DE60004316T2 - Reduktion von Aziden zu Amine mit Phosphinen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Diaminoshikimisäurederivaten, insbesondere zur Herstellung von (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester und dessen pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen aus 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivaten, insbesondere (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester.
  • Ein ähnliches Verfahren wird in WO 96/26933 offenbart.
  • 4,5-Diaminoshikimisäurederivate, insbesondere der (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester und seine pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze sind wirksame Inhibitoren der viralen Neuraminidase (J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685).
  • Eine Reduktion von (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester zu (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester durch Hydrierung in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators ist im Stand der Technik bekannt (J.C. Rohloff et al., siehe oben).
  • Es wurde gefunden, dass die "5-Azido"-Ausgangsverbindung aus der früheren Synthese immer eine geringe Menge der "2,5-Diazido"-Verbindung enthält, die durch formale Addition von Stickstoffwasserstoffsäure an die Doppelbindung gebildet wird. Im Verlauf der Hydrierung wird die Azidogruppe in Position 5 leicht in die gewünschte Amiogruppe umgewandelt, die Umwandlung der Azidogruppe in Position 2 ist jedoch sehr langsam. Somit wird ein "2-Azido-5-amino"-Zwischenprodukt gebildet, von dem gezeigt wurde, dass es "Amespositiv" ist und daher möglicherweise mutagen ist.
  • Dieses Zwischenprodukt kann nicht in befriedigender Weise mit üblichen Reinigungstechniken entfernt werden. Das Problem kann auch nicht überwunden werden, indem die Hydrierungszeit für die "Cyclohexendoppelbindung" verlängert wird.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren bereitzustellen, das diese Schwierigkeiten, die im Stand der Technik bekannt sind, nicht beinhaltet, d.h. ein Verfahren, das einen leichten Zugang zu dem Zielprodukt in ausgezeichneter Qualität zulässt.
  • Es wurde gefunden, dass durch Reduktion mit einem Phosphin in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure gemäß Anspruch 1 diese Aufgabe überraschenderweise gelöst werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines 4,5-Diaminoshikimisäurederivats der Formel
    Figure 00010001
    und eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, worin
    R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist,
    R2 eine Alkylgruppe ist und
    R3 und R4 unabhängig voneinander H oder eine Aminoschutzgruppe sind, mit dem Vorbehalt, dass nicht beide
    Reste R3 und R4 H sind,
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel
    Figure 00020001
    worin R1, R2, R3 und R4 die oben aufgeführte Bedeutung haben, mit einem Phosphin in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure reduziert wird und, falls notwendig, weiter in ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz überführt wird.
  • Der Ausdruck Alkyl in R1 hat die Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere 1 bis 12 C-Atomen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und dessen Isomere, Hexyl und dessen Isomere, Heptyl und dessen Isomere, Octyl und dessen Isomere, Nonyl und dessen Isomere, Decyl und dessen Isomere, Undecyl und dessen Isomere und Dodecyl und dessen Isomere.
  • Diese Alkylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wie z.B. in WO 98/07685 offenbart. Geeignete Substituenten sind C1-C6-Alkyl (wie oben definiert), C1-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, F, Cl, Br und I. Die bevorzugte Bedeutung für R1 ist 1-Ethylpropyl.
  • R2 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, insbesondere 1 bis 6 C-Atomen, wie oben erläutert.
  • Die bevorzugte Bedeutung für R2 ist Ethyl.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" in R3 und R4 bezieht sich auf jede Schutzgruppe, die üblicherweise verwendet wird und im Stand der Technik bekannt ist. Diese werden z.B. in "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodors W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, Seiten 315-385 beschrieben. Geeignete Aminoschutzgruppen sind auch z.B. in WO 98/07685 angegeben.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Alkanoylgruppen, bevorzugter Niedrig-C1-C6-Alkanoylgruppen, wie Hexanoyl, Pentanoyl, Butanoyl (Butyryl), Propanoyl (Propionyl), Ethanoyl (Acetyl) und Methanoyl (Formyl). Die bevorzugte Alkanoylgruppe und daher die bevorzugte Bedeutung für R3 ist Acetyl und für R4 ist H.
