C abgekühlt und 2,1g Allylisocyanat (Al) (Aldrich) wurden mit einer Spülung von 1,4g IPA zugesetzt. Eine Erwärmung wurde beobachtet und das Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen bestätigte FT- IR-Spektroskopie die Umsetzung des gesamten Isocyanats durch den Verlust der N=C=O – Streckschwingung.
Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, um einen dicken Gummi zu ergeben, und nachfolgende ¹H NMR-Analyse dieses Produktes bestätigten die erwartete Struktur für das Addukt.
Beispiel 9: Herstellung von APC-Polydimethylsiloxan unter Verwendung von einem Amin-fuktionellen PDMS, APC und einem ungesättigten Isocyanat.
11,2g APC (0,04 Mol) und Hydroxyethylmethacrylat (30,5g) wurden in einen mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Stickstoff-Schutzgas ausgerüsteten Kolben geladen. Der Inhalt wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Hydrochinon (etwa 0,001g) wurde (um die vorzeitige Polymerisation des Hydroxyethylmethacrylats zu verhindern) zugesetzt, gefolgt von 40g (0,04 Mol) Aminopropylmethylsiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer. Die Temperatur wurde auf 60°C angehoben, und nach etwa 20 Minuten klärte sich die Lösung. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 60°C gehalten. Die Reaktion wurde dann auf 30°C abgekühlt und 8,0g (0,04 Mol) Dimethyl-m-isopropenylbenzylisocyanat (m-TMI, Cytec Industries) unter gutem Rühren zugesetzt. Dieses reagiert selektiv mit dem sekundären Amin und nicht mit der Alkoholgruppe des Hydroxyethylmethacrylats. Eine leichte Erwärmung wurde beobachtet, und dann wurde die Temperatur auf 55°C angehoben und 1 Stunde lang gehalten. Das Produkt wurde als eine 67%ige Lösung in Hydroxyethylmethacrylat erhalten.
Beispiele 10–18: Die Herstellung von APC-Polydimethylsiloxan-Addukten, die zur Verwendung in Zubereitungen für Kontaktlinsen geeignet sind.
Mittels eines Syntheseverfahrens, das auf demjenigen für Beispiel 9 beruht, wurden unter Verwendung der in Tabelle 2 beschriebenen Komponenten zu der Herstellung von Kontaktlinsen geeignete Makromere hergestellt:
Tabelle 2: Silicon-Makromere für Kontaktlinsen- Zubereitungen
Der Ausdruck „Endgruppe" (vorstehend auch als Verkappungsgruppe bezeichnet) wird verwendet, um die Gruppe zu bezeichnen, welche zu dem Produkt „Endabschließt". Die gewöhnliche Reihenfolge der Reaktion ist die Michael-Addition, gefolgt von dem Zusatz einer Endgruppe und dann eines Diisocyanates, um die Kette zu verlängern. Der Ausdruck „anderes Amin" wird verwendet, um irgendein Diamin zu bezeichnen, für welches der Anteil an Diisocyanat derart eingestellt wird, dass durch Verwendung des „anderen Amins" eine gewisse Kettenverlängerung erreicht wird, bevor der Endabschluß (die Verkappung) durchgeführt wird.
Beispiel 19: Generisches Verfahren zur Herstellung und Bewertung von Kontaktlinsen.
Die Kontaktlinsen-Zubereitung (Makromer/Comonomere/Initiator/Vernetzer) wurde in ein Glasfläschchen verbracht und die Mischung 10 Minuten lang mit N₂ entgast, bevor definierte Mengen in Formen für Kontaktlinsen aus Polypropylen (um Linsen mit –3,0 Dioptrien zu ergeben) verteilt wurden. Die Formen wurden dann abgedichtet und unter Verwendung einer „Black Ray" Lampe für langwelliges UV, Modell B100AP, 1 Stunde lang gehärtet. Die Linsen wurden durch 1 Stunde langes Einweichen in hochreinem Wasser aus der Form entfernt. Sie wurden dann 2 Stunden lang in einer Lösung aus 70:30 Wasser/PA und eine weitere Stunde lang in Borat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung eingeweicht. Die Linsen wurden in einer Pufferlösung abgefüllt. Eine visuelle Bewertung der Linsen wurde vorgenommen und diese wurde aufgezeichnet.
