CN1037505A - 1，4-二氢-吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于制备结构式I的二甲基-1，4-二 氢-2，6-二甲基-4-(2′-硝基-苯基)-吡啶-3，5-二 羧酸酯的方法。

本发明方法适用于工业化生产，具有极好的收率 的高纯度产品，反应时间比已知方法短，较昂贵的原 料部分或全部被廉价原料替代。

Description

本发明是关于一种新的、改进的制备1，4-二氢吡啶衍生物的方法，以及关于可用于制备该衍生物的新的中间产物和制备该新的中间产物的方法。

特别是，本发明涉及新的、改进的制备如下结构式Ⅰ的二甲基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2′-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法

（下文也称之为“硝苯吡啶”）。

人们已知硝苯吡啶是一种有价值的钙拮抗剂，广泛用于治疗各种高血压和心肌疾病（美国专利NO.3，485，847）。

人们已知几种制备硝苯吡啶的方法，A·Hantzsch〔Justus    Liebigs    Annalen    der    Chemie    215，1（1882）〕描述了制备1，4-二氢-吡啶衍生物的一般方法，即醛与3-酮-羧酸酯在存在过量氨时进行反应，该反应以反应线路A说明。

R-CHO+2R₁-CO-CH₂-COOR₂+NH₃（过量）→

反应线路A

A.Hantzsch-Beyer〔C.Beyer，Ber.Dtsch.Chem.Ges.24，1662（1891）〕的另一个一般方法示于反应线路B，

反应线路B

根据该方法，醛与二当量的烯胺羧酸酯反应。E.Knoevenagel〔Ber.Dtsch.Chem.Ges.31，743（1898）〕详细描述了羧酸亚酯与烯胺羧酸酯的反应，该反应示于反应线路C。

反应线路C

H.H.Fox    et    al.〔J.Org.Chem.16，1259（1951）〕研究了醛、3-酮-羧酸酯和烯胺羧酸酯的反应，反应示于反应线路D。

反应线路D

根据西德专利No.2，117，571，硝基-苯基-亚苄基-乙酰乙酸酯与β-氨基-巴豆酸酯或氨及乙酰乙酸酯反应制备二氢吡啶，该反应示于反应线路E。

反应线路E

上述方法用于制备硝苯吡啶，因此，根据西德专利No.1，620，827，通过2-硝基-苯甲醛与甲醇中的乙酰乙酸甲酯在存在过量氨的条件下反应制备硝苯吡啶，然而，该方法的产品受大量副产品污染，为红褐色硝苯吡啶。Hungarian专利NO.192546包含了对该方法的中肯评价，本申请重复了西德专利No.1620827实施例1得到的受7种副产物污染的硝苯吡啶。

Hungarian专利No.192，546涉及上述Knoevenagel合成法的改进形式，用于制备对称的1，4-二氢-吡啶-二羧酸酯，其包含硝苯吡啶。

合成的第一步是将2-硝基-苯甲醛与乙酰乙酸甲酯，在有效量（0.01～0.7mole，相对于1mole乙酰乙酸甲酯）的哌啶乙酸酯催化剂存在下反应，得到产率高达约97%的甲基-2-硝基-亚苄基-乙酰乙酸酯。该产物经分离或不分离后与甲基-3-氨基-巴豆酸酯反应，第二步的产率为87%，两步的总产率达84.4%。根据引用的Hungarian专利，如此得到的硝苯吡啶的薄层色谱分析表明无副产物生成（用涂有Kieselgel的Merck型板，并再涂有3∶2∶5的氯仿、丙酮和汽油醚混合物）。

在早期方法过程中，特别是Hantzsch型合成法，若完成反应期间，存在游离氨，则可能发生不需要的反应，可能形式污染最终产品的副产物，由于药典对硝苯吡啶的要求非常高，药的质量标准也日益提高，因此，迫切要求制备高质量的无污染的硝苯吡啶。

