DE4341332A1 - 4-Alkyl- und 4-Alkenyl-Delta-3-Cephemsulfone - Google Patents
4-Alkyl- und 4-Alkenyl-Delta-3-CephemsulfoneInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephemsulfone als
wirksame Elastase-Inhibitoren, die sich zur Prävention,
Kontrolle und Behandlung einer Entzündung eignen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Cephalosporinsulfone
der Formel (1) bereitgestellt:
worin A darstellt:
- I) eine Gruppe -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA1, -COOA1, -COSA1, -SO2A1, -CONA2A3, -SO2NA2A3 und R3 Wasserstoff oder ein C1-12-Alkyl-, C1-12- Alkoxy-, C1-12-Alkylthio-, C1-12-Acylamino-, C6-10-Aryl-, C7-14-Aralkylrest, ein Halogenatom, Hydroxyrest, substituierter Aminorest oder Y sind;
- A1, A2 und A3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder
- a) geradkettiges oder verzweigtes C1-12-Alkyl
- b) C2-12-Alkenyl
- c) C2-12-Alkinyl
- d) C3-6-Cycloalkyl
- e) C5-8-Cycloalkenyl
- f) C6-10-Aryl
- g) C7-14-Aralkyl, -Aralkenyl, -Aralkinyl
- h) Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl;
oder A2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine azaheterocyclische Gruppe;
oder A2 und A3 bilden zusammengenommen einen Azaheterozyklischen Ring;
oder A1 und R3 bilden zusammengenommen einen carbozyklischen
oder heterozyklischen Ring;
II) eine Gruppe -CM2OA1, -CH2OCOA1, -CH2OSO2A1, -CM2SA1, wobei A1 wie oben definiert ist;
B ist Wasserstoff oder -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin R3 und Y wie oben definiert sind;
R1 stellt dar: - 1) ein Halogenatom
- 2) A wie oben definiert
- 3) einen Ether -O-A1, worin A1 wie oben definiert ist
- 4) einen Thioether, ein Sulfoxid oder Sulfon -S(O)nA1, worin n 0, 1 oder 2 und A1 wie oben definiert sind
- 5) Acyloxy -OCOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 6) Sulfonyloxy -OSO2A1, worin A1 wie oben definiert ist
- 7) Acylamino -NHCOA1, worin A1 wie oben definiert ist;
- R2 stellt dar:
- 1) A1 wie oben definiert
- 2) Chlor oder Fluor
- 3) eine Oxygruppe -OA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 4) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe S(O)nA1, worin n und A1 wie oben definiert sind
- 5) eine Acylgruppe -COA1, -COOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 6) eine Oxymethylgruppe -CH2OA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 7) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel -CH2S(O)nA1, worin n und A1 wie oben definiert sind
- 8) eine Acyloxymethylgruppe -CH2OCOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 9) eine Aminomethylgruppe -CH2NA1A5, worin A1 wie oben und A5, gleich oder verschieden, wie für A1 definiert sind; oder A1 und A5 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar
- 10) Ammoniummethyl -CH2N⁺A1A5A6, worin A1 und A5 wie oben und A6, gleich oder verschieden, wie für A1 definiert sind, oder A1 ist ein Alkylrest und A5 und A6 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar; oder A1, A5, und A6 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aromatischen heterozyklischen Ring dar
- 11) Acylamino -CH2NHCOA1, worin A1 wie oben definiert ist.
Der Begriff Halogen umfaßt vorzugsweise Fluor, Chlor oder
Brom.
Die C1-12-Alkylgruppe ist eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe, z. B. eine C1-10-Alkylgruppe, in typischer Weise
eine C1-6- oder C1-4-Alkylgruppe. Spezifische Beispiele
dieser Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-
Pentyl- und n-Hexylgruppen.
Die C1-12-Alkoxygruppe ist eine gerade oder verzweigte
Alkoxygruppe, z. B. mit einer C1-10-Alkylgruppe, in typischer
Weise mit einer C1-6- oder C1-4-Alkylgruppe. Spezifische
Beispiele dieser Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n-
Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-
Butoxy-, n-Pentoxy- und n-Hexyloxygruppen.
Die C1-12-Acylaminogruppe ist eine gerade oder verzweigte
Acylaminogruppe, worin der Acylrest z. B. eine C1-10-
Acylgruppe, in typischer Weise eine C1-6- oder C1-4-
Acylgruppe, ist. Spezifische Beispiele dieser
Acylaminogruppen sind Formamido-, Acetamido- Propionamido-,
und Pivalamidogruppen.
Die C1-12-Alkylthiogruppe ist eine gerade oder verzweigte
Alkylthiogruppe, z. B. eine C1-10-Alkylthiogruppe, in
typischer Weise eine C1-6- oder C1-4-Alkylthiogruppe.
Spezifische Beispiele dieser Alkylthiogruppen sind
Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-
Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio-, t-Butylthio-, n-
Pentylthio- und n-Hexylthiogruppen.
Die C2-12-Alkenylgruppe ist eine gerade oder verzweigte
Alkenylgruppe, z. B., eine C2-10-Alkenylgruppe, in typischer
Weise eine C2-6- oder C2-4-Alkenylgruppe. Spezifische
Beispiele dieser Alkenylgruppen sind Vinyl-, Allyl-, Crotyl-,
Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-,
Butenyl- und Pentenylgruppen.
Die C2-12-Alkinylgruppe ist eine gerade oder verzweigte
Alkinylgruppe, z. B. eine C2-10-Alkinylgruppe, in typischer
Weise eine C2-6- oder C2-4-Alkinylgruppe. Spezifische
Beispiele dieser Alkinylgruppen sind Ethinyl-, Propargyl-, 1-
Propinyl-, 1-Butinyl- und 2-Butinylgruppen.
Die C3-6-Cycloalkylgruppe ist eine gesättigte carbocyclische
Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl - oder Cyclohexylgruppe.
Die C5-8-Cycloalkenylgruppe ist eine ungesättigte
carbocyclische Gruppe, z. B. eine Cyclopentenyl- oder
Cyclohexenylgruppe.
Die C6-10-Arylgruppe ist eine monocyclische oder bicyclische
aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, z. B. Phenyl oder Naphthyl.
Die C7-14-Aralkylgruppe weist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sec-Butylgruppe, welche
an eine monocyclische oder bicyclische aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B.
an Phenyl oder Naphthyl, gebunden sind. Beispiele dieser
Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenylethyl und Naphthylmethyl.
Eine C8-14-Aralkenylgruppe weist eine Alkenylgruppe von 2 bis
4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Crotyl-,
Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl- oder
Butenylgruppe, welche an eine monocyclische oder bicyclische
aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10
Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl gebunden sind.
Beispiele dieser Aralkenylgruppen sind Styryl, 2-Phenyl-1-
propenyl, 3-phenyl-2-butenyl und 2-Naphthylethenyl.