  • Das 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel (II) als Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist zugänglich, wie von J.C. Rohloff et al., siehe oben, und in WO 98/07685 beschrieben.
  • Das bevorzugte 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel (II) ist der (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester bzw. das Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat. Das bevorzugte 4,5-Diaminoshikimisäurederivat der For mel (I) ist daher (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester und Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1).
  • Das verwendete Phosphin kann durch die allgemeine Formel P(R5)3 IIIdefiniert werden, worin R5 Alkyl ist.
  • R5 ist insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, wie oben definiert.
  • Phosphine, die geeigneterweise verwendet werden können, sind Trioctylphosphin, Triisobutylphosphin, Tri-n-butylphosphin und Triethylphosphin. Das am meisten bevorzugte Phosphin ist Tri-n-butylphosphin.
  • Das Phosphin wird in der Regel in stöchiometrischen Mengen oder in einem geringen Überschuss von bis zu 1,05 Äquivalenten bezogen auf das 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel (II) zugegeben. Typischerweise wird die Reduktion in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, bevorzugt in wässrigem Ethanol oder wässrigem Tetrahydrofuran, am meisten bevorzugt in wässrigem Ethanol durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur hängt hauptsächlich von dem verwendeten Phosphin ab, liegt aber in der Regel in einem Bereich von –20 bis 30°C, bevorzugt zwischen 0 und 25°C.
  • Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion bei zwei Temperaturgraden durchzuführen, wobei der niedrigere Temperaturbereich zur Addition des Phosphins dient und danach eine etwas höhere Temperatur von bis zu Raumtemperatur dazu dient, die Reaktion zum Abschluss zu bringen.
  • Als spezifische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass katalytische Mengen einer Säure, die während der Umwandlung vorhanden sind, die Esterhydrolyse unterdrücken, die ansonsten in einem geringen Ausmaß von einigen Prozent stattfinden würde und dadurch zu einer unerwünschten Verunreinigung führen würde.
  • Eine geeignete Säure ist eine Carbonsäure, zweckmäßigerweise Essigsäure. Die Essigsäure wird gewöhnlich in Form von Eisessig in katalytischen Mengen von 0,5 bis 3,0 Mol-% bezogen auf das 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel (II) zugegeben.
  • Das Verfahren ist in der Regel nach 3 bis 6 Stunden beendet.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung kann danach erfolgen, indem dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannte Methoden angewendet werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktionsmischung, bevorzugt nach Stabilisierung mit ≤ 5 Mol-% Essigsäure, im Vakuum eingeengt.
  • Obwohl das 4,5-Diaminoshikimisäurederivat isoliert werden kann, z.B. durch Verdampfen und Kristallisation, wird es bevorzugt z.B. in ethanolischer Lösung gehalten und dann weiter in das pharmazeutisch annehmbare Additionssalz umgewandelt gemäß den bei J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685 beschriebenen Methoden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
  • Die Salzbildung wird mit an sich bekannten Methoden bewirkt, die jedem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dgl. sind Beispiele für solche Salze.
  • Das bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz ist das 1:1-Salz mit Phosphorsäure, das bevorzugt in ethanolischer Lösung bei einer Temperatur von –20 bis 60°C gebildet werden kann.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung genauer erläutern, ohne sie zu beschränken.
  • 1. Herstellung von (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester
  • 50,0 g (0,147 Mol) (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester wurden in einen mit Stickstoff gespülten 1000-ml-Glasreaktor gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem 250-ml-Tropfrichter ausgestattet war. 300 ml Ethanol, 50 ml Wasser und 0,09 g Essigsäure wurden zugegeben. Zu der entstehenden klaren Lösung wurden 31,4 g (0,155 Mol) Tributylphosphin, gelöst in 150 ml Ethanol, kontinuierlich bei einer Temperatur von 5°C (± 5°C) über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten zugegeben. Unter leichter Kühlung des Mantels (~ 3°C) wurde die Reaktionstemperatur auf dieser Temperatur gehalten. Die Zuführung wurde mit 20 ml Ethanol gespült. Die klare Reaktionsmischung wurde weitere 90 Minuten bei 5°C (± 5°C) unter leichter Kühlung des Mantels gerührt. Anschließend wurde die Temperatur innerhalb von 30 bis 60 Minuten auf 20 bis 25°C erhöht und die Lösung weitere 3 Stunden (Stickstoffentwicklung) gerührt.