在Hungarian专利NO.192546中公开的方法的工业应用有若干缺点。从经济观点考虑，在反应中使用的酯成分其一半是昂贵的甲基-3-氨基-巴豆酸酯，所以不受欢迎。另一个缺点是反应时间长。第一步生成甲基-2-硝基-亚苄基-乙酰乙酸酯的反应时间是16小时，而第二步上述亚基化合物转化成硝苯吡啶的反应过程需36小时，从而共计需52小时，使用的甲基-3-氨基-巴豆酯必须单独制备，更为昂贵。

本发明的目的是提供一种较经济的制备硝苯吡啶的工业方法，缩短反应时间，得到无污染的纯净产品。

本发明的方法适用于经济地、高产率地工业化生产高质量的硝苯吡啶。

根据本发明，提供一种制备结构式Ⅰ的二甲基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2′-硝基-苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯，它包括：

a）将如下通式Ⅱ的化合物

（其中n是1或3;若n是1，则R表示如下通式（a）

或（b）

的基团;若n是3，则R表示氢原子）与如下结构式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯

和任意的如下通式Ⅳ的氨基化合物

（其中Z是如下通式（C）的基团

K是1，两个符号P为0;或Z代表C_1～5直链或支链醇氧基或碳酸根、碳酸氢根或氢阳离子，K是1，两个符号P是1;或K是0，两个P之一为0，另一个为1）在惰性溶剂存在下反应;或

b）2-硝基-苯甲醛与式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和含水氢氧化铵，在惰性溶剂存在下进行一步反应，反应温度为101-120℃，压力为2.0～6.0bar。

根据实施方法a）的形式，如下结构式ⅡA的1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺

用作原料，这是通式Ⅱ的化合物，其中R是式（a）基团，n为1，该反应用反应线路F表示

反应线路F

在反应过程中，1mole结构式ⅡA的化合物与3mole乙酰乙酸甲酯和1mole的甲基-3-氨基-巴豆酯反应，后一组份也可通过乙酰乙酸甲酯与氨反应就地制备，为此可使用含水氢氧化铵或甲醇铵，反应可以在惰性溶剂或溶剂混合物中进行，任何合适的惰性溶剂可用作反应介质，只要它在使用的反应条件下不与起始物质发生作用。因此，可以使用极性质子溶剂（例如水;醇类：例如，甲醇、乙醇等;酰胺：如甲酰胺、乙酰胺等）或双极性非质子传递溶剂（例如乙腈、乙酮、二甲基亚砜、硝基苯等）。非常优选的是使用甲醇作为介质，该反应可以在一个宽的温度范围内进行，优选的是-10℃～+120℃，最好在5～100℃，特别是25～80℃。反应时间取决于温度，可以是12～60小时，最好为25～55小时，反应一般在36小时内以高产率完成。

一种优选方法是加入1mole式ⅡA化合物在甲醇中的悬浮液、3mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酸酯，加热反应混合物至沸点，反应36小时。

还有一种方法是将式ⅡA化合物在同一设备中不经分离转化成硝苯吡啶。

反应完成后，通过简单方法将硝苯吡啶从反应混合物中分离，冷却反应混合物，过滤出沉淀的硝苯吡啶，溶于热乙酸中，用水沉淀，洗涤并干燥。该产品满足药典需要，不需要再结晶。

根据方法a）的其它实施方式，使用结构式ⅡB的1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲二胺。这是结构式Ⅱ的化合物，其中n是1，R是结构式（b）基团，该反应用反应线路G说明

反应线路G

在反应过程中，1mole如下结构式ⅡB化合物

与5mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酯反应。这是通式Ⅳ化合物，其中Z是结构式（C）的基团，K是1，符号P均为0。后一组分也可通过乙酰乙酸甲酯和氨反应就地制备，为此可以使用含水氢氧化铵或甲醇铵，反应在惰性溶剂或溶剂混合物中进行，在反应条件下任何不与起始原料作用的惰性溶剂都可作为反应介质，可以使用用于结构式ⅡA的起始原料的所列举的惰性溶剂。尤其优选在甲醇介质中反应，该反应可以在一个很宽的温度区间内进行，反应温度可在-10℃～+120℃之间变化，最好是5～100℃，特别是25～80℃，反应时间取决于反应温度，通常要12～60小时，最好为25～55小时，反应通常在36～40小时内以高产率完成。