Eine C8-14-Aralkinylgruppe weist eine Alkinylgruppe von 2 bis
4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Ethinyl, Propargyl-, 1-
Propinyl- oder Butinylgruppe, welche an eine monocyclische
oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6
bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl gebunden
sind. Beispiele dieser Aralkinylgruppen sind 2-Phenylethinyl
und 2-Naphthylethinyl.
Die heterozyklische Gruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger,
gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylring, enthaltend
mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, welcher
gegebenenfalls an eine zweite 5- oder 6-gliedrige, gesättigte
oder ungesättigte Heterocyclylgruppe oder an eine
Cycloalkylgruppe kondensiert ist. Beispiele gesättigter und
ungesättigter heterocyclischer Gruppen schließen ein:
Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-,
Pyrrolo-, Pyridazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Furyl-
und Thienylgruppen; sowie Gruppen mit den folgenden
Strukturen:
worin R4 Wasserstoff, ein C1-4-Alkyl-, Alkoxy-,
Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-,
Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-,
Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-,
Cyano- oder Nitrorest ist; sowie Gruppen der folgenden
Strukturen:
worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C1-5-
Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist.
Wird die Heterocyclylgruppe durch die folgenden Substituenten
A1 und A5; A5 und A6; A1 und A3; sowie A2 und A3, jeweils
zusammengenommen, gebildet, ist sie in typischer Weise eine
gesättigte Heterocyclylgruppe, z. B. eine der oben
aufgeführten gesättigten Heterocyclylgruppen.
Weitere hierin als mögliche Heterocyclylgruppe genannten
Substituenten sind in mehr typischer Weise eine ungesättigte
Heterocyclylgruppe, z. B. eine der oben aufgeführten
ungesättigten Heterocyclylgruppen.
Die azaheterocyclische Gruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger,
gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylring, enthaltend
mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein
Heteroatom, ausgewählt aus O und S, welcher gegebenenfalls an
eine zweite 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte
Heterocyclylgruppe oder an eine Cycloalkylgruppe gebunden
ist. Beispiele azaheterocyclischer Gruppen schließen
diejenigen heterocyclischen Gruppen ein, die oben spezifisch
genannt sind, welche mindestens 1 Stickstoffatom enthalten.
Die Heterocyclylalkylgruppe weist eine Alkylgruppe von 1 bis
4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder sec-
Butylgruppe, welche an eine heterocyclische Gruppe gebunden
sind, z. B. ausgewählt aus den oben spezifisch genannten.
Die Heterocyclylalkenylgruppe weist eine Alkenylgruppe von 2
bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Vinyl-, Allyl-,
Crotyl-, Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-
propenyl- oder Butenylgruppe, welche an eine heterocyclische
Gruppe gebunden sind, z. B. ausgewählt aus den oben spezifisch
genannten.
Die carbocyclische Gruppe enthält mindestens 3
Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder mehr Kohlenstoffatome.
Sie kann auch ein kondensiertes Ringsystem sein, wie eine
Naphthylgruppe.
Die oben genannten Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylthio-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Meterocyclyl-,
Azaheterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylalkenyl-
und Carboclylgruppen können entweder unsubstituiert oder
substituiert (oder weiter substituiert) durch einen oder
mehrere Substituenten sein, ausgewählt aus den folgenden:
- - Halogen (d. h. Fluor, Brom, Chlor oder Jod);
- - Hydroxy;
- - Nitro;
- - Azido;
- - Mercapto (-SH);
- - Amino (d. h. -NH2 oder -NHR′ oder -NR′R′′), worin R′ und R′′, gleich oder verschieden, gerade oder verzweigte C1-12- Alkyl-, Phenyl- oder Benzylreste sind;
- - Formyl (d. h. -CHO);
- - Cyano;
- - Carboxy(alkyl) (d. h. (CH2)tCOOH oder (CH2)tCOOR′), worin R′ wie oben definiert und t 0, 1, 2 oder 3 sind,
- - Sulfo (d. h. -SO3H);
- - Acyl (d. h. -C(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist, oder Trifluoracetyl (d. h. -C(O)CF3);
- - Carbamoyl (d. h. -CONH2); N-Methylcarbamoyl (d. h. -CONHCH3) oder N-Carboxymethylcarbamoyl (d. h. -CONHCH2COOH);
- - Carbamoyloxy (d. h. -OCONH2);
- - Acyloxy (d. h. -OC(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist oder Formyloxy (d. h. -OC(O)H);
- - Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl (d. h. -C(O)OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Alkoxycarbonyloxy oder Benzyloxycarbonyloxy (d. h. -OC(O)OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Alkoxy, Phenoxy oder Benzyloxy (d. h. -OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Alkylthio, Phenylthio oder Benzylthio (d. h. -SR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder Benzylsulfinyl (d. h. -S(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl (d. h. -S(O)2R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Acylamino (d. h. -NHC(O)R′′′ oder -NHC(O)OR′′′), worin R′′′gerades oder verzweigtes C1-12-Alkyl, Phenyl, Benzyl, CH2CH2COOH oder CH2CH2CH2COOH ist;
- - Sulfonamido (d. h. -NHSO2R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- - Guanidino (d. h. -NHC(=NH)NH2);
- - C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl oder -Alkinyl;
- - C3-6-Cycloalkyl;
- - substituiertes Methyl, ausgewählt aus Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Azidomethyl, Cyanomethyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyloxymethyl, Hydroxymethyl, C1-4-Alkoxycarbonylmethyl, Guanidinomethyl.
Die Carboxy-Schutzgruppe kann z. B. eine Niedrigalkylgruppe wie
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; eine
halogenierte Niedrigalkylgruppe wie eine 2,2,2-Trichlorethyl-
oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe; eine
Niedrigalkanoyloxyalkylgruppe wie Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-
Propionyloxyethyl; eine Niedrigalkoxycarbonyloxyalkylgruppe
wie 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl; eine Niedrigalkenylgruppe wie
2-Propenyl, Chlor-2-propenyl, 3-Methoxycarbonyl-2-propenyl,
2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, Cinnamyl; eine Aralkylgruppe
wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-
Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Bis(p-
methoxyphenyl)methyl; eine (5-substituierte 2-Oxo-1,3-dioxol-
4-yl)methylgruppe wie (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl;
eine Niedrigalkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl, t-
Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl;
oder eine Indanylgruppe; eine Phthalidylgruppe; eine
Pyranylgruppe; eine Methoxymethyl- oder
Methylthiomethylgruppe; eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe
sein. Besonders bevorzugt sind eine t-Butyl-, p-Nitrobenzyl-,
p-Methoxybenzyl-, eine Benzhydryl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-
Butyldiphenylsilyl- oder Propenylgruppe.