  • Nachdem die Reaktion beendet war (HPLC-Kontrolle), wurden 0,18 g Essigsäure zu der klaren Lösung zugegeben. Dann wurde die Mischung bei vermindertem Druck (300 bis 50 mbar) bei einer maximalen Temperatur von 60°C und einer maximalen Manteltemperatur von 75°C nahezu bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand (80 bis 100 ml) wurde mit 160 ml Ethanol verdünnt, die entstehende Lösung wurde dann wiederum eingeengt mit der oben erwähnten Methode. Der ölige Rückstand wurde in Ethanol gelöst bis auf ein Volumen von 250 ml. Der Wassergehalt dieser Lösung wurde mit KF-(Karl Fischer)-Titration bestimmt als weniger als 1,0 Gew.-%. Ausbeute: 44,4 g (97% Flächenprozent gemäß HPLC) des Titelprodukts in ethanolischer Lösung.
  • 2. Herstellung von Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethypropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1)
  • In einem trockenen und mit Stickstoff gespülten 1000-ml-Glasreaktor, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem 500-ml-Tropftrichter ausgestattet war, wurden 17,0 g ortho-Phosphorsäure (85% in Wasser) in 400 ml Ethanol gelöst und die entstehende klare Lösung auf 50 bis 55°C erwärmt. Anschließend wurden die 250 ml ethanolische Lösung, die in Beispiel 1 erhalten worden waren, und 0,147 Mol (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester unter Rühren zugegeben. Nach schneller Zugabe (10 bis 15 Minuten) von zwei Drittel (ca. 160 ml) des Gesamtvolumens dieser Lösung wurde die Zugabe gestoppt und die übersättigte klare Lösung mit 0,2 g des vorher erhaltenen Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphats (1:1) geimpft. Sofort danach begann die Kristallisation. Die entstehende dicke Suspension wurde 45 bis 60 Minuten lang bei 50 bis 55°C gerührt.
  • Dann wurde die verbleibende Aminlösung langsam (45 bis 60 Minuten lang) zu der Suspension bei 50 bis 55°C zugegeben. Die Zuführung wurde mit 20 ml Ethanol gespült. Anschließend wurde die dicke Suspension in etwa 4 Stunden auf 12 bis 20°C gekühlt (Kühlgeschwindigkeit = 10°C/h). Um die Kristallisation zu vervollständigen, wurde das Rühren bei 12 bis 20°C weitere 2 ± 1 h fortgesetzt. Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1) wurde durch Druckfiltration (0,3 bar Stickstoffüberdruck, Dacron® Filtergewebe) isoliert. Das kristalline Produkt wurde zweimal mit 240 ml Aceton und zweimal mit 300 ml n-Heptan bei Raumtemperatur gewaschen. Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1) wurde im Vakuum (≈ 20 mbar) bei einer maximalen Temperatur von 50°C bis auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
  • Ausbeute: 54 bis 55 g (88 bis 91%) des Titelprodukts in Form von farblosen Nadeln mit einem Assay von 99 Gew.-% (Summe der Verunreinigungen < 0,5 Gew.-%, einzelne Verunreinigungen ≤ 0,1 Gew.-%).
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Herstellung von (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester Hydrierung mit Ra-Ni)
  • 100 g (0,295 Mol) (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester wurden in 800 ml Ethanol gelöst und in einen 2-l-Stahlautoklaven gegeben zusammen mit 34 g Raney-Nickel (Degussa) in 200 ml Ethanol. Der Autoklav wurde geschlossen und zweimal mit Stickstoff gespült und dann unter 2 bar Wasserstoffdruck gesetzt. Die Hydrierung fand bei einer Temperatur von 20 bis 25°C unter mechanischem Rühren mit 1000 U/min statt, bis, nachdem alles Ausgangsmaterial umgesetzt war, auch der Gehalt des "2-Azido-5-amino-Zwischenprodukts" ≤ 0,01 Flächenprozent (GC-Messung) war, was nach etwa 5 bis 8 Stunden der Fall war. Es wurde jedoch gefunden, dass aufgrund dieser "Überhydrierung" auch die "Cyclohexendoppelbindung" hydriert worden war.