还可以在同一设备中不经分离将结构式ⅡB化合物转化成硝苯吡啶。

反应完成后，用简单方法将硝苯吡啶从反应混合物中分离，最好先过滤出沉淀的硝苯吡啶，经洗涤然后干燥，还可以在加热条件下将硝苯吡啶溶于乙酸中，加水沉淀出产品，由此得到的硝苯吡啶满足药典要求，不需要再结晶。

根据方法a）的其它实施方式，将如下结构式ⅡC的三聚2-硝基亚苄基亚胺

用作起始物料，这种化合物也可以一聚形式存在，是通式Ⅱ化合物，其中n是3，R表示氢，反应用反应线路H说明

反应线路H

在反应过程中，1mole结构式ⅡC化合物与6mole乙酰乙酸甲酯反应，反应在惰性溶剂中进行，只要惰性溶剂在所用的反应条件下不与起始物料作用，可以使用与用于结构式ⅡA的起始物料有关的那些溶剂或溶剂混合物作为反应介质，在反应中甲醇作为介质尤其有利。

反应温度可以在很宽范围内变化，一般在-10℃至+120℃，最好是5～100℃，特别是25-80℃，反应时间取决于温度，一般要12～60小时，最好为25～55小时，特别优选的反应时间为36～50小时。

也可以在同一设备中不经分离而将结构式ⅡC化合物转化成硝苯吡啶。

由此得到的硝苯吡啶可通过简单的方法从反应混合物中分离，可以冷却反应混合物，通过过滤或离心分离分离出硝苯吡啶，或将硝苯吡啶溶于乙酸中，加水而沉淀，然后洗涤并干燥，由此得到的硝苯吡啶满足药典要求。

通式Ⅱ的起始原料是新化合物，在现有技术中没有介绍。

根据本发明的另一个方面，提供了一种制备通式Ⅱ化合物的方法，它包括：

A）制备通式Ⅱ化合物，其中n是1，R代表结构式（a）的基团，将2-硝基-苯甲醛与通式R₁-COONH₄（其中R₁是氢或C_1-4烷基）的铵盐和甲醇反应;或

B）制备通式Ⅱ的化合物，其中n是1，R表示结构式（b）的基团，将2-硝基-苯甲醛与通式R₁-COONH₄（其中R₁如上定义）的铵盐或氢氧化铵反应;或

C）制备通式Ⅱ化合物，其中n是3，R代表氢，将2-硝基-苯甲醛与氨在惰性溶剂中进行反应;并且若需要，从反应混合物中分离得到的通式Ⅱ化合物。

根据上述方法A），2-硝基-苯甲醛与通式R₁-COONH₄的铵盐和甲醇反应，R₁可以是1-4碳原子的直链或支链烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等等）。作为通式R₁-COONH₄的铵盐优先使用乙酸铵，用作反应试剂的甲醇最好过量使用，从而也用作反应介质，该反应可以在很宽的温度范围内进行，可以是-10℃～+80℃，最好为15～40℃，反应在相当短的时间内完成，要约1.5～7小时，在约7小时的反应周期内，得到产率极高的所需结构式ⅡA化合物。

反应也可在其它惰性溶剂中进行，只要惰性溶剂在所用反应条件下不与起始物料反应。

用已知方法将该得到的结构式ⅡA化合物从反应混合物中分离，通过冷却反应混合物、过滤或离心分离、然后洗涤和干燥可以很容易地分离出产品。也可以在同一设备中，不经分离直接将结构式ⅡA化合物转化成硝苯吡啶。

根据方法B），2-硝基-苯甲醛与结构式R₁-COONH₄的铵盐或氢氧化铵反应，作为通式R₁-COONH₄的铵盐，优先使用乙酸铵。2-硝基-苯甲醛和乙酸铵的反应可以在惰性溶剂介质中进行。为此，可以使用在所用反应条件下不与起始物料相互作用的惰性溶剂，因此，最好使用极性质子溶剂（例如：水;具有至少两个碳原子的脂肪醇，如乙醇、异丙醇等;酰胺，如甲酰胺、乙酰胺等）或双极性非质子传递溶剂（例如：乙腈、乙酮、二甲基亚矾、硝基苯等），反应最好是在异丙醇介质中进行。

