DE4341332A1

DE4341332A1 - 4-Alkyl- und 4-Alkenyl-Delta-3-Cephemsulfone

Info

Publication number: DE4341332A1
Application number: DE4341332A
Authority: DE
Inventors: Marco Alpegiani; Pierluigi Bissolino; Ettore Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-12-03
Publication date: 1994-06-09
Also published as: IT1265256B1; GB9225371D0; ITMI932568A1; ITMI932568A0; GB2273097B; JPH06228152A; GB2273097A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephemsulfone als wirksame Elastase-Inhibitoren, die sich zur Prävention, Kontrolle und Behandlung einer Entzündung eignen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Cephalosporinsulfone der Formel (1) bereitgestellt:

worin A darstellt:

I) eine Gruppe -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA¹, -COOA¹, -COSA¹, -SO₂A¹, -CONA²A³, -SO₂NA²A³ und R³ Wasserstoff oder ein C_1-12-Alkyl-, C_1-12- Alkoxy-, C_1-12-Alkylthio-, C_1-12-Acylamino-, C_6-10-Aryl-, C₇-₁₄-Aralkylrest, ein Halogenatom, Hydroxyrest, substituierter Aminorest oder Y sind;
A¹, A² und A³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder
a) geradkettiges oder verzweigtes C_1-12-Alkyl
b) C_2-12-Alkenyl
c) C_2-12-Alkinyl
d) C_3-6-Cycloalkyl
e) C_5-8-Cycloalkenyl
f) C_6-10-Aryl
g) C_7-14-Aralkyl, -Aralkenyl, -Aralkinyl
h) Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl;
oder A² und R³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine azaheterocyclische Gruppe;
oder A² und A³ bilden zusammengenommen einen Azaheterozyklischen Ring;
oder A¹ und R³ bilden zusammengenommen einen carbozyklischen
oder heterozyklischen Ring;
II) eine Gruppe -CM₂OA¹, -CH₂OCOA¹, -CH₂OSO₂A¹, -CM₂SA¹, wobei A¹ wie oben definiert ist;
B ist Wasserstoff oder -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin R³ und Y wie oben definiert sind;
R¹ stellt dar:
1) ein Halogenatom
2) A wie oben definiert
3) einen Ether -O-A¹, worin A¹ wie oben definiert ist
4) einen Thioether, ein Sulfoxid oder Sulfon -S(O)_nA¹, worin n 0, 1 oder 2 und A¹ wie oben definiert sind
5) Acyloxy -OCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
6) Sulfonyloxy -OSO₂A¹, worin A¹ wie oben definiert ist
7) Acylamino -NHCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist;
R² stellt dar:
1) A¹ wie oben definiert
2) Chlor oder Fluor
3) eine Oxygruppe -OA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
4) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe S(O)_nA¹, worin n und A¹ wie oben definiert sind
5) eine Acylgruppe -COA¹, -COOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
6) eine Oxymethylgruppe -CH₂OA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
7) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel -CH₂S(O)_nA¹, worin n und A¹ wie oben definiert sind
8) eine Acyloxymethylgruppe -CH₂OCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
9) eine Aminomethylgruppe -CH₂NA¹A⁵, worin A¹ wie oben und A⁵, gleich oder verschieden, wie für A¹ definiert sind; oder A¹ und A⁵ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar
10) Ammoniummethyl -CH₂N⁺A¹A⁵A⁶, worin A¹ und A⁵ wie oben und A⁶, gleich oder verschieden, wie für A¹ definiert sind, oder A¹ ist ein Alkylrest und A⁵ und A⁶ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar; oder A¹, A⁵, und A⁶ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aromatischen heterozyklischen Ring dar
11) Acylamino -CH₂NHCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist.

Der Begriff Halogen umfaßt vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.

Die C_1-12-Alkylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. eine C_1-10-Alkylgruppe, in typischer Weise eine C_1-6- oder C_1-4-Alkylgruppe. Spezifische Beispiele dieser Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n- Pentyl- und n-Hexylgruppen.

Die C_1-12-Alkoxygruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe, z. B. mit einer C_1-10-Alkylgruppe, in typischer Weise mit einer C_1-6- oder C_1-4-Alkylgruppe. Spezifische Beispiele dieser Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t- Butoxy-, n-Pentoxy- und n-Hexyloxygruppen.

Die C_1-12-Acylaminogruppe ist eine gerade oder verzweigte Acylaminogruppe, worin der Acylrest z. B. eine C_1-10- Acylgruppe, in typischer Weise eine C_1-6- oder C_1-4- Acylgruppe, ist. Spezifische Beispiele dieser Acylaminogruppen sind Formamido-, Acetamido- Propionamido-, und Pivalamidogruppen.

Die C_1-12-Alkylthiogruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkylthiogruppe, z. B. eine C_1-10-Alkylthiogruppe, in typischer Weise eine C_1-6- oder C_1-4-Alkylthiogruppe. Spezifische Beispiele dieser Alkylthiogruppen sind Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n- Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio-, t-Butylthio-, n- Pentylthio- und n-Hexylthiogruppen.

Die C_2-12-Alkenylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe, z. B., eine C_2-10-Alkenylgruppe, in typischer Weise eine C_2-6- oder C_2-4-Alkenylgruppe. Spezifische Beispiele dieser Alkenylgruppen sind Vinyl-, Allyl-, Crotyl-, Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, Butenyl- und Pentenylgruppen.

Die C_2-12-Alkinylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkinylgruppe, z. B. eine C_2-10-Alkinylgruppe, in typischer Weise eine C_2-6- oder C_2-4-Alkinylgruppe. Spezifische Beispiele dieser Alkinylgruppen sind Ethinyl-, Propargyl-, 1- Propinyl-, 1-Butinyl- und 2-Butinylgruppen.

Die C_3-6-Cycloalkylgruppe ist eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl - oder Cyclohexylgruppe.