Die Linsen wurden in Glasröhrchen verbracht, die mit Pufferlösung gefüllt waren. Sie wurden dann durch 30 Minuten langes Autoklavieren bei 120°C sterilisiert. Eine visuelle Bewertung der Linsen wurde vorgenommen und diese wurde aufgezeichnet.
Der Wassergehalt im Gleichgewicht (EWC, Equilibrium Water Content) der Linse wurde bestimmt, indem zuerst überschüssiges (freies) Wasser von der Oberfläche der Linse mittels Filterpapiers entfernt wurde. Die Linsen wurden dann in eine Drierite (ein Trocknungsmittel) enthaltende Pyrex-Schale verbracht und 10 Minuten lang bei voller Leistung (800 Watt) Mikrowellen ausgesetzt und gewogen. Der EWC wurde dann wie folgt berechnet:
Die Sauerstoff-Durchlässigkeit (Dk) der Linsen wurde mittels Verwendung des OptiPerm^TM - Verfahrens von Mocon gemäß deren SOP#70–006 bestimmt, das dazu gedacht ist, den Dk-Wert von hydrophilen Materialien für Kontaktlinsen zu bestimmen (Mocon/Modern Controls Inc., 7500 Boone Avenue North, Minneapolis, Minnesota, 55428 USA). In den Fällen, bei denen das Michael-Addukt unter Verwendung von Hydroxyethylmethacrylat als ein Lösungsmittel hergestellt wurde, erfolgt dies gewöhnlich zu dem Zweck, die Verwendung eines Lösungsmittels bei der Erzeugung von Kontaktlinsen zu vermeiden. Dies ermöglicht die direkte Zubereitung zu Methacrylat-basierten Linsen, und das Hydroxyethylmethacrylat wird nicht aus der Michael-Reaktion zurückgewonnen.
Beispiele 20–23: Die Herstellung gegossener Kontaktlinsen unter Verwendung ausgewählter Addukte aus den Beispielen 9–18.
Tabelle 3: Linsen-Zubereitungen unter Verwendung erfindungsgemäßer Makromere.
Typische Beispiele der Eigenschaften der erzeugten Linsen werden in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt. Die Linsen waren bei Hydration (im Gleichgewicht mit Wasser) klar und konnten mit einem weiten Bereich von Wassergehalten im Gleichgewicht (EWC) hergestellt werden. Die Sauerstoff-Durchlässigkeit konnte verändert werden, indem mit einem höheren Silicon-Gehalt zubereitet wurde.
Tabelle 4: Eigenschaften von unter Verwendung erfindungsgemäßer Makromere hergestellter Linsen.
Biologische Eigenschaften erfindungsgemäß hergestellter Linsen waren ebenfalls günstig, verglichen mit im Handel erhältlichen Linsen aus Hydrogel und Silicon-Hydrogel. Die Linsen wurden mittels eines UV-Ermittlungsverfahrens bei 280 nm bewertet (Tabelle 5):
Tabelle 5: Gesamte Proteinadsorption an verschiedenen Linsenarten
Beispiel 24: Herstellung eines Adduktes auf Grundlage von APC-Trimethoxysilan als eine Beschichtungszubereitung.
11 g (0,039 Mol) APC wurden unter gelindem Erwärmen und Rühren unter einer N₂-Atmosphäre in 50 ml IPA gelöst. Nach dem Klarwerden wurden 6,80g (0,039 Mol) 3-Aminopropyltrimethoxysilan (3-APTMS) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Rückfluss gebracht. ¹H und ¹³C NMR zeigten Umwandlung zu dem Michael-Addukt und Proton-COSY wurde zur Zuordnung der Peaks verwendet.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 0,61 (2H, m, Si-CH₂-), 1,20 (d, ausgetauschtes IPA-CH₃), 1,60 (2H, m, Si-CH₂-CH₂-), 2,55 (2H, t, CH₂-COO-), 2,60 & 2,88 (jeweils 2H, t, CH₂-NH-CH₂), 3,42 (9H, s, N⁺(CH₃)₃), 3,52 (Integral zeigt, dass ein gewisser Austausch mit IPA stattgefunden hatte, CH₃-O-Si), 3,80 (2H, b, CH₂-N⁺(CH₃)₃), 4,10 (2H, b COO-CH -CH₂-O-P), 4,21, (m, ausgetauschter IPA (m, -CHOH), 4,24 (2H, b, COO-CH₂-), 4,29 (2H, b, P-O-CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃). ¹³C NMR (CDCl₃) bestätigt die Zuordnung der Struktur weiter mit kennzeichnenden Peaks, zum Beispiel 172 (C=O), 54,9 (N⁺(CH₃)₃).