也可以将2-硝基-苯甲醛与氢氧化铵反应，反应介质最好使用甲醇。

方法B）的反应可以在一个很宽的温度范围内进行，最好在-10℃至+80℃之间，特别是15～40℃。反应时间相当短，一般要6～7小时，反应时间约7小时时得到的结构式ⅡB化合物产率很高。

得到的结构式ⅡB化合物用已知简单方法分离，如，象分离结构式ⅡA化合物中所介绍的。

也可以在同一设备中，不经分离，将结构式ⅡB化合物转化成硝苯吡啶。

根据方法C），2-硝基-苯甲醛在惰性溶剂中与氨反应，最好是将2-硝基苯甲醛与甲醇的溶液与甲醇铵溶液反应，然而反应也可以在任何在所用反应条件下不与起始物料相互作用的溶剂中进行，因此可以使用用于结构式ⅡB（方法B）的起始物料中所列举的溶剂。

反应可以在一个很宽的温度范围内进行，如-10℃～+80℃之间，最好为15～40℃，反应一般要5～25小时。

结构式ⅡC化合物可用如方法A）所介绍的简单方法分离，也可以在同一设备中，不经分离，将结构式ⅡC化合物转化成硝苯吡啶。

我们已经发现，通式Ⅱ化合物可以极高的产率和纯度制备，该纯度使得不用重结晶即能直接转化成高纯度的满足药典要求和质量标准的硝苯吡啶。

我们令人惊奇地发现，若2-硝基苯甲醛在同一有机溶剂（如甲醇）中反应，形成的通式Ⅱ化合物的结构式取决于所使用的氨的原料的特性，所得氨源与通式Ⅱ化合物结构之关系示于表1。

表1

氨源    产品结构    产率

乙酸铵    ⅡA    98%

氢氧化铵    ⅡB    92%

无水氨    ⅡC    75%

使用的起始原料（2-硝基-苯甲醛、通式R₁-COONH₄的铵盐、氢氧化铵、甲醇）是商业上可得到的产品。

根据方法b），硝苯吡啶制备如下：2-硝基-苯甲醛与结构式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和含水氢氧化铵在惰性溶剂中在一步内进行反应，反应温度101～120℃，压力为2.0～6.0bar。

已经发现，如果在压力2.0～6.0bar，温度101～120℃、2-硝基-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氢氧化铵在惰性有机溶剂在下进行反应，反应在非常短的时间内一步发生，得到纯产品，不用提纯即满足药典需要。

根据现有技术，在101～120℃在压力下使用氨的反应得到如此高纯度的产品是没有预见的，并且是令人吃惊的。令人惊奇地发现升高温度至上述区间，生成硝苯吡啶的主反应以适当的速率进行，而生成副产品的副反应没有加快，甚至在使用的短反应时间内不可能发生。特别吃惊的是，在氨存在时，若反应在氨大量过量（2.0mole）下进行，甚至不形成所谓的二胺和一胺结构副产品。

根据本发明的方法b），对于1mole2-硝基苯甲醛最好用2～4mole乙酰乙酸甲酯和1～3mole氨（以氢氧化铵水溶液形式），尤其有利的是，对于1mole2-硝基-苯甲醛使用2.2～3.5mole乙酰乙酸甲酯和1.04～2.00mole含水氢氧化铵，氢氧化铵溶液的浓度最好为20～30%（重量比），特别是25%（重量比）。

方法b）是一步反应，不需要甲基-3-氨基-巴豆酯，反应在惰性有机溶剂中进行，优先使用低级脂肪醇，特别是甲醇。

根据方法b）的特别优选的实施方式，在加压下，将2-硝基-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氢氧化铵水溶液和惰性有机溶剂（最好是甲醇）的混合物加热到101～120℃，所用操作压力为2.0～6.0bar，特别是2.0～3.0bar，反应在很短时间内完成，约2～5小时。