Die C_5-8-Cycloalkenylgruppe ist eine ungesättigte carbocyclische Gruppe, z. B. eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylgruppe.

Die C_6-10-Arylgruppe ist eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Phenyl oder Naphthyl.

Die C_7-14-Aralkylgruppe weist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sec-Butylgruppe, welche an eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. an Phenyl oder Naphthyl, gebunden sind. Beispiele dieser Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenylethyl und Naphthylmethyl.

Eine C_8-14-Aralkenylgruppe weist eine Alkenylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Crotyl-, Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl- oder Butenylgruppe, welche an eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl gebunden sind. Beispiele dieser Aralkenylgruppen sind Styryl, 2-Phenyl-1- propenyl, 3-phenyl-2-butenyl und 2-Naphthylethenyl.

Eine C_8-14-Aralkinylgruppe weist eine Alkinylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Ethinyl, Propargyl-, 1- Propinyl- oder Butinylgruppe, welche an eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl gebunden sind. Beispiele dieser Aralkinylgruppen sind 2-Phenylethinyl und 2-Naphthylethinyl.

Die heterozyklische Gruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, welcher gegebenenfalls an eine zweite 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclylgruppe oder an eine Cycloalkylgruppe kondensiert ist. Beispiele gesättigter und ungesättigter heterocyclischer Gruppen schließen ein: Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolo-, Pyridazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Furyl- und Thienylgruppen; sowie Gruppen mit den folgenden Strukturen:

worin R⁴ Wasserstoff, ein C_1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano- oder Nitrorest ist; sowie Gruppen der folgenden Strukturen:

worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C_1-5- Alkyl-, C_2-5-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist.

Wird die Heterocyclylgruppe durch die folgenden Substituenten A¹ und A⁵; A⁵ und A⁶; A¹ und A³; sowie A² und A³, jeweils zusammengenommen, gebildet, ist sie in typischer Weise eine gesättigte Heterocyclylgruppe, z. B. eine der oben aufgeführten gesättigten Heterocyclylgruppen.

Weitere hierin als mögliche Heterocyclylgruppe genannten Substituenten sind in mehr typischer Weise eine ungesättigte Heterocyclylgruppe, z. B. eine der oben aufgeführten ungesättigten Heterocyclylgruppen.

Die azaheterocyclische Gruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylring, enthaltend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O und S, welcher gegebenenfalls an eine zweite 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclylgruppe oder an eine Cycloalkylgruppe gebunden ist. Beispiele azaheterocyclischer Gruppen schließen diejenigen heterocyclischen Gruppen ein, die oben spezifisch genannt sind, welche mindestens 1 Stickstoffatom enthalten.

Die Heterocyclylalkylgruppe weist eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder sec- Butylgruppe, welche an eine heterocyclische Gruppe gebunden sind, z. B. ausgewählt aus den oben spezifisch genannten.

Die Heterocyclylalkenylgruppe weist eine Alkenylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Crotyl-, Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1- propenyl- oder Butenylgruppe, welche an eine heterocyclische Gruppe gebunden sind, z. B. ausgewählt aus den oben spezifisch genannten.

Die carbocyclische Gruppe enthält mindestens 3 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder mehr Kohlenstoffatome. Sie kann auch ein kondensiertes Ringsystem sein, wie eine Naphthylgruppe.

Die oben genannten Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Meterocyclyl-, Azaheterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylalkenyl- und Carboclylgruppen können entweder unsubstituiert oder substituiert (oder weiter substituiert) durch einen oder mehrere Substituenten sein, ausgewählt aus den folgenden:

- Halogen (d. h. Fluor, Brom, Chlor oder Jod);
- Hydroxy;
- Nitro;
- Azido;
- Mercapto (-SH);
- Amino (d. h. -NH₂ oder -NHR′ oder -NR′R′′), worin R′ und R′′, gleich oder verschieden, gerade oder verzweigte C_1-12- Alkyl-, Phenyl- oder Benzylreste sind;
- Formyl (d. h. -CHO);
- Cyano;
- Carboxy(alkyl) (d. h. (CH₂)_tCOOH oder (CH₂)_tCOOR′), worin R′ wie oben definiert und t 0, 1, 2 oder 3 sind,
- Sulfo (d. h. -SO₃H);
- Acyl (d. h. -C(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist, oder Trifluoracetyl (d. h. -C(O)CF₃);
- Carbamoyl (d. h. -CONH₂); N-Methylcarbamoyl (d. h. -CONHCH₃) oder N-Carboxymethylcarbamoyl (d. h. -CONHCH₂COOH);
- Carbamoyloxy (d. h. -OCONH₂);
- Acyloxy (d. h. -OC(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist oder Formyloxy (d. h. -OC(O)H);
- Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl (d. h. -C(O)OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Alkoxycarbonyloxy oder Benzyloxycarbonyloxy (d. h. -OC(O)OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Alkoxy, Phenoxy oder Benzyloxy (d. h. -OR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Alkylthio, Phenylthio oder Benzylthio (d. h. -SR′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder Benzylsulfinyl (d. h. -S(O)R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl (d. h. -S(O)₂R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Acylamino (d. h. -NHC(O)R′′′ oder -NHC(O)OR′′′), worin R′′′gerades oder verzweigtes C_1-12-Alkyl, Phenyl, Benzyl, CH₂CH₂COOH oder CH₂CH₂CH₂COOH ist;
- Sulfonamido (d. h. -NHSO₂R′), worin R′ wie oben definiert ist;
- Guanidino (d. h. -NHC(=NH)NH₂);
- C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder -Alkinyl;
- C_3-6-Cycloalkyl;
- substituiertes Methyl, ausgewählt aus Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Azidomethyl, Cyanomethyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyloxymethyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxycarbonylmethyl, Guanidinomethyl.