FT-IR weist auf die Anwesenheit von Carbonyl/Ester, Si-O-CH₃ und Si-O-CH(CH₃)₂ hin.
Zu der abgekühlten IPA-Lösung wurden 3,29 g Hexamethylendiisocyanat (0,0196 Mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde am Rückfluss gelassen. FT-IR bestätigte die Reaktion des Isocyanats durch Verschwinden der N=C=O – Streckschwingung bei 2230 cm^–1. ¹H NMR & ¹³C NMR bestätigten die Bildung des APC-TMS – Dimers.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 0,55 (2H, m, Si-CH₂-), 1,20 (d, ausgetauschtes IPA-CH₃), 1,30 (2H, b, -CH₂-CH₂-CH₂-NHCO), 1,48 (2H, b, CH₂-CH₂-NHCO), 1,62 (2H, m, Si-CH₂-CH₂-), 2,57 (2H, t, CH₂-COO-), 3,12 (4H, b, CH₂-NH-CH₂), 3,42 (9H, s, N⁺(CH₃)₃), 3,48 (2H, b, CH₂-NHCO), 3,52 (Integral zeigt, dass ein gewisser Austausch mit IPA stattgefunden hatte, CH₃-O-Si), 3,80 (2H, b, CH₂-N⁺(CH₃)₃), 4,05 (2H, b COO-CH₂-CH₂-O-P), 4,21, (m, ausgetauschter IPA (m, -CHOH), 4,24 (2H, b, COO-CH₂-), 4,29 (2H, b, P-O-CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃). ¹³C NMR (CDCl₃) bestätigt die Zuordnung der Struktur weiter mit kennzeichnenden Peaks, zum Beispiel 172 (C=O), 54,9 (N⁺(CH₃)₃), 154 (-NRCONH-) 25, 30&41 (Methylen-Brückengruppen des Dimers).
Beispiel 25: biologische Bewertung einer auf Beispiel 24 beruhenden Beschichtung.
Eine Lösung von 20mgml^–1 der in Beispiel 24 beschriebenen APC-Trimethoxysilanverbindung in IPA wurde mit einer Geschwindigkeit von 3mmsec^–1 auf PET beschichtet. Der PET-Streifen wurde 30 Minuten lang an Luft trocknen gelassen, bevor die Beschichtung in einem Heizschrank bei 70°C über Nacht gehärtet wurde. Die beschichteten PET-Proben wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, der Adsorption von Protein zu widerstehen, unter Verwendung eines auf Fibrinogen beruhenden Enzym-Immunoassays bewertet. Die in Tabelle 6 gezeigten Daten zeigen, dass die Beschichtung, verglichen mit dem unbeschichteten Kontrollversuch, wesentlich die Menge an Fibrinogen verringerte, das an der Oberfläche adsorbiert wurde.
Tabelle 6: Verringerung der Fibrinogen-Adsorption bei Beschichtungen von Beispiel 24
Ein ähnlicher Enzym-Immunoassay, welcher das Ausmaß der Haftung von Bakterien (E. coli) an Substraten zeigt, wurde verwendet, um die mit der Erfindung von Beispiel 24 beschichteten PET-Proben unter Beweis zu stellen. Die Daten zeigen eine wesentliche Verringerung des Anhaltens von Bakterien an der beschichteten Probe im Verhältnis zu dem Vergleichsversuch.
Tabelle 7: Verringerung der E.coli-Adsorption bei Beschichtungen von Beispiel 24.