反应混合物以非常简单的方式处理，反应在101～120℃进行几小时完成后，将反应混合物冷却，通常冷却到0～5℃，通过过滤或离心分离，分离出沉淀的硝基吡啶，用甲醇洗涤。

由此得到的产物满足药典的要求，不需要进一步提纯。

该方法特别适合于工业生产。

该方法的优点概括如下：

方法a）

在非Hantzsch型反应的已知方法中（例如，除β-酮-羧酸酯外，还使用更昂贵的烯氨羧酸酯），上述昂贵的烯氨羧酸酯成分占所用的起始物料酯量的一半，因此，根据Hungarian专利NO.192，546中公开的方法，对于1mole乙酰乙酸甲酯，使用1mole甲基-3-氨基-巴豆酯。

另一方面，根据本发明的方法a），烯氨羧酸酯（甲基-3-氨基-巴豆酯）或者根本不用（在起始物料为结构式ⅡC的情况下），或者其用量仅为所用总酯成分的1/6（在起始物料为结构式ⅡB的情况下），或者用量为所用总酯成分的1/4（在起始物料为结构式ⅡA的情况下）。

反应时间比Hungarian专利NO.192，546中公开的方法所用时间短，在该已知合成的第一步，形成亚基衍生物需要16小时，而本发明方法a）的起始物料在约7小时内几乎定量地、更快速地形成（特别参见反应线路G和F）。通式Ⅱ化合物转化成硝苯吡啶与Hungarian专利NO.192，546所列方法的第二步（亚基中间产物转化成硝苯吡啶）需大致相同的时间。

令人吃惊并没有预见的是，尽管反应机理复杂，根据方法a），新的合成线路提供了极好产率，高纯度的硝苯吡啶，它适合于制药过程，而不需要进一步结晶和提纯步骤。

方法b）

-一步反应;

-几小时的极短反应时间;

-不使用甲基-3-氨基-巴豆酯;

-高产率;

-高纯度。

没有预料的是，在所用的反应条件下，氨不引起不需要的副反应，不生成一胺或二胺结构的副产物，若反应在氨大量过量时进行，甚至抑制了副反应。

本发明的具体细节见实施例，但保护范围不限于这些实施例。

实施例1

向315.3g（1mole）1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺和1升甲醇的悬浮液中加入348.3g（3mole）乙酰乙酸甲酯，然后加入115.1g（1mole）甲基-3-氨基-巴豆酯，将反应混合物加热到沸点，进行反应36小时，然后冷却，滤出沉淀物，吸干，在加热下溶于乙酸中，用水沉淀产物，过滤，用甲醇洗涤并干燥，得到572g硝苯吡啶，产率82.6%，熔点：172～174℃。

将得到的产物溶于氯仿，在二异丙醚浴中的HPTLC    Kieselgel    60块板上进行薄层色谱分析2小时，色谱分析表明无附加（陌生）点。

起始物料可按如下方法制备：

将151.1g（1mole）2-硝基-苯甲醛溶于250ml甲醇中，搅拌加入80g（1.04mole）乙酸铵，在40℃将反应混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌7小时，冷却反应混合物，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到154.5g1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺，产率98%，熔点：117～118℃。

实施例2

将31.5g（0.1mole）的1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺悬浮在100ml甲醇中，加入46.45g（0.4mole）乙酰乙酸甲酯，然后逐滴加入含1当量氨的氢氧化铵。将反应混合物加热到沸点，反应14小时，然后冷却，滤出沉淀产物，用冷甲醇和水洗涤并干燥，从而得到49.2g硝苯吡啶，产率71%，熔点：170～172℃。

实施例3

向31.5g（0.1mole）1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺和68ml甲醇的混合物中先加入46.45g（0.4mole）的乙酰乙酸甲酯，然后加入含1.7g（0.1mole）氨的甲醇铵溶液，将反应混合物加热到沸点，反应36小时，然后冷却，滤出沉淀物，吸干，在加热条件下溶于乙酸中，用水沉淀、过滤，水洗并干燥，从而得到51.2g硝苯吡啶，产率74%，熔点：171～175℃。