Die Carboxy-Schutzgruppe kann z. B. eine Niedrigalkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; eine halogenierte Niedrigalkylgruppe wie eine 2,2,2-Trichlorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe; eine Niedrigalkanoyloxyalkylgruppe wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1- Propionyloxyethyl; eine Niedrigalkoxycarbonyloxyalkylgruppe wie 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl; eine Niedrigalkenylgruppe wie 2-Propenyl, Chlor-2-propenyl, 3-Methoxycarbonyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, Cinnamyl; eine Aralkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o- Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Bis(p- methoxyphenyl)methyl; eine (5-substituierte 2-Oxo-1,3-dioxol- 4-yl)methylgruppe wie (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl; eine Niedrigalkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl; oder eine Indanylgruppe; eine Phthalidylgruppe; eine Pyranylgruppe; eine Methoxymethyl- oder Methylthiomethylgruppe; eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe sein. Besonders bevorzugt sind eine t-Butyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, eine Benzhydryl-, t-Butyldimethylsilyl-, t- Butyldiphenylsilyl- oder Propenylgruppe.

Die Hydroxy-Schutzgruppe kann z. B. eine Niedrigalkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl; eine Niedrigalkoxymethylgruppe wie Methoxymethyl oder 2- Methoxyethoxymethyl; eine Tetrahydropyranylgruppe; eine Aralkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4- Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Bis(p-methoxyphenyl)methyl, Trityl; eine Acylgruppe wie Formyl oder Acetyl; eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe wie t- Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2- Jodethoxycarbonyl; eine Alkenyloxycarbonylgruppe wie 2- Propenyloxycarbonyl, 2-Chlor-2-propenyloxycarbonyl, 3- Methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Methy-2- propenyloxycarbonyl, 2-Butenyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl; eine Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl sein. Besonders bevorzugt sind eine 2-Propenyloxycarbonyl-, p- Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, t- Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Niedrigalkylsilylgruppe wie eine Trimethylsilyl- oder t- Butyldimethylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe.

Die Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, können jene sein, die gewöhnlich in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine für diese Art von Funktionen verwendet werden. Sie können z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere halosubstituierte, Acylgruppen, z. B. Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl; Triarylmethylgruppen, z. B. Triphenylmethyl; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Diphenyl- t-butylsilyl; oder auch Gruppen wie t-Butoxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyl- und Pyranyl sein. Bevorzugte Schutzgruppen der Hydroxyfunktion sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Allyloxycarbonyl; Dimethyl-t-butylsilyl; Diphenyl-t- butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Benzyl; Dimethoxybenzyl; p-Methoxybenzyloxycarbonyl; p- Bromphenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden auch die Salze dieser Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, die salzbildende Gruppen aufweisen, insbesondere die Salze der Verbindungen mit einer Carboxylgruppe, einer basischen Gruppe (z. B. einer Amino- oder Guanidinogruppe) oder einer quaternären Ammoniumgruppe. Die Salze sind insbesondere physiologisch zulässige Salze, z. B. Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (z. B. Natrium- Kalium-, Lithium-, Calcium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit einem geeigneten organischen Amin oder einer Aminosäure (z. B. Arginin-, Procain-Salze) und Additionssalze, die mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind, z. B. mit Salz-, Schwefel-, organischen Carboxyl- und Sulfonsäuren (z. B. Essig-, Trifluoressig-, p-Toluolsulfonsäure). Einige Verbindungen der Formel (1), die eine Carboxylat- und Ammoniumgruppe enthalten, können als Zwitterionen vorliegen; diese Salze sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere, die möglich sind, z. B. Epimere, Diastereoisomere, geometrische Isomere und Tautomere, sowie deren razemische und optisch aktive Mischungen. Allerdings sind die in Formel (1′) dargestellten Konfigurationen besonders bevorzugt:

worin A darstellt:

I) eine Gruppe -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA¹, -COOA¹, -SO₂A¹, -CONA²A³, -SO₂NA²A³ und R³ eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4- Alkylthio-, C_1-4-Acylamino-, C_6-10-Aryl-, Aralkyl-, Hydroxygruppe oder Y sind;
A¹, A² und A³ sind, jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, gerades oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Diphenylmethyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenyl-2-methylpropyl; worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch C_1-4- Alkyl, Fluor, Chlor, Carboxy, die Sulfogruppe, C_1-4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoyloxy und Phenylacetoxy;
oder A² und A³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Teil der heterozyklischen Gruppen: worin R⁴ Wasserstoff, eine C_1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitrogruppe ist;
oder A² und R³ bilden, zusammengenommen, einen azaheterocyclischen Ring;
oder A¹ und R³ bilden, zusammengenommen, einen carboxyclischen oder heterocyclischen Ring;
II) eine Gruppe -CH₂OCOA¹ oder -CH₂OSO₂A¹, worin A¹ wie oben definiert ist; oder eine Gruppe -CH₂OA⁴ oder -CH₂SA⁴, worin A⁴ entweder A¹ oder eine heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus: worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C_1-5- Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, Aralkylgruppe ist;
worin B Wasserstoff oder -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY ist, worin R³ und Y wie oben definiert sind;
worin R¹:
1′) Chlor, Fluor oder Brom,
2′) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, 1-(Hydroxy)ethyl, 1- (Benzyloxy)ethyl, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Phenylacetoxy)ethyl, 2-Fluor-1-hydroxyethyl, Phenyl oder Benzyl
3′) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenoxy oder Benzyloxy
4′) Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio
5′) Formyloxy, Acetoxy oder Phenylacetoxy
6′) Mesyloxy oder Tosyloxy
7′) Formamido, Acetamoido, Fluoracetamido, Trifluoracetamido oder Chloracetamido ist,
worin R² entweder Wasserstoff oder:
1′) Methyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl
2′) Chlor
3′) Methoxy oder Benzyloxy
4′) Methylthio
5′) Formyl, Acetyl, Benzoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl;
6′) Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, 3-Pyridyloxymethyl, worin die Phenyl- und Pyridylringe entweder unsubstituiert oder durch eine Gruppe oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy-, Carboxy-, Amino- und C_1-4-Alkoxycarbonylgruppen;
7′) -CH₂(S)_nA⁴, worin n 0, 1 oder 2 und A⁴ wie oben definiert sind,
8′) Acetoxymethyl, Benzoxymethyl, Phenylacetoxymethyl oder C_3-6-Alkanoyloxymethyl, worin die obigen Gruppen entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Carboxy, Hydroxy, C_1-3- Alkoxy;
9′) Trialkylammoniummethyl, worin die Alkylgruppe aus Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; N- Methylpyrrolidinummethyl, N-Methylpiperidiniummethyl, N- Methylmorpholiniummethyl ist;
sowie die pharmazeutisch und veterinär zulässigen Salze davon und alle Stereoisomere, die möglich sind, z. B. Epimere, Diastereoisomere, geometrische Isomere, Tautomere.

