DE4438082A1

DE4438082A1 - Neue Hydrochinonäther, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE4438082A1
Application number: DE19944438082
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl Chem Dr Maier; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun; Peter Dipl Chem Dr Mueller; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Michael Dr Mark; Bernhard Dipl Chem Dr Eisele
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1994-10-25
Publication date: 1996-05-02

Description

Die Erfindung betrifft neue Hydrochinonäther, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel als Haupt risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer Gefäß veränderungen wird allgemein anerkannt. Da der größte Teil des Cholesterins im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, ist die Hemmung der Biosynthese ein besonders attraktiver Weg, er höhte Cholesterinspiegel zu senken. Da die Cholesterinbio synthese über viele Stufen abläuft, sind verschiedene Mög lichkeiten zum Eingriff gegeben.

Die größte Bedeutung haben Verbindungen des Mevinolin-Typs erlangt, die bereits in der Therapie Verwendung finden. Es handelt sich dabei um substituierte 3,5-Dihydroxy-carbonsäu ren oder davon abgeleitete δ-Lactone, die kompetitive Hem mer des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-(HMG-)-CoA-reduk tase darstellen, also in einer frühen Stufe der Cholesterin biosynthese eingreifen.

Weitere Verbindungsklassen, die auf verschiedenartige Weise zumindest in vitro in die Cholesterinbiosynthese eingreifen, sind z. B. die Oxysteroide, Squalen-Derivate sowie Naphthyl amin-Derivate, wie Naftifine und Terbinafine. Eine Zusammen stellung dieser Verbindungen findet sich in J. Amer. Chem. Soc. 111, 1508-10 (1989). Zu erwähnen sind ferner Isoprenoid- (phosphinylmethyl)phosphonate, die Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase darstellen (J. Med. Chem. 31 (10) 1869-1871 (1988)).

Die Hydrochinonäther, die der nachfolgenden allgemeinen For mel 1 entsprechen, sind neu. Es wurde überraschenderweise ge funden, daß diese Verbindungen sehr gute Hemmer der Choleste rinbiosynthese darstellen.

Die Hydrochinonäther und ihre Salze der vorliegenden Erfin dung besitzen die allgemeine Formel I,

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 2 bis 4,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Halogen atom wie Fluor, Chlor oder Brom,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgrup pe, die Cyclohexylgruppe, die Cyclohezylmethylgruppe sowie die Benzylgruppe,
R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R³ kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeu ten,
R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrup pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenen falls einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpho lino- oder Pyrrolidinogruppe bilden.

Herstellungsmethoden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich her stellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in denen
m, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in denen
n, R⁴ und R⁵ wie eingangs definiert sind und X ein Halo genatom, wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie zum Beispiel die Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Alko holen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxyd bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C in Gegen wart einer Base, wie Alkali-Alkoholaten, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato graphie reinigen und isolieren. Sie können gewünschtenfalls, falls basische Reste vorhanden sind, in ihre Salze mit orga nischen oder anorganischen Säuren nach an sich bekannten Me thoden überführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allge meinen Formel IV,

in denen
m, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einem reak tiven Säurederivat, vorzugsweise einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R³-COCl, in der R³ wie eingangs definiert ist.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich darstellen durch Umsetzung von Monobenzyläthern der allgemeinen Formel V,

in denen
R¹ wie eingangs definiert ist, entweder mit Alkylierungs mitteln der allgemeinen Formel VI,

in denen
m und R² wie eingangs definiert sind und Hal ein Halogen atom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, gefolgt von Entfer nung der beiden Benzylreste, oder durch Umsetzung mit Alky lierungsmitteln der allgemeinen Formel VII,

in denen
m und R² wie eingangs definiert sind und Hal ein Halogen atom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, gefolgt von einer Reduktion der Amidfunktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Spaltung der Benzylätherfunktion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese dar.

Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung der Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Hypertrigly ceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und andere.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde durch Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide nach der folgenden Methode bestimmt:

Methode

Humane Hepatoma-Zellen (Hep G2) werden nach 3-tägiger An zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxyd; Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere 2 Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.

