DE469985T1 - Verfahren zur herstellung des von willebrand-faktors von hoechster reinheit. - Google Patents
Verfahren zur herstellung des von willebrand-faktors von hoechster reinheit.Info
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Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung des von Willebrand-Faktors mit einer sehr hohen Reinheit, der weitgehend frei vom
Antihämophilie-Faktor (FVIIIc) ist, umfassend einen Reinigungsschritt mittels Ionenaustauscherchromatografie unter
Verwendung einer ersten, ein Gel enthaltenden Chromatografiesäule,
umfassend einen Schritt zur Adsorption nur des Antihämophilie-Faktors am Gel der ersten Säule, welcher Faktor
später zwecks Gewinnung in reiner Form desorbiert wird, während der von Faktor VIIIc weitgehend befreite von Willebrand-Faktor
in der nicht gebundenen Fraktion enthalten ist und dann zur Gewinnung in reiner Form behandelt wird, dadurch gekennzeichnet,
daß die den von Willebrand-Faktor enthaltende, nicht gebundene Fraktion derart behandelt wird, daß die Ionenstärke der nicht
zurückgehaltenen Lösung reduziert wird, bis eine Ionenstärke entsprechend jener, wie sie mit 0,1 bis 0,15 M NaCl-Lösung
erhalten wird, erreicht wird, und der von Willebrand-Faktor dann selektiv am Gel einer zweiten Säule adsorbiert wird, die nichr
zurückgehaltene Lösung reduzierter lonenstärke mit einer ersten
Elutionslcsung mit einer zu jener der nicht gebundenen Lösung reduzierter lonenstärke-im wesentlichen identischen Ionenstärke
eluiert wird; der am Gel der zweiten Säule adsorbierte von Willebrand-Faktcr dann mittels einer zweiten Elutionslösung mit
höherer lonenstärke als die erste Elutionslösung desorbiert wird, wodurch eine gereinigte Lösung des von Willebrand-Faktors
mit sehr hoher Reinheit, die weitgehend frei von Antihämophilie-Faktor VIIIc und von Inaktivatoren, wie Tween und TNBP, sowie
von den hauptsächlichen Plasmaverunreinigungen ist, erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenstärke der nicht zurückgehaltenen Lösung durch
Durchführung einer Diafiltration, vorzugsweise mit vorheriger Konzentration, reduziert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die obige Diafiltration gegen eine dritte Pufferlösung, die
vorzugsweise eine intravenöse Injektion zuläßt, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die dritte Pufferlösung für die Diafiltration die folgende
Zusammensetzung aufweist:
- NaCl 100 ECTOl,
~ Tris 20 mmol,
- CaCl2.2H2O 10 &pgr;&pgr;&eegr;&ogr;&idiagr;,
- L-Arginin 17 mmol,
- L-Lysin HCl 2 0 mmol,
welche Lösung mit 12 N konzentrierter HCl auch, auf pH 7 gebracht
wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der diafiltrierten Lösung
zur Gewinnung von 30 bis 40 Einheiten von Willebrand-Faktor:RCO
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erste, die selektive Adsorption des von
Willebrand-Faktors am Gel der zweiten Säule gestattende Elutionslösung die folgende Zusammensetzung aufweist:
- -^
2C =-01,
welche Lösung mit 12 N konzentrierter HCl auf pH 6,6 gebracht wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Lösung der folgenden Zusammensetzung
- KaCl 2 50 &pgr;&ohacgr;&ogr;&Igr;,
- Tris 20 3SiOl,
als zweite Elutionslösung verwendet wird, die die Desorption des von Willebrand-Faktors von der zweiten Säule gestattet, welche
Zusammensetzung mit 12 N konzentrierter HCl auf pH 6,6 gebracht wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das Reinigungsgel, das in der zweiten Ionenaustauscher-Chromatografiesäule
zur selektiven Adsorption des von Willebrand-Faktors verwendet wird, ein Gel mit den folgenden
wesentlichen Merkmalen ist:
- ein Gel zum Austausch von Ionen des anionischen Typs auf Basis von vernetzter Agarose mit insbesondere einer Konzentration von
etwa 6 % in Form von Kügelchen, welches Gel vorzugsweise vom Typ
0A69985
mit quaternären Aminogruppen, insbesondere am Ende eines kurzen
Abstandsarms vom beispielsweise C -C -Alkylentyp, ist, die an
&igr; 6
die Agarosekügelchen gebunden sind.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß ein aus menschlichem Plasma extrahiertes Kryopräzipitat, welches vorzugsweise durch Auflösen des
Kryopräzipitats in Wasser, vorteilhafterweise durch Zugabe von
Heparin, gelöst wird, als Quelle des von Willebrand-Faktors verwendet wird, welche Lösung dann mit Aluminiumhydroxid
behandelt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Zentrifugation zur Abtrennung des Aluminiumhydroxids aus
der Ausgangslösung zwecks Befreiens der letzteren von Vitamin-K-abhängigen Faktoren durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dc3 die ursprünglich Faktor VIIIc sowie den von
Willebrand-Faktor enthaltende Lösung unter Verwendung einer eine Lösungsmittel/Detergens-Mischung enthaltenden Pufferlösung
virusinsktiviert wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Durchführung eines Adsorptionsschritts auf einer ersten, ein Faktor Vlllc-bindendes Gel
enthaltenden Ionenaustauscher-Chromatografiesäule eine
Diafiltration der Rohlösung unter Verwendung einer zu der für die Elution der ersten Säule zum Binden des Faktors VIIIc
verwendeten Lösung identischen Pufferlösung durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß für den Diafiltrationsschritt der nicht
gebundenen eluierten, den von Willebrand-Faktor enthaltenden Lösung eine Membran mit einem Cut-off-Vermögen von 100,000
verwendet wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Sterilfiltration an einem Sterilfilter
mit einem Porendurchmesser von 0,22 &mgr;&pgr;&igr; vor Einbringen der
sterilisierten, gereinigten von Willebrand-Faktorlösung in herkömmliche Glasfläschchen durchgeführt wird.
15. von Willebrand-Faktor mit einer sehr hohen Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß er durch das Verfahren nach einem
der Ansprüche 1 bis 14 erhalten ist.
16. von Willebrand-Faktor mit einer sehr hohen Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß er weitgehend frei von Faktor VIIIc
ist, vorzugsweise einen Faktor VIIIc-Gehalt von weniger als 2 %
aufweist, wobei die spezifische Aktivität des von Willebrand-Faktors zumindest 50 von Willebrand:RCO Einheiten/mg Protein
beträgt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14
erhaltenen oder wie in Anspruch 15 oder 16 definierten von Willebrand-Faktor enthält.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie in lyophilisierter Form vorliegt,
wodurch die Herstellung einer Injektionspräparation zum Zeitpunkt der Verwendung möglich ist.
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