CN1225457C - 将叠氮化物转变成酰胺的膦还原法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了从4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物制备4，5-二氨基莽草酸衍生物的新方法。4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂。

Description

将叠氮化物转变成酰胺的膦还原法
本发明涉及制备4，5-二氨基莽草酸衍生物的方法，特别是从4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物、尤其是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯及其可药用加成盐的方法。
4，5-二氨基莽草酸衍生物、特别是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂(J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)63，1998，4545-4550；WO 98/07685)。
将(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯在阮内镍催化剂的存在下氢化还原成(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是本领域已知的(J.C.Rohloff等，文献出处同上)。
现已发现，以前合成的“5-叠氮基”原料通常含有少量的“2，5-二叠氮基”化合物，它是在叠氮酸的双键上作缩甲醛加成而形成的。在5-位叠氮基很容易地氢化转变成所需氨基的过程中，2-位叠氮基的转变却非常缓慢。因此形成了“2-叠氮基-5-氨基”中间体，已证实该中间体是“埃姆斯阳性”的，因此可能是致突变的。
该中间体不能通过常规的纯化技术被充分除去。同时，该问题还不能通过延长氢化时间来克服，因为“环己烯双键”也会被氢化。
因此，本发明的目的是，提供不存在本领域已知的这些困难的方法，即能够容易地以极佳的质量得到目的产物的方法。
现已发现，通过在催化量的、按权利要求1所述的酸的存在下用膦还原，可以出人意料地达到本发明的目的。
因此，本发明涉及制备式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法
Figure C0013444900051
其中
R1是任选取代的烷基，
R2是烷基，
R3和R4彼此独立地是H或氨基保护基，其条件是R3和R4不同时为H，其特征在于，将式II的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦还原，
其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。
R1中的术语“烷基”是指含1-20个碳原子、优选1-12个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、癸基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体、癸基及其异构体、十一烷基及其异构体和十二烷基及其异构体。
该烷基可以被一个或多个例如在WO98/07685中所定义的取代基取代。适宜的取代基是C1-6-烷基(如上所定义)、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、F、Cl、Br和I。优选的R1是1-乙基丙基。
R2是以上所列举的有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。
优选的R2是乙基。
R3和R4中的术语“氨基保护基”是指本领域已知的各种常用保护基。所述保护基记载于例如“有机化学中的保护基(Protective Groups inOrganic Chemistry)”，Theodora W.Greene等，John Wiley & SonsInc.，New York，1991，315-385页。WO98/07685中也给出了适宜的氨基保护基。
优选的氨基保护基是链烷酰基，更优选低级的C1-6-链烷酰基，例如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。优选的链烷酰基、即优选的R3是乙酰基，R4优选是H。
在本发明的方法中用作原料的式(II)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物可以按照J.C.Rohloff等(文献出处同上)和WO98/07685中的描述制得。
优选的式(II)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。因此，优选的式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯和(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)。
所用的膦可用通式III定义
P(R5)3    III
其中R5是烷基。
R5优选是以上所定义的直链或支链的C1-8烷基。
适宜的膦是三辛基膦、三异丁基膦、三正丁基膦和三乙基膦。首选的膦是三正丁基膦。
通常将膦以化学计量量或稍微过量加入，相对于式(II)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物，最多为1.05当量。
还原反应通常在极性质子溶剂例如醇中进行，优选含水乙醇或含水四氢呋喃中进行，首选在含水乙醇中进行。
反应温度主要取决于所用的膦，但通常在-20℃至30℃的范围内、优选在0℃至25℃之间。
优选将反应在两个温度级别下进行，即，在上述低的温度范围下加入膦，然后在略高的温度至最高达室温的温度下使反应完成。
作为本发明的一个具体实施方案，我们发现，在转化过程中存在催化量的酸可以抑制酯水解，否则将会发生小程度的酯水解而产生不利的杂质。
适宜的酸是羧酸，优选乙酸。通常将乙酸以冰乙酸的形式以催化量加入，相对于式(II)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物，其加入量为0.5mol％至3.0mol％。
该方法通常在3小时至6小时后结束。
然后可以采用本领域技术人员已知的方法对反应混合物进行处理。优选在将反应混合物用≤5mol％的乙酸稳定后真空浓缩。
虽然4，5-二氨基莽草酸衍生物可以通过例如蒸发和结晶进行分离，但优选将其保持在例如乙醇溶液中，然后按照J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)63，1998，4545-4550；WO 98/07685中描述的方法，将其进一步转变成可药用加成盐。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
盐的形成通过本领域技术人员熟知的已知方法进行。不仅包括无机酸盐，还包括有机酸盐。所述盐的例子是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
优选的可药用酸加成盐是与磷酸形成的1∶1盐，该盐可以在乙醇溶液中、在-20℃至60℃的温度下形成。
以下实施例将更详细地描述本发明，但并不限定本发明的范围。
1.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