Claims

Zwitterion, enthaltend ein Addukt der Formel (I)
wobei X eine elektronenziehende Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl- und Sulfongruppen, Sulfonium- und Phosphoniumsalzen; R eine Gruppe OR' ist, wobei R' aus einer Alkandiylgruppe besteht, die an eine zwitterionische Gruppe Z mit der allgemeinen Formel (II)
gebunden ist, in der die Gruppen A¹ und A², welche gleich oder verschieden sind, -O--S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine die anionische und die kationische Gruppe verbindende Gruppe umfasst; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- und Dialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl-, Acyloxy-, Acyloxyalkyl-, Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt sind; und R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkylgruppen ausgewählt sind.
Addukt gemäß Anspruch 1, wobei W⁺ eine Gruppe der Formel -W¹-N⁺R⁵ ₃, -W¹-P⁺R⁶ ₃, -W¹-S⁺R⁶ ₂ oder -W¹-Het⁺ ist, in der: W¹ Alkandiyl mit 1 oder mehr, vorzugsweise 2–6 Kohlenstoffatomen, wahlweise enthaltend eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen, disubstituiertes Aryl(arylen), Alkylenarylen, Arylenalkylen oder Alkylenarylalkylen, Cycloalkandiyl, Alkylencycloalkyl, Cycloalkylalkylen oder Alkylencycloalkylalkylen ist, und die Gruppe W¹ wahlweise einen oder mehrere Fluorsubstituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und die Gruppen R⁵ entweder gleich oder verschieden und jede Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Aryl, wie Phenyl ist, oder zwei der Gruppen R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen von 5 bis 7 Atome enthaltenden aliphatischen heterocyclischen Ring bilden, oder die drei Gruppen R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine in jedem Ring 5 bis 7 Atome enthaltende kondensierte Ringstruktur bilden, und wahlweise eine oder mehrere der Gruppen R⁵ durch eine hydrophile funktionelle Gruppe substituiert ist, und die Gruppen R⁶ gleich oder verschieden sind und jede R⁵ oder eine Gruppe OR⁵ ist, wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist; oder Het ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-haltiger Ring ist.
Addukt gemäß Anspruch 2, wobei die zwitterionische Gruppe der Formel (II) die allgemeine Formel (III) hat,
wobei die Gruppen R⁷ gleich oder verschieden sind und jede Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und m von 1 bis 4 ist, wobei vorzugsweise die Gruppen R⁷ gleich und noch bevorzugter Methyl sind.
Addukt gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei die Gruppe R' die Struktur
hat.
Addukt gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei X eine Carbonylgruppe ist.
Addukt gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, ausgewählt sind.
Addukt gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei R⁴ ein Organosiloxan der Formel (VII)
ist, wobei R⁸ – R¹³ jeweils ausgewählt sind aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Alkaryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-12-Alkenyl, C_2-12-Aikinyl und O-Si-(R¹⁴)₃, wobei R¹⁴ C_1-12-Alkyl oder C_1-12-Aryl, von denen jedes durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppe substituiert sein kann, ist, und n 0 – 300 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen R⁸ – R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Valenzbindung, C_1-12-Alkandiyl, C_2-12-Alkendiyl und C_2-12-Alkindiyl und kovalent an das Stickstoffatom von Addukt (I) gebunden ist und (VII) ein Molekulargewicht von 300 – 20 000 hat.
Addukt gemäß Anspruch 7, wobei R⁸ und R¹³ aus Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl und Butandiyl ausgewählt sind, und beide kovalent an das Stickstoffatom einzelner Addukte (I) gebunden sind.
Addukt gemäß Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei die Gruppen R⁹ – R¹² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkylgruppen, vorzugsweise C_1-4-Alkylgruppen, am bevorzugtesten Methyl, ausgewählt sind und vorzugsweise gleich sind.
Addukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R³ eine reaktive Gruppe umfasst, die in der Lage ist, zu einem eine ungesättigte Stelle tragenden Polymer oder Monomer oder zu einem Substrat eine kovalente Bindung zu bilden.
Addukt gemäß Anspruch 10, wobei die reaktive Gruppe Isocyanat oder (Meth)acryloyloxy ist.