Spezifische Beispiele der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die in Tabelle I aufgelistet.

Tabelle 1

Verbindungen der Formel (1), worin A die unter I) definierten Gruppen darstellt, können durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei man:

Ia) eine Verbindung der Formel (2):

worin R¹, R², A und B wie oben definiert und P¹ eine Carboxy- Schutzgruppe sind, Bedingungen unterzieht, unter denen die Schutzgruppe P¹ entfernt wird, worauf eine Decarboxylierung unter milden Bedingungen erfolgt, und wobei man Ib), falls gewünscht, die sich ergebende Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz davon überführt. "Milde Bedingungen" bedeuten in diesem Zusammenhang Bedingungen, unter denen weitere in der Verbindung von Formel (2) vorhandene funktionelle Gruppen unbeeinflußt bleiben.

Die Bedingungen, die sich zur Entfernung der Carboxy- Schutzgruppe eignen, schwanken in Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppe und sind in der Literatur gut dokumentiert (siehe z. B. T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1981) und darin zitierte Literaturhinweise). Beispielsweise können t-Butyl-, Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylgruppen durch Behandlung mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure leicht entfernt werden, wobei die letztere oft mit Anisol in Dichlormethan verwendet wird.

Die Decarboxylierung kann spontan während der Reinigung auftreten, z. B. bei Kieselgelchromatografie oder Behandlung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, oder sie tritt leicht in der Gegenwart organischer Basen in organischen Lösungsmitteln auf. Bevorzugte organische Basen sind tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N,N- Dimethylanilin, Pyridin, Lutidin, Collidin, Chinolin, N,N- Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en (DBN).

Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind entweder polar oder apolar und bevorzugt aprotisch, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Ethylformiat, Toluol, Benzol, Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Dichlorethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt -20°C bis Raumtemperatur für die mit Base katalysierte Decarboxylierung, während die thermische Decarboxylierung im allgemeinen bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel (1), worin A wie unter II) definiert ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei man:

IIa) in jeder Reihenfolge, die Carboxylgruppe -COOH einer Verbindung der Formel (3):

worin R¹, R² und B wie oben definiert sind,
in eine Gruppe -CH₂W überführt, wie dargestellt in Formel (4):

worin W eine Gruppe OA¹, OCOA¹, OSO₂A¹, SA¹ ist, worin A¹ wie oben definiert ist,
und das Schwefelatom in der 1-Position des genannten Cephem- Kerns zur gewünschten Oxidationsstufe oxidiert,

IIb) falls gewünscht, die entstehende Verbindung von Formel (1) in ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz davon überführt.

In der Umwandlungsstufe wird die Carboxylgruppe von (3) in typischer Weise als Acylhalogenid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid, Thioester oder Ester davon aktiviert, und dann mit einem reduzierenden Mittel zur Reaktion gebracht, um 4- Hydroxymethylcephem (W=OH) zu ergeben. Geeignete reduzierende Mittel sind Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Tri- t-butoxyaluminiumhydrid. Veretherung, Veresterung mit Carboxyl- oder Sulfonsäuren und Thioetherbildung des 4- Hydroxymethylcephems (W=OH) werden durch Verfahrensweisen ausgeführt, die in den größeren Textbüchern beschrieben oder zitiert sind (siehe u. a. J. MARCH "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley, (1985)).

In der Oxidationsverfahrensstufe werden die Verbindungen zu den entsprechenden Sulfonen oxidiert. Bevorzugte oxidierende Mittel sind Persäuren in einem inerten organischen oder anorganischen Lösungsmittel, geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Monoperphthalsäure, Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®), Natrium- oder Kalium- oder Tetrabutylammoniumpersulfat, Tetrabutylammoniumperoxymonosulfat; geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol, Acetonitril, Wasser und Mischungen davon.

Selbstverständlich kann in obigem Verfahren jede funktionelle Gruppe, falls nötig oder gewünscht, durch herkömmliche Verfahren maskiert und am Ende oder bei passender Gelegenheit entmaskiert werden.

Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als isomere Mischung vorliegen, gebildet durch Δ3-Isomere, wie die in der Formel (1) dargestellten und durch Δ2-Isomere in denen die Doppelbindung in die 2-Positon des Cephem-Kerns verschoben ist; das Verhältnis zwischen den beiden Formen ist variabel, abhängig von der Natur der Substituenten. Verbindungen von Formel (2) und (3) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahrensweisen hergestellt werden. Insbesondere sind Verbindungen von Formel (2) in EP 0 457 381-A2 offenbart.