Die Hydroxy-Schutzgruppe kann z. B. eine
Niedrigalkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl, t-
Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl; eine
Niedrigalkoxymethylgruppe wie Methoxymethyl oder 2-
Methoxyethoxymethyl; eine Tetrahydropyranylgruppe; eine
Aralkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-
Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl,
Bis(p-methoxyphenyl)methyl, Trityl; eine Acylgruppe wie
Formyl oder Acetyl; eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe wie t-
Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-
Jodethoxycarbonyl; eine Alkenyloxycarbonylgruppe wie 2-
Propenyloxycarbonyl, 2-Chlor-2-propenyloxycarbonyl, 3-
Methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Methy-2-
propenyloxycarbonyl, 2-Butenyloxycarbonyl,
Cinnamyloxycarbonyl; eine Aralkyloxycarbonylgruppe wie
Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-
Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl sein.
Besonders bevorzugt sind eine 2-Propenyloxycarbonyl-, p-
Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, t-
Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-,
Niedrigalkylsilylgruppe wie eine Trimethylsilyl- oder t-
Butyldimethylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Die Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppen, die
möglicherweise vorhanden sind, können jene sein, die
gewöhnlich in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine
für diese Art von Funktionen verwendet werden. Sie können
z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere
halosubstituierte, Acylgruppen, z. B. Acetyl, Monochloracetyl,
Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl;
Triarylmethylgruppen, z. B. Triphenylmethyl; Silylgruppen,
insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Diphenyl-
t-butylsilyl; oder auch Gruppen wie t-Butoxycarbonyl, p-
Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyl-
und Pyranyl sein. Bevorzugte Schutzgruppen der
Hydroxyfunktion sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl;
Allyloxycarbonyl; Dimethyl-t-butylsilyl; Diphenyl-t-
butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl;
Benzyl; Dimethoxybenzyl; p-Methoxybenzyloxycarbonyl; p-
Bromphenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden auch die Salze
dieser Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, die
salzbildende Gruppen aufweisen, insbesondere die Salze der
Verbindungen mit einer Carboxylgruppe, einer basischen Gruppe
(z. B. einer Amino- oder Guanidinogruppe) oder einer
quaternären Ammoniumgruppe. Die Salze sind insbesondere
physiologisch zulässige Salze, z. B. Alkalimetall- und
Erdalkalimetallsalze (z. B. Natrium- Kalium-, Lithium-,
Calcium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit
einem geeigneten organischen Amin oder einer Aminosäure (z. B.
Arginin-, Procain-Salze) und Additionssalze, die mit
geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gebildet
sind, z. B. mit Salz-, Schwefel-, organischen Carboxyl- und
Sulfonsäuren (z. B. Essig-, Trifluoressig-,
p-Toluolsulfonsäure). Einige Verbindungen der Formel (1), die
eine Carboxylat- und Ammoniumgruppe enthalten, können als
Zwitterionen vorliegen; diese Salze sind ebenfalls Teil der
vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere, die
möglich sind, z. B. Epimere, Diastereoisomere, geometrische
Isomere und Tautomere, sowie deren razemische und optisch
aktive Mischungen. Allerdings sind die in Formel (1′)
dargestellten Konfigurationen besonders bevorzugt:
worin A darstellt:
- I) eine Gruppe -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA1, -COOA1, -SO2A1, -CONA2A3, -SO2NA2A3 und R3 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4- Alkylthio-, C1-4-Acylamino-, C6-10-Aryl-, Aralkyl-, Hydroxygruppe oder Y sind;
- A1, A2 und A3 sind, jeweils unabhängig voneinander,
Wasserstoff, Methyl, gerades oder verzweigtes C1-10-Alkyl,
-Alkenyl, -Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Diphenylmethyl, Phenyl,
Benzyl oder 2-Phenyl-2-methylpropyl; worin die Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen
entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch C1-4-
Alkyl, Fluor, Chlor, Carboxy, die Sulfogruppe, C1-4-
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Sulfamoyl,
Methylsulfonyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy,
Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoyloxy und
Phenylacetoxy;
oder A2 und A3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Teil der heterozyklischen Gruppen: worin R4 Wasserstoff, eine C1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitrogruppe ist;
oder A2 und R3 bilden, zusammengenommen, einen azaheterocyclischen Ring;
oder A1 und R3 bilden, zusammengenommen, einen carboxyclischen oder heterocyclischen Ring; - II) eine Gruppe -CH2OCOA1 oder -CH2OSO2A1, worin A1 wie oben
definiert ist; oder eine Gruppe -CH2OA4 oder -CH2SA4, worin
A4 entweder A1 oder eine heterocyclische Gruppe ist,
ausgewählt aus:
worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C1-5-
Alkyl-, C2-5-Alkenyl-, Aralkylgruppe ist;
worin B Wasserstoff oder -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY ist, worin R3 und Y wie oben definiert sind;
worin R1: - 1′) Chlor, Fluor oder Brom,
- 2′) C1-4-Alkyl, C1-4-Alkenyl, 1-(Hydroxy)ethyl, 1- (Benzyloxy)ethyl, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Phenylacetoxy)ethyl, 2-Fluor-1-hydroxyethyl, Phenyl oder Benzyl
- 3′) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenoxy oder Benzyloxy
- 4′) Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio
- 5′) Formyloxy, Acetoxy oder Phenylacetoxy
- 6′) Mesyloxy oder Tosyloxy
- 7′) Formamido, Acetamoido, Fluoracetamido, Trifluoracetamido
oder Chloracetamido ist,
worin R2 entweder Wasserstoff oder: - 1′) Methyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl
- 2′) Chlor
- 3′) Methoxy oder Benzyloxy
- 4′) Methylthio
- 5′) Formyl, Acetyl, Benzoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl;
- 6′) Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, 3-Pyridyloxymethyl, worin die Phenyl- und Pyridylringe entweder unsubstituiert oder durch eine Gruppe oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy-, Carboxy-, Amino- und C1-4-Alkoxycarbonylgruppen;
- 7′) -CH2(S)nA4, worin n 0, 1 oder 2 und A4 wie oben definiert sind,
- 8′) Acetoxymethyl, Benzoxymethyl, Phenylacetoxymethyl oder C3-6-Alkanoyloxymethyl, worin die obigen Gruppen entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Carboxy, Hydroxy, C1-3- Alkoxy;
- 9′) Trialkylammoniummethyl, worin die Alkylgruppe aus
Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; N-
Methylpyrrolidinummethyl, N-Methylpiperidiniummethyl, N-
Methylmorpholiniummethyl ist;
sowie die pharmazeutisch und veterinär zulässigen Salze davon und alle Stereoisomere, die möglich sind, z. B. Epimere, Diastereoisomere, geometrische Isomere, Tautomere.
Spezifische Beispiele der bevorzugten Verbindungen der
vorliegenden Erfindung sind die in Tabelle I aufgelistet.