Addukt gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch mit der Formel (X), (XI), (XII), (XIII) oder (XIV)

wobei jedes R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-8-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl und C_2-6-Alkenyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, am bevorzugtesten Methyl oder Ethyl ausgewählt ist; jedes R²² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkandiyl, C_2-6-Alkendiyl und C_2-6-Alkindiyl, vorzugsweise C_1-6-Alkandiyl, ausgewählt ist; R²⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-6-Alkenyl, C_6-18-Alkaryl, vorzugsweise Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl; jedes R²⁸ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono-, Di- und Trialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl-, Acyloxy- (einschließlich Alkenoyloxy-), Acyloxyalkyl- (einschließlich Alkenoyloxyalkyl-), Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 500 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 50 ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 500 ist; r eine ganze Zahl von 1 bis 50 ist; und s eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist.
Addukt gemäß Anspruch 12, wobei R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ alle Methyl sind und R²² aus Ethandiyl, Propandiyl und Butandiyl ausgewählt ist.
Addukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R³ und R⁴ aus der Gruppe bestehend aus der Formel (VIII)
ausgewählt sind, wobei R²⁹-R³⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_8-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl und C_2-12-Alkenyl ausgewählt sind; R³⁷ und R³⁸ aus der Gruppe bestehend aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_8-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl, C_2-6-Alkenyl, Aminoalkyl, Mono-, Di- und Trialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoarylausgewählt sind; a eine ganze Zahl von 0 – 10, b eine ganze Zahl von 0 – 500, c eine ganze Zahl von 0 – 10 ist; und (VIII) ein Molekulargewicht von 100 – 10 000 hat.
Addukt gemäß Anspruch 14, wobei das Addukt die Formel (XV), (XVI) oder (XVII)
hat, wobei R³⁹-R⁴⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl ausgewählt sind; R⁴⁷ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Aralkyl, C_6-18-Alkaryl und C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist; und jedes R²⁸ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono-, Di- und Trialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl-, Acyloxy- (einschließlich Alkenoyloxy-), Acyloxyalkyl- (einschließlich Alkenoyloxyalkyl-), Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen und irgendeiner der vorstehenden Gruppen, die mit einer zwitterionischen Gruppe Z oder einer Isocyanatgruppe substituiert ist, ausgewählt ist.
Addukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R³ eine Organosilangruppe der allgemeinen Formel (IX)
ist, wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ aus Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkyl, C_6-18-Aryl, C_6-18-Alkaryl, C_6-18-Aralkyl, C_2-12-Alkenyl, und C_2-12-Alkinyl ausgewählt sind; R¹⁵ aus einer Valenzbindung, Wasserstoff, verzweigt- und geradkettigem C_1-12-Alkandiyl, gerad- und verzweigtkettigem C_2-12-Alkendiyl und gerad- und verzweigtkettigem C_2-12-Alkindiyl ausgewählt ist; und (IX) durch R¹⁵ mit dem N-Atom von (I) verbunden ist.
Verfahren zur Herstellung eines Adduktes durch die Addition vom Typ der Michael-Addition einer Verbindung mit der Formel (XVIII)
mit einer Verbindung mit der Formel (XIX) H₂NR⁵¹ (XIX)um eine Zwitterion-haltige Verbindung mit der Formel (XX)
zu bilden, wobei X eine elektronenziehende Gruppe, ausgewählt aus Carbonyl- und Sulfongruppen, Sulfonium- und Phosphoniumsalzen ist, R⁴⁸ ein OR⁴⁸ ist, wobei R⁴⁸ aus einer mit einer zwitterionischen Gruppe Z mit der allgemeinen Formel (II)
verbundenen Alkandiylgruppe besteht, in der die Gruppen A¹ und A², welche gleich oder verschieden sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, und W⁺ eine Gruppe ist, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfoniumgruppe und eine die anionische und die kationische Gruppe verbindende Gruppe umfasst; R⁵¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gerad- und verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Halogenaryl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkoxyaryl-, Alkoxyalkyl-, Oligoalkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- und Dialkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, N-Aryl-N-alkylaminoalkyl- und -aminoaryl, Acyloxy-, Acyloxyalkyl-, Acylaminoalkyl-, N-Diacyliminoalkylgruppen, Alkylaminocarbonyl-, Organosilan- und Organosiloxangruppen ausgewählt ist; und R⁴⁹ und R⁵⁰ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkylgruppen ausgewählt sind.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei R⁴⁹ und R⁵⁰ aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylgruppen ausgewählt sind, am bevorzugtesten beide Wasserstoff sind.