将50.0g(0.147mol)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯置于氮气净化的1000ml玻璃反应器中，所述反应器上装有机械搅拌器、冷凝器和250ml滴液漏斗。加入300ml乙醇、50ml水和0.09g乙酸。在30-90分钟时间内向形成的透明溶液中于5℃(+/-5℃)的温度下连续加入31.4g(0.155mol)三丁基膦于150ml乙醇中的溶液。在夹套(～3℃)的轻微冷却下，使反应混合物保持在该温度。将加料器用20ml乙醇冲洗。将透明的反应混合物在夹套的轻微冷却下于5℃(+/-5℃)继续搅拌90分钟。随后将温度在30-60分钟内升温至20-25℃，然后将溶液继续搅拌3小时(有氮气溢出)。
反应结束后(HLPC监测)，向透明的溶液中加入0.18g乙酸。然后将混合物在最高温度为60℃(夹套的最高温度为75℃)下减压(300至50毫巴)浓缩至干。将油状残余物(80-100ml)用160ml乙醇稀释，然后将形成的溶液按照上述方法再次浓缩。将油状残余物溶于乙醇至体积为250ml。通过KF(Karl Fischer)滴定测得该溶液的水分含量为小于1.0％(重量)。产量：44.4g(HPLC面积的97％)标题产物的乙醇溶液。
2.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)的制备
在装有机械搅拌器、冷凝器和500ml滴液漏斗的干燥并且用氮气净化的1000ml玻璃反应器中，将17.0g磷酸(85％水溶液)溶于400ml乙醇并将形成的溶液升温至50-55℃。然后在搅拌下加入250ml实施例1制得的含有0.147mol(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液。在快速加入(10-15分钟)该溶液总体积的约2/3(约160ml)后，停止加料并将过饱和的透明溶液用0.2g以前制得的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)引入晶种。立即出现结晶。将形成的粘稠悬浮液于50-55℃搅拌45-60分钟。然后于50-55℃下向悬浮液中缓慢加入(45-60分钟)剩余的胺溶液。将加料器用20ml乙醇冲洗。随后将粘稠的悬浮液在约4小时内连续地冷却到12-20℃(冷却速度＝10℃/小时)。为了使结晶完全，于12-20℃继续搅拌2±1小时。通过压力过滤(0.3巴氮气超压，Dacron滤布)分离(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)。将结晶产物在室温下用240ml丙酮洗涤两次，然后用300ml正庚烷洗涤两次。将(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)在最高温度50℃下真空干燥(≈20毫巴)至恒重。
产量：54-55g(88-91％)无色针状的标题产物，分析结果＝99重量％(杂质总量＜0.5重量％，单一杂质≤0.1重量％)。
比较实施例1
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备(用Ra-Ni氢化)
将100g(0.295mol)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯溶于800ml乙醇，然后和200ml乙醇中的34g阮内镍(Degussa)一起加入到2升的不锈钢高压釜内。将高压釜关闭，用氮气冲洗两次，然后置于2巴的氢气压力下。在1000rpm的机械搅拌下于20-25℃进行氢化，直至所有原料发生反应并且“2-叠氮基-5-氨基中间体”的含量≤0.01％面积(GC测量)，时间约为5-8小时。但是发现，由于该“过度氢化”，导致“环己烯”双键也被氢化。
相应的环己烷衍生物的含量为3-6％面积(GC测量)。
通过加入52ml环戊烯然后在氮气氛下搅拌1小时进行处理。然后将反应混合物压过压力滤纸(2巴氮气超压)。将反应器内的残余物用400ml乙醇稀释，然后进行压力过滤。将合并的滤液(约1250ml)浓缩，得到500ml溶液，其中含有约70-80g标题产物。
比较实施例2
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)的制备
在装有机械搅拌器、冷凝器和500ml滴液漏斗的干燥并且用氮气净化的2000ml玻璃反应器中，将33.0g磷酸(85％水溶液)溶于1400ml乙醇并将形成的透明溶液升温至50-55℃。然后在搅拌下加入500ml比较实施例1制得的、含有224mol(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液。在快速加入(10-15分钟)该溶液总体积的约2/3(约330ml)后，停止加料并将过饱和的透明溶液用0.4g以前制得的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)引入晶种。立即出现结晶。将形成的粘稠悬浮液于50-55℃搅拌45-60分钟。然后于50-55℃下向悬浮液中缓慢加入(45-60分钟)剩余的胺溶液。将加料器用20ml乙醇冲洗。随后将粘稠的悬浮液在约6-7小时内连续地冷却到-20℃。为了使结晶完全，于-20℃继续搅拌。过滤分离(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)，并用480ml丙酮洗涤两次(室温)。将结晶产物于24℃至28℃重新悬浮在2600ml丙酮中3小时，过滤，用400ml丙酮洗涤两次(室温)，然后用600ml正庚烷洗涤两次(室温)。将(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)在25-28℃的温度下真空干燥(≈20毫巴)至恒重。
产量：73-90g(80-85％)无色针状的标题产物，分析结果为99重量％。“过度氢化的”环己烷衍生物的含量仍在0.5-2.0面积％(GC测量)之间。

Claims (7)

1.制备式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法
Figure C001344490002C1
其中
R1是具有1-20个碳原子的烷基，其未被取代或被C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、F、Cl、Br或I取代，
R2是具有1-12个碳原子的烷基，
R3和R4彼此独立地是H或氨基保护基，其条件是R3和R4不同时为H，
其特征在于，将式II的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物在催化量的羧酸的存在下用其中R5为C1-8烷基的式P(R5)3的膦还原，
Figure C001344490002C2
其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所用的膦是三正丁基膦。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，还原在极性质子溶剂中、于-20℃至30℃的温度下进行。
4.权利要求3的方法，其特征在于，极性质子溶剂是含水乙醇。
5.权利要求1或2的方法，其特征在于，还原在0.5mol％至3.0mol％的催化量乙酸的存在下进行。
6.权利要求1或2的方法，其特征在于，式II的4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。
7.权利要求1或2的方法，其特征在于，式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，呈磷酸盐1∶1的形式。
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