实施例4

向433.4g（1mole）1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲二胺和1.5升甲醇的悬浮液中搅拌加入580.6g（5mole）乙酰乙酸甲酯和115.1g（1mole）甲基-3-氨基-巴豆酸酯，将反应混合物加热至沸点，反应46小时，然后冷却，滤出沉淀物，吸干，在加热条件下溶于乙酸，用水沉淀、过滤并干燥，从而得到810.2g硝苯吡啶，产率78.5%，熔点：173～174℃。

起始物料制备如下：

a）向500ml异丙醇中先加入151.1g（1mole）2-硝基-苯甲醛，然后加入80g（1.04mole）乙酸铵，在40℃搅拌反应混合物15分钟，然后在室温下搅拌7小时，冷却反应混合物，顺龀恋砦铮床⒏稍铮佣玫?41.6g1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲二胺，产率98%，熔点：124～127℃。

b）向处于搅拌的15.1g（0.1mole）2-硝基-苯甲醛和40ml甲醇的溶液中加入含有1.7g（0.1mole）氨的氢氧化铵溶液，在室温下搅拌该溶液25小时，然后冷却，滤出沉淀物，用甲醇洗涤并干燥，从而得到13.3g1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲二胺，产率92%，熔点：123～126℃。

实施例5

向43.3g（0.1mole）1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲二胺和140ml甲醇的悬浮液中，搅拌加入69.7g（0.6mole）乙酰乙酸甲酯和8.7ml    25%氢氧化铵水溶液，在45℃搅拌反应混合物42小时，然后冷却，滤出沉淀物，在加热条件下溶于乙酸，用水沉淀并干燥从而得到79.0g硝苯吡啶，产率76%，熔点172～173℃。

实施例6

将9g（0.02mole）三聚2-硝基-苯甲醛亚胺和14g（0.12mole）乙酰乙酸甲酯溶于25ml甲醇中，反应混合物在沸腾状态搅拌25小时，然后冷却，将沉淀晶体在加热条件下溶于乙酸，用水沉淀，冷却、过滤，用水和甲醇洗涤，并干燥，从而得到12.4g硝苯吡啶，产率60%，熔点：170～173℃。

起始物料制备如下：

向15.1g（0.1mole）2-硝基-苯甲醛和40ml甲醇的溶液中，搅拌下逐滴加入1.7g（0.1mole）氨的甲醇溶液，在室温下搅拌反应混合物20小时，然后冷却，滤出沉淀物，用甲醇洗涤并干燥，得到11.3g三聚2-硝基-苯甲醛亚胺，产率75.3%，熔点：117～119℃。

实施例7

向1升的玻璃反应器中，装入60.4g（0.4mole）2-硝基-苯甲醛、102.1g（0.88mole）乙酰乙酸甲酯，28.25g（0.415mole）25%氢氧化铵水溶液和150ml甲醇，密封反应器。然后在温度101～103℃，压力2.0～2.2bar，将反应混合物加热至沸点，反应5小时，将反应混合物冷却到0～5℃，滤出沉淀物，用甲醇洗涤，从而得到110.5g硝苯吡啶，产率79.8%，熔点：171.5～175℃。

根据薄层色谱分析，未检出副产物，在商业上可得到的涂有Kieselgel的Merck薄板上进行TLC，使用3∶2∶5的氯仿、乙酮和石油醚的混合物产生薄层色谱。根据最新的HPLC分析（USP    XXI，Supplement    3，page    2018;有效期从1986.1.1开始），产品的硝苯吡啶含量达98.39%，产品质量符合药典要求，不需要进一步提纯。

实施例8

按照实施例7介绍的方法进行，只是反应在120℃、压力6.0bar进行3小时，得到110.7g硝苯吡啶，产率80.0%，熔点：172～175℃，产品符合USP    XXI要求，不需要提纯。