Nach Ablösen der Zellen und Verseifen des Cholesterolesters wird nach Extraktion Cholesterol mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Es wurde gefunden, daß beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I
A = 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-1-(2-N.N-diethyl aminoethoxy)-benzol
B = 1-(2-N.N-Diethyl-aminoethoxy)-4-(2-N-hexanoyl-N-methyl aminoethoxy)-benzol
bei einer Testkonzentration von 10^-6 Mol/l eine Hemmwir kung von mehr als 50% ausüben.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Tab letten, Drag´es, Kapseln oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis 2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht va riieren, die Tagesdosis für einen Menschen mit 60 kg Körper gewicht zwischen 1 und 300 mg. Die Tagesdosis wird vorzugs weise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

In den nachfolgenden Beispielen wurden die Rf-Werte an Fer tigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar

a.) Aluminiumoxyd F-254 (Typ E)
b.) Kieselgel 60 F-254

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A 4-(2-Methylamino-ethoxy)-phenol

12 g (60 mMol) 4-Benzyloxy-phenol, 24,9 g (180 mMol) Kalium carbonat und 13,2 g (60 mMol) N-Benzyl-N-methyl-aminoethyl chlorid-hydrochlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 17 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden auf 80°C gerührt. Das Dimethylformamid wird bei 70°C am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser verrieben, mit Ether ex trahiert, der Ether mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsul fat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus einem petrolether/Diisopropylether-Gemisch erhält man 14,5 g 1-Benzyloxy-4-(2-N-benzyl-N-methyl-aminoethoxy)-benzol vom Schmelzpunkt 45°C.

6,94 g (20 mMol) dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol mit 15 ml (30 mMol) 2-N-ethanolischer Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 1 g Palladiumhydroxyd (20% auf Kohle) hy driert (Raumtemperatur, 50 psi, 45 Minuten). Nach Absaugen vom Katalysator wird eingeengt, der Rückstand mit Ether ver rieben und abgesaugt. Man erhält 3,8 g (4-(2-Methylamino ethoxy)-phenol-hydrochlorid als farblosen amorphen Feststoff. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, v:v).

Beispiel B 4-(2-N-Benzylaminoethoxy)-phenol

10 g (50 mMol) 4-Benzyloxyphenol in 50 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von Natriumhydrid (aus 2 g 60%iger Dispersion) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 25-35°C ge tropft und anschließend 30 Minuten bei etwa 28°C nachge rührt. Zu der klaren Lösung werden 9,1 g (50 mMol) Chloressigsäure-N-benzylamid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 17 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Wasser eingerührt, der Feststoff abgesaugt, in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, ge trocknet mit Magnesiumsulfat und eingedampft. Nach Umkri stallisation aus Essigsäureethylester erhält man 12,7 g N-Benzyl-4-benzyloxy-phenoxyacetamid vom Schmelzpunkt 114°C.

12,1 g dieser Verbindung gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, werden zu 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Ether zuge tropft, zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt, nochmals 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben, drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Bei -20°C werden langsam 30 ml 4-n-Natronlauge zugetropft, 30 Minuten bei -20°C und anschließend 30 Minuten ohne Kühlung nachge rührt, vom Niederschlag abgesaugt, der Ether mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingeengt. Zur Entfernung noch vor handenen Ausgangsmaterials wird aus Diisopropylether um kristallisiert, vom Niederschlag abgesaugt und die Mutter lauge eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Diisopro pylether bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und das Fil trat auf -20°C gekühlt. Die nach Filtration erhaltenen 5 g 1-Benzyloxy-4-(2-N-benzylaminoethoxy)-benzol werden ohne Reinigung weiter umgesetzt. 1 g dieser Verbindung in 15 ml Ethanol werden in Gegenwart von 0,1 g Palladium-Bariumsulfat hydriert (20 psi, Raumtemperatur, 18 Stunden). Vom Katalysa tor wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 50 ml Ethanol aufgenommen und mit ethanolischer Salzsäure und Ether versetzt. Nach Filtration erhält man 0,6 g (71,5% der Theorie) des Hydrochlorids der Titelverbindung als farb loses, amorphes Pulver.
NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6):
Signale bei ppm: 3,1-3,3 (m, 2H), 4,2 (m, 4H) 6,6-6,9 (m, 4H), 7,35-7,15 (m, 5H), 9,0 (s, 1H), 9,3-9,6 (m, 2H).