  • Der Gehalt an dem jeweiligen Cyclohexanderivat war somit 3 bis 6 Flächenprozent (GC-Messung).
  • Die Aufarbeitung wurde durchgeführt durch Zugabe von 52 ml Cyclopenten und einstündiges anschließendes Rühren in Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionsmischung wurde dann durch einen Druckfilter gepresst (2 bar N2-Überdruck). Der Rückstand im Reaktor wurde dann mit 400 ml Ethanol verdünnt und anschließend druckfiltriert. Die vereinigten Filtrate (ca. 1250 ml) wurden zu 500 ml Lösung eingeengt und enthielten etwa 70 bis 80 g des Titelprodukts.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Herstellung von Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-eyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1)
  • In einem trockenen und mit Stickstoff gespülten 2000-ml-Glasreaktor, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem 500-ml-Tropftrichter ausgestattet war, wurden 33,0 g ortho-Phosphorsäure (85% in Wasser) in 1400 ml Ethanol gelöst und die entstehende klare Lösung auf 50 bis 55°C erwärmt. Anschließend wurden die 500 ml ethanolische Lösung, die von Vergleichsbeispiel 1 erhalten worden waren und etwa 224 mmol (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester enthielten, unter Rühren zugegeben. Nach schneller Zugabe (10 bis 15 Minuten) von zwei Dritteln (ca. 330 ml) des Gesamtvolumens der Lösung wurde die Zugabe gestoppt und die übersättigte klare Lösung mit 0,4 g des vorher erhaltenen (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester-Phosphats (1:1) geimpft. Sofort danach begann die Kristallisation. Die entstehende dicke Suspension wurde 45 bis 60 Minuten lang bei 50 bis 55°C gerührt. Dann wurde die verbleibende Aminlösung langsam (45 bis 60 Minuten) zu der Suspension bei 50 bis 55°C zugegeben. Die Zuführung wurde mit 20 ml Ethanol gespült. Anschließend wurde die dicke Suspension kontinuierlich in etwa 6 bis 7 Stunden auf –20°C gekühlt. Um die Kristallisation zu vervollständigen, wurde das Rühren bei –20°C fortgesetzt. Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1) wurde durch Filtration isoliert und zweimal mit 480 ml Aceton (Raumtemperatur) gewaschen. Das kristalline Produkt wurde wieder in 2600 ml Aceton 3 Stunden lang bei 24 bis 28°C resuspendiert, filtriert, zweimal mit 400 ml Aceton (Raumtemperatur) und zweimal mit 600 ml n-Heptan (Raumtemperatur) gewaschen. Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1) wurde im Vakuum (≈ 20 mbar) bei einer Temperatur von 25 bis 28°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
    Ausbeute: 73 bis 90 g (80 bis 85%) des Titelprodukts in Form von farblosen Nadeln mit einem Test von 99 Gew.-%. Der Gehalt an "überhydriertem" Cyclohexanderivat lag immer noch zwischen 0,5 und 2,0 Flächenprozent (GC-Messung).

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 4,5-Diaminoshikimisäurederivats der Formel
    Figure 00070001
    und eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, R2 eine Alkylgruppe ist und R3 und R4 unabhängig voneinander H oder eine Aminoschutzgruppe sind, mit dem Vorbehalt, dass nicht beide Reste R3 und R4 H sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel
    Figure 00070002
    worin R1, R2, R3 und R4 die oben aufgeführte Bedeutung haben, mit einem Phosphin in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure reduziert wird und, falls notwendig, weiter in ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz überführt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das angewendete Phosphin die Formel P(R5)3 IIIhat, worin R5 Alkyl ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tri-n-butylphosphin verwendet wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung in einem polaren protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20 bis 30°C stattfindet.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polare protische Lösungsmittel wässriges Ethanol ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Carbonsäure durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Gegenwart einer katalytischen Menge von 0,5 Mol-% bis 3,0 Mol-% Essigsäure durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das 4-Amino-5-azidoshikimisäurederivat der Formel (II) (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-azido-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carbonsäureethylester ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das 4,5-Diaminoshikimisäurederivat der Formel (I) Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylat-Phosphat (1:1) ist.
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