Das Potential der Proteaseinhibitortherapie bei der Behandlung von Zuständen, die aus der Zerstörung von verbindenden Gewebebereichen herrühren, hat in neuerer Zeit besondere Aufmerksamkeit erhalten. Größere Anstrengungen wurden auf die Suche nach Inhibitoren von Humanleukozytelastase (HLE) gerichtet, die das primäre destruktive Agens bei Lungenemphysemen darstellt und wahrscheinlich bei rheumatoider Arthritis involviert ist (J.C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S54-S58, 1983; C.H. Hassal et al, FEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985, G. Weinbaum und V.V.Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheumatol. Int. 1, 121, 1981). Niedermolekulare Inhibitoren dürften einige Vorteile gegenüber natürlichen hochmolekularen Proteaseinhibitoren aus pflanzlichen oder tierischen Quellen aufweisen: 1) sie sind mengenmäßig erhältlich; 2) sie lassen sich rationell planen oder optimieren; 3) sie sind nicht antigenisch; und 4) sie können oral oder in Aerosolen verwendet werden. Viele bisher aufgefundene niedermolekulare Elastaseinhibitoren enthalten reaktive funktionelle Gruppen (Chlormethylketone, Isocyanate usw.); sie können mit funktionellen Gruppen von Proteinen reagieren und sind daher ziemlich toxisch. Diesbezüglich sind β-Lactamverbindungen von potentiellem Interesse, weil sie, obwohl reaktiv gegenüber Serinprotease, bekanntermaßen sogar bei sehr hohen Konzentrationen nicht-toxisch sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch hohe Inhibitorwirksamkeit gegenüber Elastasen gekennzeichnet, insbesondere gegenüber Humanleukozytelastase (HLE). Wegen ihrer hohen Elastase-Inhibierungswirksamkeit und ihrer ziemlich vernachlässigbaren Toxizität (die orientierende akute Toxizität auf i.v., oralem oder Aerosol-Weg beträgt fast immer mehr als 500 mg/kg bei Ratten), können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung von Entzündungs- und Degenerationskrankheiten verwendet werden, die durch proteolytische Enzyme bei Säugetieren, einschließlich Menschen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen lassen sich zur Herstellung von Medikamenten heranziehen, die sich dazu eignen, das Auftreten bzw. Fortschreiten von durch proteolytische Degradation der Lungen und von verbindenden Geweben hervorgerufenen Krankheiten zu verhindern oder anzuhalten, Entzündung oder Fieber herabzusetzen und Schmerz zu lindern. Diese Erkrankungen sind Emphyseme, akutes Atmungsschmerzsyndrom, Bronchialentzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber, Spondylitis, Gicht, Lupus, Psoriasis und dgl. Demgemäß werden durch die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen bereitgestellt, welche ein geeignetes Träger- und/oder Verdünnungsmittel sowie, als Wirkprinzip, ein 4- Alk(en)ylcephemsulfon der Formel (1) oder ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz davon enthalten. Die pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung von Formel 1 oder ein Salz davon, lassen sich auf herkömmliche Weise herstellen, indem man herkömmliche nicht-toxische pharmazeutische Träger- oder Verdünnungsmittel in einer Vielzahl von Dosierungsformen und Verabreichungswegen zur Anwendung bringt. Insbesondere können die Verbindungen der Formel 1 verabreicht werden:

A) Oral, z. B. als Tabletten, Pastillen, Pillen, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.

Zusammensetzungen zur oralen Verwendung lassen sich gemäß jedem im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren herstellen, und diese Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungs-, Geschmacks-, Färbe- und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und genießbare Zubereitungen zur Verfügung zu stellen. Tabletten enthalten den Wirkbestandteil in Abmischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindungsmittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Acacia, sowie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um Freisetzung und Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum aufrechterhaltene Wirkung zu ergeben. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat angewandt werden. Eine Formulierung zur oralen Verabreichung kann auch als Hartgelatinekapseln dargestellt werden, worin der Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Öl-Medium, z. B. Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist. Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkmaterialien in Abmischung mit zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeigneten Exzipienten. Diese Exzipienten sind Suspendiermittel, d. h. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Tragacanth und Gummi-Acacia; Dispergier- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Hexadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und einem Hexitol wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die genannten wäßrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p- hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel oder ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Succrose oder Saccharin enthalten. Eine ölige Suspension läßt sich formulieren, indem man den Wirkbestandteil in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl wie Flüssigparaffin suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie die oben aufgeführten, und Geschmacksmittel können zugefügt werden, um eine genießbare Oralzubereitung zu ergeben. Die Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden. Dispergierbare Pulver und Körner, die sich zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, stellen den Wirkbestandteil in Abmischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind durch die bereits oben aufgeführten beispielhaft genannt. Zusätzliche Exzipienten, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z. B. Flüssigparaffin, oder eine entsprechende Mischung sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummiprodukte, z. B. Gummi-Acacia oder Gummi- Tragacanth, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohne, Lecithin sowie Ester oder Partialester von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsion kann auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. Sirups oder Elixiere können mit Süßungsmitteln, z. B. Glycerin, Sorbit oder Sucrose, formuliert sein. Diese Formulierungen können auch einen Demulgator, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.

B) Parenteral, entweder subkutan oder intravenös oder intramuskulär oder intrasternal oder durch Infusionsverfahren, in der Form steriler injizierbarer wäßriger oder ölartiger Suspensionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölartigen Suspension vorliegen.

Die Suspension läßt sich gemäß dem bekannten Stand der Technik formulieren, wobei jene geeigneten Dispergier- oder Benetzungs- und Suspendiermittel verwendet werden, die oben aufgeführt worden sind. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den zulässigen Trägermitteln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer′s Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium in herkömmlicher Weise verwendet.

Für diesen Zweck kann jedes milde, fixierte Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zudem finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von Injektionen Verwendung;

C) Durch Inhalation, in der Form von Aerosolen oder Lösungen zur Vernebelung;
D) Rektal, in der Form von Suppositorien, hergestellt durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient, der bei gewöhnlicher Temperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um die Arznei freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole;
E) Topisch, in der Form von Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Kontrolle entzündlicher und degenerativer Erkrankungen bereitzustellen, und zwar durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren Wirkverbindungen, die durch die Formel 1 umfaßt sind, an Menschen oder Säugetiere, die einer solchen Behandlung bedürfen.