Verbindungen der Formel (1), worin A die unter I) definierten
Gruppen darstellt, können durch ein Verfahren hergestellt
werden, wobei man:
Ia) eine Verbindung der Formel (2):
worin R1, R2, A und B wie oben definiert und P1 eine Carboxy-
Schutzgruppe sind, Bedingungen unterzieht, unter denen die
Schutzgruppe P1 entfernt wird, worauf eine Decarboxylierung
unter milden Bedingungen erfolgt, und wobei man Ib), falls
gewünscht, die sich ergebende Verbindung der Formel (1) in
ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz davon
überführt. "Milde Bedingungen" bedeuten in diesem
Zusammenhang Bedingungen, unter denen weitere in der
Verbindung von Formel (2) vorhandene funktionelle Gruppen
unbeeinflußt bleiben.
Die Bedingungen, die sich zur Entfernung der Carboxy-
Schutzgruppe eignen, schwanken in Abhängigkeit von der Natur
der Schutzgruppe und sind in der Literatur gut dokumentiert
(siehe z. B. T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley (1981) und darin zitierte
Literaturhinweise). Beispielsweise können t-Butyl-,
Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylgruppen durch Behandlung mit
Ameisen- oder Trifluoressigsäure leicht entfernt werden,
wobei die letztere oft mit Anisol in Dichlormethan verwendet
wird.
Die Decarboxylierung kann spontan während der Reinigung
auftreten, z. B. bei Kieselgelchromatografie oder Behandlung
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, oder sie tritt leicht
in der Gegenwart organischer Basen in organischen
Lösungsmitteln auf. Bevorzugte organische Basen sind tertiäre
Amine wie Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N,N-
Dimethylanilin, Pyridin, Lutidin, Collidin, Chinolin, N,N-
Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin,
N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en (DBN).
Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind entweder polar
oder apolar und bevorzugt aprotisch, wie Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform,
Ethylformiat, Toluol, Benzol, Diethylether, Diisopropylether,
1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Dichlorethan, Aceton,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt -20°C bis
Raumtemperatur für die mit Base katalysierte
Decarboxylierung, während die thermische Decarboxylierung im
allgemeinen bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
Verbindungen der Formel (1), worin A wie unter II) definiert
ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei
man:
IIa) in jeder Reihenfolge, die Carboxylgruppe -COOH einer
Verbindung der Formel (3):
worin R1, R2 und B wie oben definiert sind,
in eine Gruppe -CH2W überführt, wie dargestellt in Formel (4):
in eine Gruppe -CH2W überführt, wie dargestellt in Formel (4):
worin W eine Gruppe OA1, OCOA1, OSO2A1, SA1 ist, worin A1 wie
oben definiert ist,
und das Schwefelatom in der 1-Position des genannten Cephem- Kerns zur gewünschten Oxidationsstufe oxidiert,
und das Schwefelatom in der 1-Position des genannten Cephem- Kerns zur gewünschten Oxidationsstufe oxidiert,
IIb) falls gewünscht, die entstehende Verbindung von Formel
(1) in ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz
davon überführt.
In der Umwandlungsstufe wird die Carboxylgruppe von (3) in
typischer Weise als Acylhalogenid, Anhydrid, gemischtes
Anhydrid, Thioester oder Ester davon aktiviert, und dann mit
einem reduzierenden Mittel zur Reaktion gebracht, um 4-
Hydroxymethylcephem (W=OH) zu ergeben. Geeignete reduzierende
Mittel sind Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Tri-
t-butoxyaluminiumhydrid. Veretherung, Veresterung mit
Carboxyl- oder Sulfonsäuren und Thioetherbildung des 4-
Hydroxymethylcephems (W=OH) werden durch Verfahrensweisen
ausgeführt, die in den größeren Textbüchern beschrieben oder
zitiert sind (siehe u. a. J. MARCH "Advanced Organic
Chemistry", J. Wiley, (1985)).
In der Oxidationsverfahrensstufe werden die Verbindungen zu
den entsprechenden Sulfonen oxidiert. Bevorzugte oxidierende
Mittel sind Persäuren in einem inerten organischen oder
anorganischen Lösungsmittel, geeignete Persäuren sind z. B.
Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA),
Monoperphthalsäure, Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®), Natrium-
oder Kalium- oder Tetrabutylammoniumpersulfat,
Tetrabutylammoniumperoxymonosulfat; geeignete Lösungsmittel
sind Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethanol,
Methanol, Acetonitril, Wasser und Mischungen davon.
Selbstverständlich kann in obigem Verfahren jede funktionelle
Gruppe, falls nötig oder gewünscht, durch herkömmliche
Verfahren maskiert und am Ende oder bei passender Gelegenheit
entmaskiert werden.
Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch
als isomere Mischung vorliegen, gebildet durch Δ3-Isomere,
wie die in der Formel (1) dargestellten und durch Δ2-Isomere
in denen die Doppelbindung in die 2-Positon des Cephem-Kerns
verschoben ist; das Verhältnis zwischen den beiden Formen ist
variabel, abhängig von der Natur der Substituenten.
Verbindungen von Formel (2) und (3) sind bekannte
Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch
bekannte Verfahrensweisen hergestellt werden. Insbesondere
sind Verbindungen von Formel (2) in EP 0 457 381-A2
offenbart.
Das Potential der Proteaseinhibitortherapie bei der
Behandlung von Zuständen, die aus der Zerstörung von
verbindenden Gewebebereichen herrühren, hat in neuerer Zeit
besondere Aufmerksamkeit erhalten. Größere Anstrengungen
wurden auf die Suche nach Inhibitoren von
Humanleukozytelastase (HLE) gerichtet, die das primäre
destruktive Agens bei Lungenemphysemen darstellt und
wahrscheinlich bei rheumatoider Arthritis involviert ist
(J.C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S54-S58, 1983; C.H.
Hassal et al, FEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985, G. Weinbaum
und V.V.Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheumatol.
Int. 1, 121, 1981). Niedermolekulare Inhibitoren dürften
einige Vorteile gegenüber natürlichen hochmolekularen
Proteaseinhibitoren aus pflanzlichen oder tierischen Quellen
aufweisen: 1) sie sind mengenmäßig erhältlich; 2) sie lassen
sich rationell planen oder optimieren; 3) sie sind nicht
antigenisch; und 4) sie können oral oder in Aerosolen
verwendet werden. Viele bisher aufgefundene niedermolekulare
Elastaseinhibitoren enthalten reaktive funktionelle Gruppen
(Chlormethylketone, Isocyanate usw.); sie können mit
funktionellen Gruppen von Proteinen reagieren und sind daher
ziemlich toxisch. Diesbezüglich sind β-Lactamverbindungen
von potentiellem Interesse, weil sie, obwohl reaktiv
gegenüber Serinprotease, bekanntermaßen sogar bei sehr hohen
Konzentrationen nicht-toxisch sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch hohe
Inhibitorwirksamkeit gegenüber Elastasen gekennzeichnet,
insbesondere gegenüber Humanleukozytelastase (HLE). Wegen
ihrer hohen Elastase-Inhibierungswirksamkeit und ihrer
ziemlich vernachlässigbaren Toxizität (die orientierende
akute Toxizität auf i.v., oralem oder Aerosol-Weg beträgt
fast immer mehr als 500 mg/kg bei Ratten), können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung von
Entzündungs- und Degenerationskrankheiten verwendet werden,
die durch proteolytische Enzyme bei Säugetieren,
einschließlich Menschen, hervorgerufen werden. Die
Verbindungen lassen sich zur Herstellung von Medikamenten
heranziehen, die sich dazu eignen, das Auftreten bzw.