Verfahren gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei (XVIII) die Formel (XXI) hat:
Verfahren gemäß Anspruch 17 bis 19, wobei die Verbindung (XX) eine zweite Reaktion mit einer Verbindung (XXII) eingeht, die ein Isocyanat oder Diisocyanat ist und vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen C_2-30, aromatischen C_6-30 und alicyclischen C_6-20-Isocyanaten oder Diisocyanaten, C_4-30-Allylisocyanaten, C_4-30-Isocyanatoalkylacrylaten und C_5-30-Isocyanatoalkylmethacrylaten ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Verbindung (XXII) aus Allylisocyanat, Dimethyl-m-isopropenylbenzylisocyanat, Isophorondiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat und m-Tetramethylxylyldiisocyanat ausgewählt ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 17 bis 21, wobei R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und X die gleichen Defintionen wie R, R¹, R², R⁴, R³ beziehungsweise X, wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 11 definiert, aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 17 bis 22, wobei die Reaktion in einem lösemittelfreien System durchgeführt wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 17 bis 22, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Lösemittels, vorzugsweise eines organischen Lösemittels, ausgewählt aus C_1-8-Alkoholen, C_1-8-chlorierten Kohlenwasserstoffen und C_1-8-Ethern, vorzugsweise sekundären oder tertiären C_1-8-Alkoholen, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei der Alkohol aus Isopropanol, Isobutanol, tert.-Butanol und Hydroxyethylmethacrylat, vorzugsweise Isopropanol, ausgewählt ist.
Flüssige Zusammensetzung, umfassend ein Addukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 und eine flüssige Zusammensetzung, umfassend ein Lösemittel, in dem das Polymer oder Addukt gelöst oder suspendiert ist.
Gegenstand, hergestellt aus oder beschichtet mit einer Zusammensetzung, die ein Addukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 umfasst.
Gegenstand gemäß Anspruch 27, wobei der Gegenstand eine Kontaktlinse ist.
Gegenstand gemäß Anspruch 28, wobei R³ ein Organosiloxan, vorzugsweise ein Aminopropylmethylsiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer umfasst.
Polymer, hergestellt durch die Homopolymerisation oder Copolymerisation eines Adduktes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 – 16, wobei das Addukt durch eine reaktive Gruppe an R³, vorzugsweise eine ethylenisch ungesättigte Gruppe oder eine Isocyanatgruppe, polymerisiert wird.
Polymer gemäß Anspruch 30, hergestellt durch ein Polymerisationsverfahren, ausgewählt aus radikalischer, kationischer, anionischer und metallkatalysierter Polymerisation, vorzugsweise radikalischer Polymerisation.
Verfahren zum Beschichten einer Oberfläche, umfassend das Aufbringen einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 auf die Oberfläche eines Polymers oder Metalls und Entfernen des Lösemittels im Wesentlichen.
Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei die Oberfläche eine reaktive Oberfläche ist, die in der Lage ist, mindestens eine kovalente Bildung mit dem Polymer der Beschichtung zu bilden.
Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei die Oberfläche Metall ist und das Polymer der Beschichtung durch Polymerisation eines Adduktes gemäß Anspruch 16 gebildet wird.
Polymerisationsverfahren, umfassend die Homopolymerisation oder Copolymerisation eines Addukts gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 durch polymerisierbare Gruppen auf R³, vorzugsweise ethylenisch ungesättigte oder Isocyanatgruppen.
Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei R⁴ ein Organosiloxan wie in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9 definiert und R³ eine reaktive Gruppe wie in Anspruch 10 oder 11 definiert umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei R⁴ ein Organosiloxan wie in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9 definiert und R³ ein Organosiloxan wie in Anspruch 16 definiert umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei R⁴ ein Polyoxyalkylen wie in Anspruch 14 definiert und R³ ein Organosiloxan wie in Anspruch 16 definiert umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei R⁴ ein Polyoxyalkylen wie in Anspruch 14 definiert und R³ eine reaktive Gruppe wie in Anspruch 10 oder 11 definiert umfasst.