实施例9

按照实施例7中描述的方法，只是使用0.4mole2-硝基-苯甲醛、0.8mole25%氢氧化铵水溶液和0.88mole乙酰乙酸甲酯，得到111.4g硝苯吡啶，产率80.5%，产品符合USP    XXI要求，不需进一步提纯，熔点：172～175℃。

实施例10

按照实施例7描述的方法，只是使用0.4mole2-硝基-苯甲醛，0.415mole25%的氢氧化铵水溶液和1.40mole乙酰乙酸甲酯，得到112.1g硝苯吡啶，产率81%，熔点：172～175℃，产品符合USP    XXI要求，不需要进一步提纯。

实施例11

向250升搪瓷蒸压釜中装入25kg（0.165Kmole）2-硝基-苯甲醛，53kg（0.456Kmole）乙酰乙酸甲酯，16kg（0.235Kmole）25%的氢氧化铵水溶液和80升甲醇，密封设备，在温度101～103℃和压力2.0～2.2bar搅拌反应混合物5小时，然后冷却反应物到0～5℃，滤出沉淀的硝苯吡啶，用甲醇洗涤，得到44.4kg硝苯吡啶，产率77.5%，根据TLC，产品均匀。根据HPLC硝苯吡啶含量为98.24%，产品符合USP    XXI要求，不需要进一步提纯，熔点：171.5～175℃。

Claims (10)

1、制备如下结构式Ⅰ的二甲基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基-苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法，

其包括：

a)将如下通式Ⅱ的化合物

(其中n是1或3；若n是1，则R表示如下结构式(a)

的基团，若n是3，则R表示氢)与如下结构式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯

以及任意地如下通式Ⅳ的氨基化合物在惰性溶剂中反应

(其中Z是如下结构式(c)的基团，

K是1，两个P均为0；Z代表C_1～5直链或支链醇氧基或碳酸根、碳酸氢根或氢阳离子，K为1，两个P为1；或K为0，两个P中一个为0；另一个为1)；

b)在温度101～120℃，压力2.0～6.0bar下，2-硝基-苯甲醛与结构式Ⅲ的乙酰乙酸甲酯和氢氧化铵水溶液在惰性溶剂中进行一步反应。

2、根据权利要求1a所述的方法，其包括用通式Ⅱ化合物作起始物料，其中R是结构式（a）的基团，n为1，即为结构式ⅡA的1-甲氧基-1-（2′-硝基-苯基）-N-（2′-硝基-苯基）-亚甲基-甲胺：

3、根据权利要求2所述的方法，其包括1mole结构式ⅡA的化合物与3mole乙酰乙酸甲酯和1mole通式Ⅳ化合物反应，其中Z是结构式（C）的基团，K＝1，两个P为0，即甲基-3-氨基-巴豆酯。

4、根据权利要求1a所述的方法，其包括使用通式Ⅱ化合物作起始物料，其中R是结构式（b）的基团，n是1，即为如下结构式ⅡB的1-（2′-硝基-苯基）-N，N′-双（2′-硝基-苯基）-亚甲基甲二胺

5、根据权利要求4所述的方法，其包括1mole通式ⅡB化合物与5mole乙酰乙酸甲酯和1mole甲基-3-氨基-巴豆酯（通式Ⅳ化合物，其中Z是结构式（C）的基团，K是1，两个P为0）反应。

6、根据权利要求1a所述的方法，其包括使用如下结构式ⅡC的三聚2-硝基-亚苄基亚胺作起始物料

即通式Ⅱ化合物，其中R为氢，n为3。

7、根据权利要求6所述的方法，其包括1mole结构式ⅡC化合物与6mole乙酰乙酸甲酯反应。

8、根据权利要求1b）所述的方法，其包括反应在温度100～105℃，压力2.0～2.5bar条件下进行。

9、根据权利要求8所述的方法，其包括对于1mole2-硝基-苯甲醛，使用2-4mole乙酰乙酸甲酯和1-3mole含水氢氧化铵。

10、通式Ⅱ的化合物（其中n是1和3，若n是1，则R表示结构式（a）和（b）的基团，若n是3，则R表示氢）。