Fortschreiten von durch proteolytische Degradation der Lungen
und von verbindenden Geweben hervorgerufenen Krankheiten zu
verhindern oder anzuhalten, Entzündung oder Fieber
herabzusetzen und Schmerz zu lindern. Diese Erkrankungen sind
Emphyseme, akutes Atmungsschmerzsyndrom, Bronchialentzündung,
rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, infektiöse Arthritis,
rheumatisches Fieber, Spondylitis, Gicht, Lupus, Psoriasis
und dgl. Demgemäß werden durch die vorliegende Erfindung
auch pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen
bereitgestellt, welche ein geeignetes Träger- und/oder
Verdünnungsmittel sowie, als Wirkprinzip, ein 4-
Alk(en)ylcephemsulfon der Formel (1) oder ein pharmazeutisch
oder veterinär zulässiges Salz davon enthalten. Die
pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzungen,
enthaltend eine Verbindung von Formel 1 oder ein Salz davon,
lassen sich auf herkömmliche Weise herstellen, indem man
herkömmliche nicht-toxische pharmazeutische Träger- oder
Verdünnungsmittel in einer Vielzahl von Dosierungsformen und
Verabreichungswegen zur Anwendung bringt. Insbesondere können
die Verbindungen der Formel 1 verabreicht werden:
- A) Oral, z. B. als Tabletten, Pastillen, Pillen, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
Zusammensetzungen zur oralen Verwendung lassen sich gemäß
jedem im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen bekannten Verfahren herstellen, und diese
Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel enthalten,
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungs-,
Geschmacks-, Färbe- und Konservierungsmitteln, um
pharmazeutisch elegante und genießbare Zubereitungen zur
Verfügung zu stellen. Tabletten enthalten den Wirkbestandteil
in Abmischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen
Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen.
Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie
Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat
oder Natriumphosphat, Granulierungs- und
Disintegrationsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure,
Bindungsmittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Acacia, sowie
Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk,
sein. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte
Verfahren überzogen sein, um Freisetzung und Adsorption im
Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine über einen
längeren Zeitraum aufrechterhaltene Wirkung zu ergeben.
Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie
Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat angewandt werden.
Eine Formulierung zur oralen Verabreichung kann auch als
Hartgelatinekapseln dargestellt werden, worin der
Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel
vermischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, worin der
Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Öl-Medium, z. B.
Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist.
Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkmaterialien in
Abmischung mit zur Herstellung wäßriger Suspensionen
geeigneten Exzipienten. Diese Exzipienten sind
Suspendiermittel, d. h. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Tragacanth und
Gummi-Acacia; Dispergier- oder Benetzungsmittel können
natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin, oder
Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B.
Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von
Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B.
Hexadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von
Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und einem
Hexitol wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder
Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus
Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B.
Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die genannten
wäßrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere
Konservierungsstoffe, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-
hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder
mehrere Geschmacksmittel oder ein oder mehrere Süßungsmittel,
wie Succrose oder Saccharin enthalten. Eine ölige Suspension
läßt sich formulieren, indem man den Wirkbestandteil in einem
Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder
Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl wie Flüssigparaffin
suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein
Verdickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin
oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie die oben aufgeführten,
und Geschmacksmittel können zugefügt werden, um eine
genießbare Oralzubereitung zu ergeben. Die Zusammensetzungen
können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure
konserviert werden. Dispergierbare Pulver und Körner, die
sich zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe
von Wasser eignen, stellen den Wirkbestandteil in Abmischung
mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem
Suspendiermittel und einem oder mehreren
Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder
Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind durch die bereits
oben aufgeführten beispielhaft genannt. Zusätzliche
Exzipienten, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel,
können ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von
Öl-in-Wasser Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein
pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein
Mineralöl, z. B. Flüssigparaffin, oder eine entsprechende
Mischung sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich
vorkommende Gummiprodukte, z. B. Gummi-Acacia oder Gummi-
Tragacanth, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B.
Sojabohne, Lecithin sowie Ester oder Partialester von
Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und
Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit
Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die
Emulsion kann auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirups oder Elixiere können mit Süßungsmitteln, z. B.
Glycerin, Sorbit oder Sucrose, formuliert sein. Diese
Formulierungen können auch einen Demulgator, einen
Konservierungsstoff und Geschmacks- und Färbemittel
enthalten.
- B) Parenteral, entweder subkutan oder intravenös oder intramuskulär oder intrasternal oder durch Infusionsverfahren, in der Form steriler injizierbarer wäßriger oder ölartiger Suspensionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölartigen Suspension vorliegen.
Die Suspension läßt sich gemäß dem bekannten Stand der
Technik formulieren, wobei jene geeigneten Dispergier- oder
Benetzungs- und Suspendiermittel verwendet werden, die oben
aufgeführt worden sind. Die sterile injizierbare Zubereitung
kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in
einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs-
oder Lösungsmittel, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein.
Unter den zulässigen Trägermitteln und Lösungsmitteln, die
eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer′s Lösung und
isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile,
fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium in
herkömmlicher Weise verwendet.
Für diesen Zweck kann jedes milde, fixierte Öl eingesetzt
werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride.
Zudem finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von
Injektionen Verwendung;
- C) Durch Inhalation, in der Form von Aerosolen oder Lösungen zur Vernebelung;
- D) Rektal, in der Form von Suppositorien, hergestellt durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient, der bei gewöhnlicher Temperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um die Arznei freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole;
- E) Topisch, in der Form von Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es,
ein Verfahren zur Kontrolle entzündlicher und degenerativer
Erkrankungen bereitzustellen, und zwar durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren
Wirkverbindungen, die durch die Formel 1 umfaßt sind, an
Menschen oder Säugetiere, die einer solchen Behandlung
bedürfen.
Tägliche Dosismengen liegen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 50
mg pro kg Körpergewicht, gemäß der Wirksamkeit der
spezifischen Verbindung, Alter, Gewicht und Zustand der zu
behandelnden Person, gemäß Typ und Stärke der Krankheit, und
gemäß Häufigkeit und Weg der Verabreichung; vorzugsweise
liegen tägliche Dosierungsmengen für Menschen im Bereich von
20 mg bis 2 g. Die Menge an Wirkbestandteil, die mit den
Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine
Einzeldosierungsform zu erzeugen, schwankt in Abhängigkeit
von der behandelten Person und der besonderen Art der
Verabreichung. Beispielsweise kann eine Formulierung zur
oralen Verabreichung an Menschen 5 mg bis 2 g Wirkmittel
enthalten, das mit einer geeigneten und üblichen Menge an
Trägermaterial kompoundiert ist, das ca. 5 bis ca. 95% der
Gesamtzusammensetzung ausmachen kann.