Tägliche Dosismengen liegen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 50 mg pro kg Körpergewicht, gemäß der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, Alter, Gewicht und Zustand der zu behandelnden Person, gemäß Typ und Stärke der Krankheit, und gemäß Häufigkeit und Weg der Verabreichung; vorzugsweise liegen tägliche Dosierungsmengen für Menschen im Bereich von 20 mg bis 2 g. Die Menge an Wirkbestandteil, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform zu erzeugen, schwankt in Abhängigkeit von der behandelten Person und der besonderen Art der Verabreichung. Beispielsweise kann eine Formulierung zur oralen Verabreichung an Menschen 5 mg bis 2 g Wirkmittel enthalten, das mit einer geeigneten und üblichen Menge an Trägermaterial kompoundiert ist, das ca. 5 bis ca. 95% der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann. Dosierungseinheitsformen enthalten im allgemeinen ca. 5 bis ca. 500 mg Wirkbestandteil.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele des weiteren verdeutlicht.

Beispiel 1 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-(3-oxo-1-butyl)-3-cephem-1,1- dioxid

p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl-7α-chlor-4-(3-oxo-1-butyl)- 2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (1,5 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (4,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 15 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und rasch mit 4%igem wäßrigen NaHCO₃ behandelt. Die wäßrige Phase wurde dann sofort abgetrennt, es wurden Ethylacetat zugefügt und die entstehende Mischung 10 Min. lang kräftig gerührt (vollständige Entwicklung von Kohlendioxid). Nach Trocknung über Na₂SO₄ wurde die organische Phase eingedampft, um ein gummiartiges Produkt zu ergeben, das aus Diisopropylether umkristallisiert wurde (440 mg).
IR(KBr) 1790, 1725, 1702 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,68 (1H, br d, J = 18 Hz), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13 Hz), 4,73 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 13 Hz), 5,29 (1H, d, J = 1,9 Hz).

Beispiel 2 7α-Chlor-3-methyl-4-(3-oxo-1-butyl)-3-cephem-1,1-dioxid

Ausgehend von p-Methoxybenzyl-3-methyl-7α-chlor-4-(3-oxo-1- butyl)-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid und gemäß der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise, wurde das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten.
IR(KBr) 1790, 1715 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,03 (3H, 2), 2,17 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,41 (1H, d, J = 18 Hz), 3,88 (1H, br d, J = 18 Hz), 4,67 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 1,9 Hz).

Beispiel 3 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-2,4-bis(3-oxo-1-butyl)-3-cephem- 1,1-dioxid

Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl-7α-chlor- 2,4-bis(3-oxo-1-butyl)-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (800 mg) in Dichlormethan (5 ml), Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Min. lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde gründlich entfernt, dann wurden Aceton und bald darauf Triethylamin (120 µl) zugefügt. Nach Rühren über 10 Min. bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Blitzchromatografie (Cyclohexan-Ethylacetat-Mischungen als Eluierungsmittel) gereinigt. Das Titelprodukt wurde als weißes Pulver erhalten (370 mg).
IR(KBr) 1796, 1743, 1721 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1,8-2,3 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,54 (1H, dd, J = 7,4 und < 2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,9 Hz).

Beispiel 4 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-(E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl)- 3-cephem-1,1-dioxid

Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-formyl-3-cephem- 1,1-dioxid (92 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C mit Methyltriphenylphosphoranylidenacetat (100 mg) behandelt. Nach 5 Min. bei 0°C wurde die braune Lösung mit 4%iger aq. HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Blitzchromatografie (eluiert mit EtOAc/Cyclohexan-Mischungen) des Rückstandes ergab ein hellgelbes Pulver.
IR(KBr) 1800, 1730, 1710 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 4,75 (2H, s), 4,81 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 16,5 Hz).

Beispiel 5 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-hydroxymethyl-3-cephem-1,1-dioxid

Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-carboxylsäure-3- cephem-1,1-dioxid (2 g) in THF (80 ml) wurde auf -20°C gekühlt und mit Oxalylchlorid (1,1 ml) behandelt. Eine katalytische Menge von DMF (2 Tropfen) wurde zugefügt und die Mischung 1,5 h lang nach Entfernung der Kühlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde gründlich im Vakuum entfernt, Benzol zugefügt und die Mischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (60 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Tri-t-butoxyaluminiumhydrid (3,4 g) in THF (40 ml) wurde während 15 Min. zugetropft, wobei die Innentemperatur bei 0°C gehalten wurde. Es wurde 5 Min. lang weitergerührt, worauf die Reaktionsmischung in kaltes EtOAc/4%ige wäßrige HCl gegossen wurde,und es wurde kräftig geschüttelt. Die organische Phase wurde dann mit Wasser und aq. NaHCO₃ gewaschen. Nach Trocknung über Na₂SO₄ und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Das Titelprodukt wurde als ein gelbes Öl (1,2 g) erhalten.
IR(CHCl₃) 3500-3300, 1787, 1741 cm⁻¹.

Beispiel 6 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-(4-methylbenzoyl)oxymethyl-3- cephem-1,1-dioxid Stufe A:

Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7α-chlor-4-carboxylsäure-3- cephem (6,9 g) in THF (100 ml) wurde bei 0°C mit DMF (0,2 ml) und Oxalylchlorid (4,4 ml) behandelt und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Benzol aufgenommen und dann zur Trockene eingedampft. Das gummiartige Material wurde in THF (100 ml) gelöst. Tri-t-butoxyaluminiumhydrid (11 g) in THF (100 ml) wurde während 20 Min. zugetropft, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach zusätzlichem Rühren über 10 Min. wurde die Mischung zwischen EtOAc und kalter 4%iger Salzsäure verteilt. Nach Waschvorgängen mit aq. NaHCO₃ und Wasser wurde die organische Phase getrocknet und eingedampft. Nach Kieselgelchromatografie wurde ein farbloses Öl (2,9 g) isoliert, entsprechend 3-Acetoxymethyl-7α-chlor- 4-hydroxymethyl-3-cephem.
IR(KBr) 3450, 1760, 1745 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,10 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,57 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,81 (2H, s).