Beispiel C 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-phenol

800 mg (2,86 mMol) 4-(2-N-Benzylaminoethoxy)phenol-hydro chlorid und 580 mg (5,8 mMol) Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 225 mg (2,86 mMol) Acetylchlorid in wenig Methylenchlorid zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Diisopro pylether erhält man 700 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124°C.

Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
a) 4-(2-N-Hexanoyl-N-methyl-aminoethoxy)-phenol
aus 4-(2-Methylamino-ethoxy)-phenol und Hexansäurechlorid. Farbloses Öl vom Rf-Wert 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me thanol = 11 : 1).

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-1-(2-N.N-diethyl-amino ethoxy)-benzol

570 mg (2 mMol) 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-phenol und 1,1 g (8 mMol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Dimethyl formamid 30 Minuten gerührt, 688 mg (4 mMol) N.N-Diethyl aminoethylchlorid-hydrochlorid zugegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser eingerührt, zweimal mit je 100 ml Petrolether/Ether (1 : 1, v:v) ausgeschüttelt, die Extrakte dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 550 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 11 : 1, v:v).
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 1,05 (t, 6H), 2,1,2,3 (2s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6,3,75 (2t, 2H), 3,9-4,15 (t+q, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,8 (m,2H), 7,8 (m, 5H).

Beispiel 2 1-(2-N.N-Diethyl-aminoethoxy)-4-(2-N-hexanoyl-N-methyl-amino ethoxy)benzol

Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-(2-N-Hexanoyl-N-methyl-aminoethoxy)- phenol und N.N-Diethylamino-ethylchlorid-hydrochlorid herge stellt.
Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,36 (Aluminiumoxyd, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v)
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,05 (t, 6H), 1,3 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,25-2,45 (2t, 2H), 2,6 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,0,3,15 (2s,3H), 3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 4H), 7,8 (m, 4H).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-1- (2-N.N-diethyl-aminoethoxy)-benzol Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirkstoff\|5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel II Drag´es mit 5 mg 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-1- (2-N.N-diethyl-aminoethoxy)-benzol

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg 4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)- 1-(2-N.N-diethyl-aminoethoxy)-benzol Zusammensetzung

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff\|5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1695,0 mg
	1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht 1,7 g.

Claims

1. Hydrochinonäther der allgemeinen Formel I, in der
n, m und R¹ bis R⁵ folgende Bedeutungen darstellen: n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 2 bis 4,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Halogen atom wie Fluor, Chlor oder Brom,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgrup pe, die Cyclohexylgruppe, die Cyclohexylmethylgruppe sowie die Benzylgruppe,
R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatoin unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R³ kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeu ten,
R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenen falls einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpho lino- oder Pyrrolidinogruppe bilden, und, falls basische Gruppen vorhanden sind, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Als Hydrochinonäther gemäß Anspruch 1 die Verbindungen
4-(2-N-Acetyl-N-benzyl-aminoethoxy)-1-(2-N.N-diethyl-amino ethoxy)-benzol
1-(2-N.N-Diethyl-aminoethoxy)-4-(2-N-hexanoyl-N-methyl-amino ethoxy)-benzol
und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

4. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Cholesterin biosynthese bzw. zur Behandlung der Hyperlipidämie und der Atherosklerose.

5. Verfahren zur Herstellung von Hydrochinonäthern der all gemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
m, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der
n, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind und X ein Ha logenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, in einem Lö sungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C in Gegen wart einer Base umgesetzt werden und die dadurch erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls, anschließend, sofern sie einen basischen Rest besitzen, in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.