Dosierungseinheitsformen enthalten im allgemeinen ca. 5 bis
ca. 500 mg Wirkbestandteil.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele des weiteren
verdeutlicht.
p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl-7α-chlor-4-(3-oxo-1-butyl)-
2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (1,5 g) wurde in
Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Anisol (0,5 ml) und
Trifluoressigsäure (4,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 15
Min. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst
und rasch mit 4%igem wäßrigen NaHCO3 behandelt. Die
wäßrige Phase wurde dann sofort abgetrennt, es wurden
Ethylacetat zugefügt und die entstehende Mischung 10 Min.
lang kräftig gerührt (vollständige Entwicklung von
Kohlendioxid). Nach Trocknung über Na2SO4 wurde die
organische Phase eingedampft, um ein gummiartiges Produkt zu
ergeben, das aus Diisopropylether umkristallisiert wurde
(440 mg).
IR(KBr) 1790, 1725, 1702 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,68 (1H, br d, J = 18 Hz), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13 Hz), 4,73 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 5,29 (1H, d, J = 1,9 Hz).
IR(KBr) 1790, 1725, 1702 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,68 (1H, br d, J = 18 Hz), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13 Hz), 4,73 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 5,29 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ausgehend von p-Methoxybenzyl-3-methyl-7α-chlor-4-(3-oxo-1-
butyl)-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid und gemäß der in
Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise, wurde das
Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten.
IR(KBr) 1790, 1715 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,03 (3H, 2), 2,17 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,41 (1H, d, J = 18 Hz), 3,88 (1H, br d, J = 18 Hz), 4,67 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 1,9 Hz).
IR(KBr) 1790, 1715 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,03 (3H, 2), 2,17 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,41 (1H, d, J = 18 Hz), 3,88 (1H, br d, J = 18 Hz), 4,67 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl-7α-chlor-
2,4-bis(3-oxo-1-butyl)-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (800
mg) in Dichlormethan (5 ml), Anisol (0,5 ml) und
Trifluoressigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Min.
lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde gründlich
entfernt, dann wurden Aceton und bald darauf Triethylamin
(120 µl) zugefügt. Nach Rühren über 10 Min. bei
Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck
eingeengt und der Rückstand durch Blitzchromatografie
(Cyclohexan-Ethylacetat-Mischungen als Eluierungsmittel)
gereinigt. Das Titelprodukt wurde als weißes Pulver erhalten
(370 mg).
IR(KBr) 1796, 1743, 1721 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,8-2,3 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,54 (1H, dd, J = 7,4 und < 2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,9 Hz).
IR(KBr) 1796, 1743, 1721 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,8-2,3 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,54 (1H, dd, J = 7,4 und < 2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,9 Hz).
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-formyl-3-cephem-
1,1-dioxid (92 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C mit
Methyltriphenylphosphoranylidenacetat (100 mg) behandelt.
Nach 5 Min. bei 0°C wurde die braune Lösung mit 4%iger aq.
HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Blitzchromatografie (eluiert mit
EtOAc/Cyclohexan-Mischungen) des Rückstandes ergab ein
hellgelbes Pulver.
IR(KBr) 1800, 1730, 1710 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 4,75 (2H, s), 4,81 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 16,5 Hz).
IR(KBr) 1800, 1730, 1710 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 4,75 (2H, s), 4,81 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 16,5 Hz).
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-carboxylsäure-3-
cephem-1,1-dioxid (2 g) in THF (80 ml) wurde auf -20°C
gekühlt und mit Oxalylchlorid (1,1 ml) behandelt. Eine
katalytische Menge von DMF (2 Tropfen) wurde zugefügt und die
Mischung 1,5 h lang nach Entfernung der Kühlung gerührt. Das
Lösungsmittel wurde gründlich im Vakuum entfernt, Benzol
zugefügt und die Mischung zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde in THF (60 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt.
Tri-t-butoxyaluminiumhydrid (3,4 g) in THF (40 ml) wurde
während 15 Min. zugetropft, wobei die Innentemperatur bei 0°C
gehalten wurde. Es wurde 5 Min. lang weitergerührt, worauf
die Reaktionsmischung in kaltes EtOAc/4%ige wäßrige HCl
gegossen wurde,und es wurde kräftig geschüttelt. Die
organische Phase wurde dann mit Wasser und aq. NaHCO3
gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 und Entfernen des
Lösungsmittels wurde der Rückstand durch
Kieselgelchromatografie gereinigt. Das Titelprodukt wurde als
ein gelbes Öl (1,2 g) erhalten.
IR(CHCl3) 3500-3300, 1787, 1741 cm⁻1.
IR(CHCl3) 3500-3300, 1787, 1741 cm⁻1.
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-carboxylsäure-3-
cephem (6,9 g) in THF (100 ml) wurde bei 0°C mit DMF (0,2 ml)
und Oxalylchlorid (4,4 ml) behandelt und 2 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand in Benzol aufgenommen und dann zur
Trockene eingedampft. Das gummiartige Material wurde in THF
(100 ml) gelöst. Tri-t-butoxyaluminiumhydrid (11 g) in THF
(100 ml) wurde während 20 Min. zugetropft, wobei die
Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach zusätzlichem Rühren
über 10 Min. wurde die Mischung zwischen EtOAc und kalter 4%iger
Salzsäure verteilt. Nach Waschvorgängen mit aq. NaHCO3
und Wasser wurde die organische Phase getrocknet und
eingedampft. Nach Kieselgelchromatografie wurde ein farbloses
Öl (2,9 g) isoliert, entsprechend 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-
4-hydroxymethyl-3-cephem.
IR(KBr) 3450, 1760, 1745 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,10 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,57 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,81 (2H, s).
IR(KBr) 3450, 1760, 1745 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,10 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,57 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,81 (2H, s).
Zu einer in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur
gerührten Lösung des oben beschriebenen Produkts (500 mg)
wurde p-Tolylsäure (250 mg), Triphenylphosphin (800 mg) und
Diethylazodicarboxylat (475 µl) nacheinander gegeben. Nach 10
Min. wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch
eine Kieselgelsäule laufengelassen (Eluierung mit
EtOAc/Cyclohexan-Mischungen), um somit die Isolierung von 3-
Acetoxymethyl-7α-chlor-4-(4-methylbenzoyl)oxymethyl-3-cephem
(ca. 400 mg) zu ermöglichen.
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,40 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 18 Hz), 3,46 (1H, d, J = 18 Hz), 4,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz).