Stufe B:

Zu einer in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur gerührten Lösung des oben beschriebenen Produkts (500 mg) wurde p-Tolylsäure (250 mg), Triphenylphosphin (800 mg) und Diethylazodicarboxylat (475 µl) nacheinander gegeben. Nach 10 Min. wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule laufengelassen (Eluierung mit EtOAc/Cyclohexan-Mischungen), um somit die Isolierung von 3- Acetoxymethyl-7α-chlor-4-(4-methylbenzoyl)oxymethyl-3-cephem (ca. 400 mg) zu ermöglichen.
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,40 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 18 Hz), 3,46 (1H, d, J = 18 Hz), 4,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz).

Stufe C:

Eine Mischung des oben beschriebenen Produkts (100 mg) in Methanol (8 ml) und Wasser (7 ml) wurde mit Oxone® (500 mg) behandelt und 5 h lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

Die Mischung wurde aufgearbeitet, indem man sie in EtOAc/Wasser goß, die organische Phase abtrennte, über Na₂SO₄ trocknete und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernte. Die Blitzchromatografie des Rückstands ergab das Titelprodukt als weißes Pulver (60 mg).
IR(KBr) 1812, 1733, 1714 cm⁻¹
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2,06 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,77 (1H, dd, J = 0,9 und 17,8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13 Hz), 4,78 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz).

Beispiel 7 2α,4-Bis(2-cyanoethyl)-7α-methoxy-3-methyl-3-cephem-1,1- dioxid

Eine Lösung von t-Butyl-7α-methoxy-3-methyl-4-carboxylat-2- cephem-1,1-dioxid (100 mg) in Acrylnitril (8 ml) wurde mit Triethylamin (0,05 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur 40 h lang stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt, um die Isolierung von t-Butyl-2,4-bis(2-cyanoethyl)-7α- methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (60 mg) zu ermöglichen.
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1,51 (9H, s); 2,00 (3H, s); 2,2-3,2 (8H, m); 3,56 (3H, s); 4,70 (1H, d, 1,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,1 Hz).

Ein Teil dieses Produkts (30 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, dann wurden Anisol (0,1 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang stehengelassen und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) und gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ aufgenommen und die entstehende Mischung 2 h lang kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Nach Kieselgelchromatografie wurde das Titelprodukt als weißes Pulver (15 mg) erhalten.
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1,93 (3H, s); 2,1-2,4 (2H, m); 2,6-2,9 (4H, m); 3,0-3,3 (2H, m); 3,57 (3H, s); 4,68 (1H, d, J = 1,8 Hz); 5,15 (1H, d, J = 1,8 Hz). UV λ_max 253 (ε = 7650).

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel 1: worin A darstellt:

I) eine Gruppe -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA¹, -COOA¹, -COSA¹, -SO₂A¹, -CONA²A³, -SO₂NA²A³ und R³ Wasserstoff oder ein C_1-12-Alkyl-, C_1-12- Alkoxy-, C_1-12-Alkylthio-, C_1-12-Acylamino-, C_6-10-Aryl-, C₇-₁₄-Aralkylrest, ein Halogenatom, Hydroxyrest, substituierter Aminorest oder Y sind;
A¹, A² und A³ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder
a) geradkettiges oder verzweigtes C_1-12-Alkyl
b) C_2-12-Alkenyl
c) C_2-12-Alkinyl
d) C_3-6-Cycloalkyl
e) C_5-8-Cycloalkenyl
f) C_6-10-Aryl
g) C_7-14-Aralkyl, -Aralkenyl, -Aralkinyl
h) Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl; oder A² und A³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine azaheterocyclische Gruppe;
oder A² und R³ bilden zusammengenommen einen azaheterozyklischen Ring;
oder A¹ und R³ bilden zusammengenommen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring;
II) eine Gruppe -CH₂OA¹, -CH₂OCOA¹, -CH₂OSO₂A¹, -CH₂SA¹, wobei A¹ wie oben definiert ist;
B ist Wasserstoff oder -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin R³ und Y wie oben definiert sind;
R¹ stellt dar:
1) ein Halogenatom
2) A wie oben definiert
3) einen Ether -O-A¹, worin A¹ wie oben definiert ist
4) einen Thioether, ein Sulfoxid oder Sulfon -S(O)_nA¹, worin n 0, 1 oder 2 und A1 wie oben definiert sind
5) Acyloxy -OCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
6) Sulfonyloxy -OSO₂A¹, worin A¹ wie oben definiert ist
7) Acylamino -NHCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist;
R² stellt dar:
1) A¹ wie oben definiert
2) Chlor oder Fluor
3) eine Oxygruppe -OA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
4) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)_nA¹, worin n und A¹ wie oben definiert sind
5) eine Acylgruppe -COA¹, -COOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
6) eine Oxymethylgruppe -CH₂OA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
7) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel -CH₂S(O)_nA¹, worin n und A¹ wie oben definiert sind
8) eine Acyloxymethylgruppe -CH₂OCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist
9) eine Aminomethylgruppe -CH₂NA¹A⁵, worin A¹ wie oben und A⁵, gleich oder verschieden, wie für A¹ definiert sind; oder A¹ und A⁵ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar
10) Ammoniummethyl -CH₂N⁺A¹A⁵A⁶, worin A¹ und A⁵ wie oben und A⁶, gleich oder verschieden, wie für A¹ definiert sind, oder A¹ ist ein Alkylrest und A⁵ und A⁶ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar; oder A¹, A⁵, und A⁶ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aromatischen heterozyklischen Ring dar
11) Acylamino -CH₂NHCOA¹, worin A¹ wie oben definiert ist;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel: worin A darstellt:

I) eine Gruppe -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY, worin Y eine Nitro-, Cyanogruppe, -COA¹, -COOA¹, -SO₂A¹, -CONA²A³, -SO₂NA²A³ und R³ eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4- Alkylthio-, C_1-4-Acylamino-, C_6-10-Aryl-, Aralkyl-, Hydroxygruppe oder Y sind;

A¹, A² und A³ sind, jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, Methyl, gerades oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Diphenylmethyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenyl-2-methylpropyl; worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch C_1-4- Alkyl, Fluor, Chlor, Carboxy, die Sulfogruppe, C_1-4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoyloxy und Phenylacetoxy;
oder A² und A³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Teil der heterozyklischen Gruppen: worin R⁴ Wasserstoff, eine C_1-4-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl-, Chlor-, Fluor-, Phenyl-, p-Carboxyphenyl-, Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitrogruppe ist;
oder A² und R³ bilden, zusammengenommen, einen azaheterocyclischen Ring;
oder A¹ und R³ bilden, zusammengenommen, einen carboxyclischen oder heterocyclischen Ring;

II) eine Gruppe -CH₂OCOA¹ oder -CH₂OSO₂A¹, worin A¹ wie oben definiert ist; oder eine Gruppe -CH₂OA⁴ oder -CH₂SA⁴, worin A⁴ entweder A¹ oder eine heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus: worin P Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C_1-5- Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, Aralkylgruppe ist;
worin B Wasserstoff oder -CHR³CH₂Y, -CH₂CHR³Y, -CR³=CHY ist, worin R³ und Y wie oben definiert sind;
worin R¹:
1′) Chlor, Fluor oder Brom,
2′) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, 1-(Hydroxy)ethyl, 1- (Benzyloxy)ethyl, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Phenylacetoxy)ethyl, 2-Fluor-1-hydroxyethyl, Phenyl oder Benzyl
3′) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenoxy oder Benzyloxy
4′) Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio
5′) Formyloxy, Acetoxy oder Phenylacetoxy
6′) Mesyloxy oder Tosyloxy
7′) Formamido, Acetamoido, Fluoracetamido, Trifluoracetamido oder Chloracetamido ist,
worin R² entweder Wasserstoff oder:
1′) Methyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl
2′) Chlor
3′) Methoxy oder Benzyloxy
4′) Methylthio
5′) Formyl, Acetyl, Benzoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl;
6′) Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, 3-Pyridyloxymethyl, worin die Phenyl- und Pyridylringe entweder unsubstituiert oder durch eine Gruppe oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy-, Carboxy-, Amino- und C_1-4-Alkoxycarbonylgruppen;
7′) -CH₂(S)_nA⁴, worin n 0, 1 oder 2 und A⁴ wie oben definiert sind,
8′) Acetoxymethyl, Benzoxymethyl, Phenylacetoxymethyl oder C_3-6-Alkanoyloxymethyl, worin die obigen Gruppen entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Carboxy, Hydroxy, C_1-3- Alkoxy;
9′) Trialkylammoniummethyl, worin die Alkylgruppe aus Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; N- Methylpyrrolidinummethyl, N-Methylpiperidiniummethyl, N- Methylmorpholiniummethyl ist;
oder ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz oder Stereoisomer davon.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A eine 3-Oxo- 1-butyl-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonylethenyl-, 4- Methylbenzoyloxymethyl-, Benzyloxycarbonylethenyl-, Cyanoethyl-, 2-(Benzoyl)ethyl- oder 2-(p-Carboxybenzoyl) ethylgruppe darstellt.

4. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin R¹ Chlor oder eine Methoxygruppe darstellt.

5. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin R² eine Acetoxymethyl, Methyl-, Methyltetrazolthiomethyl-, Thiadiazolthiomethyl- oder (6-Hydroxy-5-oxo-2-methyl-2,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethylgruppe darstellt.

6. Verbindung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin B Wasserstoff oder eine 3-Oxo-1-butyl-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonylethenyl-, 4-Methylbenzoyloxymethyl-, Benzyloxycarbonylethenyl-, Cyanoethyl-, 2-(Benzoyl)ethyl- oder 2-(p-Carboxybenzoyl)ethylgruppe darstellt.

7. Verbindung, die hierin spezifisch als eine der Verbindungen 1 bis 32 genannt ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung, wobei man:

i) von einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 worin R¹ und R², A und B wie in Anspruch 1 definiert und P¹ eine Carboxy-Schutzgruppe sind, ausgeht und die Schutzgruppe P¹ entfernt und die entstandene Verbindung unter milden Bedingungen decarboxyliert, oder wobei man:
ii) von einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R¹ und R² und B wie oben definiert sind, ausgeht und die Carboxygruppe in der 4-Position des Cephem-Kerns in eine Gruppe der Formel -CH₂W, worin W eine Gruppe der Formel OA¹, OCOA¹, OSO₂A¹ oder SA¹ darstellt, worin A¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, überführt und das Schwefelatom in der 1- Position des Cephem-Kerns zur Sulfon-Oxidationsstufe oxidiert, wobei die jeweiligen Stufen in jeder Reihenfolge ausgeführt werden können,
iii) falls gewünscht, die entstandene Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon überführt.

9. Pharmazeutisch oder veterinäre Zusammensetzung, enthaltend ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder Trägermittel sowie, als ein Wirkprinzip, eine gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7 definierte Verbindung.

10. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung als Humanleukozytelastase (HLE)-Inhibitor.

11. Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in der Behandlung degenerativer oder entzündlicher Erkrankungen.