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,40 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 18 Hz), 3,46 (1H, d, J = 18 Hz), 4,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Eine Mischung des oben beschriebenen Produkts (100 mg) in
Methanol (8 ml) und Wasser (7 ml) wurde mit Oxone® (500 mg)
behandelt und 5 h lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt.
Die Mischung wurde aufgearbeitet, indem man sie in
EtOAc/Wasser goß, die organische Phase abtrennte, über Na2SO4
trocknete und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernte. Die Blitzchromatografie des Rückstands ergab das
Titelprodukt als weißes Pulver (60 mg).
IR(KBr) 1812, 1733, 1714 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,06 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,77 (1H, dd, J = 0,9 und 17,8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz).
IR(KBr) 1812, 1733, 1714 cm⁻1
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,06 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,77 (1H, dd, J = 0,9 und 17,8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Eine Lösung von t-Butyl-7α-methoxy-3-methyl-4-carboxylat-2-
cephem-1,1-dioxid (100 mg) in Acrylnitril (8 ml) wurde mit
Triethylamin (0,05 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur
40 h lang stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt,
um die Isolierung von t-Butyl-2,4-bis(2-cyanoethyl)-7α-
methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (60 mg) zu
ermöglichen.
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,51 (9H, s); 2,00 (3H, s); 2,2-3,2 (8H, m); 3,56 (3H, s); 4,70 (1H, d, 1,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,1 Hz).
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,51 (9H, s); 2,00 (3H, s); 2,2-3,2 (8H, m); 3,56 (3H, s); 4,70 (1H, d, 1,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Ein Teil dieses Produkts (30 mg) wurde in Dichlormethan (1
ml) gelöst, dann wurden Anisol (0,1 ml) und
Trifluoressigsäure (0,5 ml) zugefügt. Die Lösung wurde bei
Raumtemperatur 2 h lang stehengelassen und dann zur Trockene
eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) und
gesättigtem wäßrigen NaHCO3 aufgenommen und die entstehende
Mischung 2 h lang kräftig gerührt. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Nach
Kieselgelchromatografie wurde das Titelprodukt als weißes
Pulver (15 mg) erhalten.
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,93 (3H, s); 2,1-2,4 (2H, m); 2,6-2,9 (4H, m); 3,0-3,3 (2H, m); 3,57 (3H, s); 4,68 (1H, d, J = 1,8 Hz); 5,15 (1H, d, J = 1,8 Hz). UV λmax 253 (ε = 7650).
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1,93 (3H, s); 2,1-2,4 (2H, m); 2,6-2,9 (4H, m); 3,0-3,3 (2H, m); 3,57 (3H, s); 4,68 (1H, d, J = 1,8 Hz); 5,15 (1H, d, J = 1,8 Hz). UV λmax 253 (ε = 7650).
Claims (12)
1. Verbindung der allgemeinen Formel 1:
worin A darstellt:
- I) eine Gruppe -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA1, -COOA1, -COSA1, -SO2A1, -CONA2A3, -SO2NA2A3 und R3 Wasserstoff oder ein C1-12-Alkyl-, C1-12- Alkoxy-, C1-12-Alkylthio-, C1-12-Acylamino-, C6-10-Aryl-, C7-14-Aralkylrest, ein Halogenatom, Hydroxyrest, substituierter Aminorest oder Y sind;
- A1, A2 und A3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder
- a) geradkettiges oder verzweigtes C1-12-Alkyl
- b) C2-12-Alkenyl
- c) C2-12-Alkinyl
- d) C3-6-Cycloalkyl
- e) C5-8-Cycloalkenyl
- f) C6-10-Aryl
- g) C7-14-Aralkyl, -Aralkenyl, -Aralkinyl
- h) Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl; oder A2 und A3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine azaheterocyclische Gruppe;
- oder A2 und R3 bilden zusammengenommen einen
azaheterozyklischen Ring;
oder A1 und R3 bilden zusammengenommen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring; - II) eine Gruppe -CH2OA1, -CH2OCOA1, -CH2OSO2A1, -CH2SA1,
wobei A1 wie oben definiert ist;
B ist Wasserstoff oder -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin R3 und Y wie oben definiert sind;
R1 stellt dar: - 1) ein Halogenatom
- 2) A wie oben definiert
- 3) einen Ether -O-A1, worin A1 wie oben definiert ist
- 4) einen Thioether, ein Sulfoxid oder Sulfon -S(O)nA1, worin n 0, 1 oder 2 und A1 wie oben definiert sind
- 5) Acyloxy -OCOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 6) Sulfonyloxy -OSO2A1, worin A1 wie oben definiert ist
- 7) Acylamino -NHCOA1, worin A1 wie oben definiert ist;
- R2 stellt dar:
- 1) A1 wie oben definiert
- 2) Chlor oder Fluor
- 3) eine Oxygruppe -OA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 4) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)nA1, worin n und A1 wie oben definiert sind
- 5) eine Acylgruppe -COA1, -COOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 6) eine Oxymethylgruppe -CH2OA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 7) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel -CH2S(O)nA1, worin n und A1 wie oben definiert sind
- 8) eine Acyloxymethylgruppe -CH2OCOA1, worin A1 wie oben definiert ist
- 9) eine Aminomethylgruppe -CH2NA1A5, worin A1 wie oben und A5, gleich oder verschieden, wie für A1 definiert sind; oder A1 und A5 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar
- 10) Ammoniummethyl -CH2N⁺A1A5A6, worin A1 und A5 wie oben und A6, gleich oder verschieden, wie für A1 definiert sind, oder A1 ist ein Alkylrest und A5 und A6 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar; oder A1, A5, und A6 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aromatischen heterozyklischen Ring dar
- 11) Acylamino -CH2NHCOA1, worin A1 wie oben definiert ist;
- oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:
worin A darstellt:
- I) eine Gruppe -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA1, -COOA1, -SO2A1, -CONA2A3, -SO2NA2A3 und R3 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4- Alkylthio-, C1-4-Acylamino-, C6-10-Aryl-, Aralkyl-, Hydroxygruppe oder Y sind;
A1, A2 und A3 sind, jeweils unabhängig voneinander,
Wasserstoff, Methyl, gerades oder verzweigtes C1-10-Alkyl,
-Alkenyl, -Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Diphenylmethyl, Phenyl,
Benzyl oder 2-Phenyl-2-methylpropyl; worin die Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen
entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch C1-4-
Alkyl, Fluor, Chlor, Carboxy, die Sulfogruppe, C1-4-
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Sulfamoyl,
Methylsulfonyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy,
Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoyloxy und
Phenylacetoxy;
oder A2 und A3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Teil der heterozyklischen Gruppen: worin R4 Wasserstoff, eine C1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitrogruppe ist;
oder A2 und R3 bilden, zusammengenommen, einen azaheterocyclischen Ring;
oder A1 und R3 bilden, zusammengenommen, einen carboxyclischen oder heterocyclischen Ring;
oder A2 und A3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Teil der heterozyklischen Gruppen: worin R4 Wasserstoff, eine C1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitrogruppe ist;
oder A2 und R3 bilden, zusammengenommen, einen azaheterocyclischen Ring;
oder A1 und R3 bilden, zusammengenommen, einen carboxyclischen oder heterocyclischen Ring;
- II) eine Gruppe -CH2OCOA1 oder -CH2OSO2A1, worin A1 wie oben
definiert ist; oder eine Gruppe -CH2OA4 oder -CH2SA4, worin
A4 entweder A1 oder eine heterocyclische Gruppe ist,
ausgewählt aus:
worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C1-5-
Alkyl-, C2-5-Alkenyl-, Aralkylgruppe ist;
worin B Wasserstoff oder -CHR3CH2Y, -CH2CHR3Y, -CR3=CHY ist, worin R3 und Y wie oben definiert sind;
worin R1: - 1′) Chlor, Fluor oder Brom,
- 2′) C1-4-Alkyl, C1-4-Alkenyl, 1-(Hydroxy)ethyl, 1- (Benzyloxy)ethyl, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Phenylacetoxy)ethyl, 2-Fluor-1-hydroxyethyl, Phenyl oder Benzyl
- 3′) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenoxy oder Benzyloxy
- 4′) Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio
- 5′) Formyloxy, Acetoxy oder Phenylacetoxy
- 6′) Mesyloxy oder Tosyloxy
- 7′) Formamido, Acetamoido, Fluoracetamido, Trifluoracetamido
oder Chloracetamido ist,
worin R2 entweder Wasserstoff oder: - 1′) Methyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl
- 2′) Chlor
- 3′) Methoxy oder Benzyloxy
- 4′) Methylthio
- 5′) Formyl, Acetyl, Benzoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl;
- 6′) Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, 3-Pyridyloxymethyl, worin die Phenyl- und Pyridylringe entweder unsubstituiert oder durch eine Gruppe oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy-, Carboxy-, Amino- und C1-4-Alkoxycarbonylgruppen;
- 7′) -CH2(S)nA4, worin n 0, 1 oder 2 und A4 wie oben definiert sind,
- 8′) Acetoxymethyl, Benzoxymethyl, Phenylacetoxymethyl oder C3-6-Alkanoyloxymethyl, worin die obigen Gruppen entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Carboxy, Hydroxy, C1-3- Alkoxy;
- 9′) Trialkylammoniummethyl, worin die Alkylgruppe aus
Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; N-
Methylpyrrolidinummethyl, N-Methylpiperidiniummethyl, N-
Methylmorpholiniummethyl ist;
oder ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz oder Stereoisomer davon.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A eine 3-Oxo-
1-butyl-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonylethenyl-, 4-
Methylbenzoyloxymethyl-, Benzyloxycarbonylethenyl-,
Cyanoethyl-, 2-(Benzoyl)ethyl- oder 2-(p-Carboxybenzoyl)
ethylgruppe darstellt.
4. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin R1
Chlor oder eine Methoxygruppe darstellt.
5. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin R2
eine Acetoxymethyl, Methyl-, Methyltetrazolthiomethyl-,
Thiadiazolthiomethyl- oder (6-Hydroxy-5-oxo-2-methyl-2,5-
dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethylgruppe darstellt.
6. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin B
Wasserstoff oder eine 3-Oxo-1-butyl-, Hydroxymethyl-,
Methoxycarbonylethenyl-, 4-Methylbenzoyloxymethyl-,
Benzyloxycarbonylethenyl-, Cyanoethyl-, 2-(Benzoyl)ethyl-
oder 2-(p-Carboxybenzoyl)ethylgruppe darstellt.
7. Verbindung, die hierin spezifisch als eine der
Verbindungen 1 bis 32 genannt ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1
definierten Verbindung, wobei man:
- i) von einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 worin R1 und R2, A und B wie in Anspruch 1 definiert und P1 eine Carboxy-Schutzgruppe sind, ausgeht und die Schutzgruppe P1 entfernt und die entstandene Verbindung unter milden Bedingungen decarboxyliert, oder wobei man:
- ii) von einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R1 und R2 und B wie oben definiert sind, ausgeht und die Carboxygruppe in der 4-Position des Cephem-Kerns in eine Gruppe der Formel -CH2W, worin W eine Gruppe der Formel OA1, OCOA1, OSO2A1 oder SA1 darstellt, worin A1 wie in Anspruch 1 definiert ist, überführt und das Schwefelatom in der 1- Position des Cephem-Kerns zur Sulfon-Oxidationsstufe oxidiert, wobei die jeweiligen Stufen in jeder Reihenfolge ausgeführt werden können,
- iii) falls gewünscht, die entstandene Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon überführt.
9. Pharmazeutisch oder veterinäre Zusammensetzung,
enthaltend ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder
Trägermittel sowie, als ein Wirkprinzip, eine gemäß jedem der
Ansprüche 1 bis 7 definierte Verbindung.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch
zulässiges Salz davon zur Verwendung als
Humanleukozytelastase (HLE)-Inhibitor.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in der
Behandlung degenerativer oder entzündlicher Erkrankungen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9225371A GB2273097B (en) | 1992-12-04 | 1992-12-04 | 4-Alkyl and 4-alkenyl delta-3-cephem sulphone human leukocyte elastase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4341332A1 true DE4341332A1 (de) | 1994-06-09 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4341332A Withdrawn DE4341332A1 (de) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | 4-Alkyl- und 4-Alkenyl-Delta-3-Cephemsulfone |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06228152A (de) |
DE (1) | DE4341332A1 (de) |
GB (1) | GB2273097B (de) |
IT (1) | IT1265256B1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0859779A1 (de) * | 1995-08-31 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Interleukin-konvertierendes enzym und apoptosis |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
-
1992
- 1992-12-04 GB GB9225371A patent/GB2273097B/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-03 IT IT93MI002568A patent/IT1265256B1/it active IP Right Grant
- 1993-12-03 DE DE4341332A patent/DE4341332A1/de not_active Withdrawn
- 1993-12-03 JP JP5304221A patent/JPH06228152A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0859779A1 (de) * | 1995-08-31 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Interleukin-konvertierendes enzym und apoptosis |
EP0859779A4 (de) * | 1995-08-31 | 2000-04-12 | Smithkline Beecham Corp | Interleukin-konvertierendes enzym und apoptosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1265256B1 (it) | 1996-10-31 |
GB9225371D0 (en) | 1993-01-27 |
ITMI932568A1 (it) | 1995-06-03 |
ITMI932568A0 (it) | 1993-12-03 |
GB2273097B (en) | 1996-09-18 |
JPH06228152A (ja) | 1994-08-16 |
GB2273097A (en) | 1994-06-08 |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |