ITMI932568A1 - 4-alchil e 4-alchenil delta-3-cefem solfoni - Google Patents
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-
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi cefem solfoni come potenti inibitori dell'elastasi utili nella prevenzione, nel controllo e nel trattamento dell'infiammazione.
Il termine alogeno preferibilmente comprende fluoro, cloro o bromo.
Un gruppo alchilico da <e >un gruppo alchilico a catena lineare o ramificata, per esempio un gruppo alchilico da in genere un gruppo alchilico da . Esempi specifici di tali gruppi alchilici sono i gruppi metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, nbutilico, isobutilico, sec-butilico, ter-butilico, n-pentilico e n-esilico.
Un gruppo alcossilico da ? un gruppo alcossilico a catena lineare o ramificata, per esempio un gruppo alchilico da in genere un gruppo alchilico da Esempi specifici di tali gruppi alcossilici sono i gruppi metossilico, etossilico, n-propossilico, isopropossilico, n-butossilico, isobutossilico, sec-butossilico, ter-butossilico, n-pentossilico e n-esilossilico.
Un gruppo acilaminico da ? un gruppo acilaminico, una catena lineare o ramificata, in cui la parte acilica ?, per esempio, un -gruppo acilico da in genere un gruppo acilico da
Esempi specifici di tali gruppi acilaminici sono i gruppi formamidico, acetamidico, propionamidico, e pivalamidico.
Un gruppo alchiltio da gruppo alchiltio a catena lineare o ramificata, per esempio un gruppo alchiltio da in genere un gruppo alchiltio da . Esempi specifici di tali gruppi alchiltio sono i gruppi metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, nbutiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, n-pentiltio e n-esiltio.
Un gruppo alchenilico da ? un gruppo alchenilico a catena lineare o ramificata, per esempio un gruppo alchenilico da in genere un gruppo alchenilico da
Esempi specifici di tali gruppi alchenilici sono i gruppi vinilico, allilico, crotilico, propenilico, 2-metil-l-propenilico, 1-metil-l-propenilico, butenilico e pentenilico.
Un gruppo alchinilico da ? un gruppo alchenilico a catena lineare o ramificata, per esempio un gruppo alchinilico da in genere un gruppo alchinilico da a C4. Esempi specifici di tali gruppi alchinilici sono i gruppi etinilico, propargilico, 1-propinilico, 1-butinilico e 2-butinilico.
Un gruppo cicloalchilico da C3 a Cg ? un gruppo carbossilico saturo da 3 a 6 atomi di carbonio, quali i gruppi ciclopropilico, ciclobutilico, ciclopentilico, cicloesilico.
Un gruppo cicloalchenilico da C5 a C8 ? un gruppo carbociclico insaturo, per esempio un gruppo ciclopentenilico o cicloesenilico.
Un gruppo arilico da ? un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico da 6 a 10 atomi di carbonio, per esempio un fenile o un naftile.
Un gruppo aralchilico da ? un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo metilico, etilico, n-propilico, isobutilico, sec-butilico, legato a un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico p da 6 a 10 atomi di carbonio, per esempio un fenile o un naftile. Esempi di tali gruppi aralchilici sono il benzile, il feniletile e il naftilmetile.
Un gruppo aralchenilico da C8 a C14 ? un gruppo da 2 a 4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo vinilico, allilico, crotilico, propenilico, 2-metil-l-propenilico, 1-metil-l-propenilico o butenilico, legato ad un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico da 6 a 10 atomi di carbonio quali il fenile o il naftile. Esempi di tali gruppi aralchenilici sono lo stirile, il 2-fenil-l-propenile, il 3-fenil-2-butenile e il 2-naftiletenile.
Un gruppo aralchinilico da C8 a C14 ? un gruppo alchinilico da 2 a 4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo etinilico, propargilico, 1-propinilico o butinilico, legati ad un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico da 6 a 10 atomi di carbonio quale il fenile o il naftile. Esempi di tali gruppi aralchinilici sono il 2-feniletinile e il 2-naftiletinile.
Un gruppo eterociclico ? un eterociclil anello saturo o insaturo a 5 o 6 membri, contenente almeno un eteroatomo scelto tra 0, S e N, che ? opzionalmente condensato ad un secondo eterociclil gruppo saturo o insaturo a 5 o a 6 membri o ad un gruppo cicloalchilico. Esempi di gruppi eterociclici saturi e insaturi comprendono i gruppi pirazolilico, imidazolilico, piridilico, pirazilico, pirimidilico, pirrolilico, piridazililico, morfolinico, tiomorfo-linico, furilico e tienilico; e gruppi aventi le seguenti strutture :
in cui P ? idrogeno o un alchile da a C5 a catena lineare o ramificata, un alchenile da C2 a C5 o un aralchile.
Un gruppo eterociclico viene formato per mezzo dei seguenti sostituenti A<1 >e A<5>; A<5 >e A<6>; A<1 >e A<3>; e A<2 >e A<3>, rispettivamente presi assieme, ed ? in genere un gruppo eterociclico saturo, per esempio uno dei gruppi eterociclici saturi elencati precedentemente .
Altri sostituenti qui menzionati come gruppi eterociclici sono pi? tipicamente un gruppo insaturo eterociclico, per esempio uno dei gruppi eterociclici insaturi elencati precedentemente.
Un gruppo azaeterociclico ? un anello eterociclico saturo o insaturo a 5 o a 6 membri, contenente almeno un atono di azoto e opzionalmente un eteroatomo scelto tra 0 e S, che ? opzionalmente consensato ad un secondo gruppo eterociclico saturo o insaturo a 5 o a 6 membri o a un gruppo cicloalchilico. Esempi di gruppi azaeterociclici comprendono quei gruppi eterociclici specificamente menzionati precedentemente che contengono almeno un atomo di azoto.
Un gruppo eterociclilalchilico ? un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, n-butilico, iso-butilico o secbutilico, legato ad un gruppo eterociclico, per esempio scelto tra quelli specificamente menzionati precedentemente .
Un gruppo eterociclilalchenilico ? un gruppo alchenilico da 2 a 4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo vinilico, allilico, crotilico, propenilico, 2-metil-l-propenilico, 1-metil-lpropenilico o butenilico, legato ad un gruppo eterociclico, per esempio selezionato tra quelli specificamente menzionati precedentemente.
Un gruppo carbociclico comprende almeno 3 atomi di carbonio, pi? tipicamente 5 o pi? atomi di carbonio. Esso pu? anche essere un sistema ad anelli condensati, quale un gruppo naftilico.
I gruppi alchilico, alcossilico, acilaminico, alchiltio, alchenilico, alchinilico, cicloalchilico, cicloalchenilico, arilico, aralchilico, aralchenilico, aralchinilico, eterociclilico, azaeterociclilico, eterociclilalchilico, eterociclilalchenilico, e carbociclico precedentemente detti possono essere sia non sostituiti che sostituiti (o ulteriormente sostituiti) da uno o pi? sostituenti scelti tra i seguenti:
- alogeno (cio?, fluoro, bromo, cloro o iodio);
- idrossi;
- nitro;
- azido;
- mercapto (-SH);
- amino (cio? -NH2, o -NHR', o -NR'R<11>) in cui R' e R' ', che sono uguali o diversi, sono un alchile lineare o ramificato da C;L a C12 , un fenile o un benzile;
- formile (cio?, -CHO);
- ciano;
- un metile sostituito scelto tra clorometile, fluorometile, difluorometile, trifluorometile, aminometile, ?,?-dimetilaminometile, azidometile, cianometile, carbossimetile, solfometile, carbamoilmetile, carbamoilossimetile, idrossimetile, alcossicarbonilmetile, guanidinometile .
Il gruppo carbossil-protettivo pu?, per esempio, essere un gruppo alchilico inferiore quale un metile, un etile, un propile, un isopropile o ter-butile; un gruppo alchilico inferiore alogenato quale un 2,2,2-tricloroetile o 2,2,2-trif luoroetile; un gruppo alcalnoilossialchilico inferiore quale un acetossimetile, un propionilossile, un pivaloilossimetile, un 1-acetossietile, un l-propionilossimetile; un gruppo alcossi carbonilossialchilico inferiore quale un 1-(metossicarbonilossi)etile, 1-(isopropossicarbonilossi)etile; un gruppo alchenilico inferiore quale un isofenile, cloro 2-propenile, 3-metossicarbonil-2-propenile, 2-metil-2-propenile, 2-butenile, cinnamile; un gruppo aralchilico quale un benzile, un parametossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, onitrobenzile, un para-nitrobenzile, un benzidrile, bis- (para-metossifenil)metile; un (gruppo 5 sostituito 2-osso-l,3-diossol-4-il) metilico quale (5-metil-2-osso-l,3-diossol-4-il)metile; o un gruppo alchilsililico inferiore quale un trimetilsilile, ter-butildimetilsilile, un terbutildifenilsilile, un ter-butildifenilsilile, un trifenilsilile o un gruppo indanilico, un gruppo ftalilico un gruppo piramidico, un gruppo metossimetilico o metiltiometilico; un gruppo 2-metossietossimetilico .
Particolarmente preferiti sono un gruppo terbutilico, un gruppo para-nitrobenzilico, un gruppo para-metossibenzilico, un gruppo benzidrilico, un gruppo ter-butildimetilsililico, un gruppo ter-butildifenilsililico o un gruppo propenilico.
Il gruppo idrossiprotettivo pu?, per esempio, essere un gruppo alchilsililico inferiore quale un trimetilsilile, ter-butildimetilsilile, terbutildifenilsilile; o un gruppo alcossimetilico inferiore quale un metossimetile o 2-metossietossimetile, un gruppo tetraidropiranilico e; un gruppo aralchilico quale un benzile, un parametossibenzile, 3,4-dimetossibenzile onitrobenzile, para-nitrobenzile, benzidrile, bis(para-metossifenil)metile, tritile; un r gruppo acilico quale un formile o un acetile; un gruppo alcossi carbonilico inferiore quale un ter-
paranitrobenzilossicarbonilico, un gruppo parametossibenzilossicarbonilico un gruppo terbutossicarbonilico un gruppo
cloroetossicarbonilico, un gruppo alchilsililico inferiore quale un gruppo trimetilsililico, o terbutildimetilsilico, ter-butildifenilsililico.
I gruppi amino, idrossi o mercapto protettivi eventualmente presenti possono essere usualmente impiegati nella chimica delle pennicilline e delle cefalosporine per questo tipo di funzioni. Essi possono essere, per esempio, gruppi acilici, opzionalmente sostituiti, in particolare alosostituiti, per esempio gruppi acetilici monocloroacetilici, dicloroacetilici, trifluoroacetilici, benzoilici o parabromofenacilici; gruppi triarilmetilici, per esempio gruppi trifenilmetilici, gruppi sililici, in particolare trimetilsilile, dimetil-terbutilsilile, difenil-ter-butilsilile; o anche gruppi quali ter-butossicarbonile, paranitrobenzilossicarbonile, 2,2,2-tricloroetossicarbonile, benzile e piranile.
Gruppi di protezione preferiti della funzione idrossilica sono il para-nitrobenzil-ossicarbonile, allilossicarbonile, dimetil-ter-butilsilile, il difenil-ter-butilsilile, il tri-metilsilile, il 2,2,2-tricloroetossicarbonile, il benzile, il dimetossibenzile, il parametossibenzilossicarbonile, il parabromofenacile, il trifenilmetile, il piranile.
La presente invenzione descrive i sali di quei composti di formula (I) che presentano gruppi che formano sali, in particolare i sali dei composti aventi un gruppo carbossilico, un gruppo basico (per esempio un gruppo aminico o guanidinico), o un gruppo di ammonio quaternario. I sali sono in particolare sali fisiologicamente tollerabili, per esempio sali di metalli alcalini e di metalli alcalino terrosi (per esempio sali di sodio, potassio, litio, calcio e magnesio) , sali di ammonio e sali con un<1>amina organica appropriata o un aminoacido (per esempio sali di arginina, sali di procaina), e sali di addizione formati con acidi organici o inorganici idonei, per esempio acido cloridrico, acido solforico, acidi organici solfonici e carbossilici (per esempio acido acetico, trifluoroacetico, para-toluensolfonico), alcuni composti di formula (I) che contengono un carbossilato e un gruppo ammonio possono esistere come zwitterioni, tali sali costituiscono anche parte della presente invenzione.
La presente invenzione comprende tutti i possibili stereoisomeri, per esempio epimeri, diastereoisomeri, isomeri geometrici e tautomeri, come anche le loro miscele racemiche o otticamente attive. Tuttavia le configurazioni illustrate in Formula (1*) sono particolarmente preferite
A<1>, A<2 >e A<3 >sono ciascuno indipendentemente, idrogeno, un etile, un alchile, un alchenile da a C10 lineare o ramificato, un cicloalchile da C3 a Cg e un difenilmetile un fenile, un benzile, o un 2-fenil-2-metilpropile; in cui i gruppi alchilico, alchenilico, cicloalchilico, fenilico, benzilico sono sia non sostituiti o sostituiti da un alchile da a C4 o da un fluoro, da un cloro, da un
cfi carbossile, da un solfo, da un alcossicarbonile da
Ci a C4, da un carbamoile, da un carbamoilossile,
da un sulfamoile o da un metilsoflonile, da un
idrossile, da un metossile, da un etossile, da un
ter-butossile, da un benzilossile, da un
acetossile, da un pivaloilossile, da un
benzoilossile, e da un fenilacetossile;
un alcossile, un alcossi carbonile; un
benzilossicarbonile, 2-feniletossicarbonile, cloro,
fluoro, fenile, para-carbossifenile, acetamido,
formamido, benzamido, carbossile, carbamoile,
idrossile, ciano, nitro;
presi assieme formano un anello
azaeterociclico;
presi assieme formano un anello
carbociclico o eterociclico;
eterociclico scelto tra:
Esempi specifici dei composti preferiti della presente invenzione sono quelli elencati in Tabella
decarbossilazione in condizioni blande, lb) se desiderato, convertendo il composto risultante di formula I in un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile.
"Condizioni blande" in questo contesto indicano condizioni in cui gli altri gruppi funzionali presenti nei composti di formula II non sono coinvolti.
Le condizioni che sono appropriate per la rimozione del gruppo carbossi protettivo variano a seconda della natura del gruppo protettivo e sono ben documentate in letteratura (si veda per esempio T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1981) e i riferimenti ivi citati) . Per esempio gruppi ter-butilico, benzidrilico o para-metossibenzilico possono essere rimossi facilmente per mezzo di trattamento con acido formico o trifluoroacetico; l'ultimo essendo usato spesso con anisolo in diclorometano.
La decarbossilazione pu? avvenire spontaneamente durante la purificazione, vale a dire: la cromatografia su gel di silice o il trattamento con una soluzione di bicarbonato di sodio acquosa, o avviene facilmente in presenza basi organiche in solventi organici. Basi organiche preferite sono le amine terziarie quali la trietilamina, l N-etildiisopropilamina, N,N-dimetilamina, la piridina, la lutidina, la collidina, la chinolina, ?'?,?-dimetilaminopiridina, 1' N-metilmorfolina, l'N-metilpirrolidina, 1'N-metilpiperidina, l'l,5-diazabiciclo 4,3,0 non-5-ene (DBN).
Solventi organici preferiti sono sia polari sia apolari e preferibilmente aprotici, tra i quali l'acetonitrile, il tetraedrofurano, l'etil acetato, il diclorometano, il cloroformio, l'etil formiato, il toluene, il benzene, l'etere dietilico, il diisopropiletere, 1? ,2-dimetossietano, l'l,2-dicloroetano, l'acetone, la dimetilformamide, il dimetilsolfossido.
La temperatura di reazione preferita varia da -20?C a temperatura ambiente per la decarbossilazione catalizzata da basi, mentre la decarbossilazione termica viene generalmente realizzata alla temperatura di riflusso.
I composti di formula (I) in cui A ? come definito in II) possono essere preparati con un procedimento che comprende:
Ila) in qualsiasi ordine, la conversione del gruppo carbossilico -COOH di un composto di formula
e ossidando l'atomo di zolfo in posizione 1 di detto nucleo cefem al livello ossidativo desiderato;
Ilb) se desiderato, convertendo il composto risultante di formula (I) in un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile.
Nella fase di conversione, la parte carbossilica di (3) viene in genere attivata come il suo alogenuro acilico, anidride, anidride mista, tioestere o estere ed in seguito fatta reagire con un agente riducente per dare il 4-idrossimetilcefem (W=0H).
Agenti riducenti idonei sono il sodio boroidruro, il diisobutilalluminio idruro, il triter-butossialluminio idruro.
L'eterificazione, l'esterificazione con acidi carbossilici o solfonici, e la tioeterificazione del 4-idrossimetilcefem (W=0H) vengono realizzate per mezzo delle seguenti metodologie descritte o indicate nei maggiori libri di testo (si veda tra gli altri: J. MARCH, "Advanced Organic Chemisry", J. Wiley (1985)).
Nella fase di ossidazione, i composti vengono ossidati ai corrispondenti solfoni. Agenti ossidanti preferiti sono i peracidi, in un solvente organico inorganico o inerte. Peracidi idonei sono per esempio l'acido peracetico, l'acido metacloroperbenzoico (MCPBA), l'acido monoperftalico, il potassio perossimonosolfato o (?????R), persolfato di sodio o potassio o di tetrabutilammonio, tetrabutilammonio perossimonosolfato; i solventi idonei sono il cloroformio, il diclorometano, il tetraidrofurano, l'etanolo, l acetonitrile, l'acqua e loro miscele.
E' inteso che nel procedimento di cui sopra qualsiasi gruppo funzi anale, se necessario, o desiderato, pu? essere protetto per mezzo di mezzi convenzionali ed ? protetto alla fine o quando conveniente.
Alcuni composti della presente invenzione possono anche esistere come miscela isomerica formata da ? 3 isomeri come quelli illustrati in formula (I) e ? 2 isomeri in cui il doppio legame viene spostato alla posizione 2 del nucleo cefem; il rapporto tra le due forme ? variabile a feconda della natura dei sostituenti. I composti di formula (2) e (3) sono composti noti o possono essere preparati da composti noti per mezzo di metodologie note. In particolare i composti di formula (2) sono descritti in EP 0457381-A2.
Il potenziale della terapia dell'inibitore della proteasi nel trattamento di condizioni che risultano dalla distruzione di tessuti connettivi ha recentemente ricevuto una particolare attenzione. Molti sforzi sono stati volti alla ricerca di inibitori della elastasi di leucociti umani (HLE), che ? agente distruttivo primario nell'enfisema polmonare ed ? probabilmente coinvolto nell'artrite reumatoide (J.C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S54-S58, 1983; C.H. Hassal et al, FEBS Lettere, 183, n. 2, 201, 1985, G. Weinbaum and V.V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheumatol. Int. lm, 121, 1981). Gli inibitori a basso peso molecolare sembrano avere un gran numero di vantaggi rispetto agli inibitori di proteasi ad elevato peso molecolare naturali ottenuti sia da fonti animali che vegetali: 1) essi possono essere ottenuti in notevoli quantit?; 2) essi possono essere designati razionalmente o ottimizzati; 3) non sono antigenici; e 4) essi possono essere usati oralmente o in aerosol. Molti inibitori dell'elastasi a basso peso molecolare scoperti fino ad ora contengono gruppi funzionali reattivi (chetoni clorometilici, isocianati, eccetera); essi possono usualmente reagire con gruppi funzionali o proteine, e pertanto essi possono essere alquanto tossici. A questo riguardo, i composti betalattamici sono di potenziale interesse poich?, sebbene reattivi verso la serina proteasi, essi sono, come noto, non tossici a concentrazioni estremamente elevate.
I composti della presente invenzione sono caratterizzati da un'elevata attivit? inibitoria sull'elastasi, specialmente sull 'elastasi di leucociti umani (HLE). A causa della loro elevata attivit? di inibizione nei confronti dell'elastasi e della loro tossicit? quasi trascurabile, (la tossicit? acuta orientativa per mezzo di somministrazione i.v., orale o aerosol ? quasi sempre maggiore di 500 mg/kg nel ratto) i composti della presente invenzione possono essere usati nel trattamento di patologie infiammatorie degenerative causate da enzimi proteolitici nei mammiferi compresi gli umani. I composti possono essere usati per preparare medicamenti utili per prevenire o arrestare la progressione di patologie causate dalla degradazione proteolitica dei polmoni e dei tessuti connettivi, e per ridurre l'infiammazione, la febbre, ed alleviare il dolore. Tali patologie sono l'enfisema, la sindrome di insufficienza respiratoria acuta, l'infiammazione bronchiale, l'artrite reumatoide, 1 'osteoartrite, l'artrite infettiva, la febbre reumatica, la spondilite, la gotta, il lupus, la psoriasi e simili. Di conseguenza, la presente invenzione descrive inoltre composizioni farmaceutiche veterinarie che contengono un veicolante e/o un diluente idoneo, e, come principio attivo un 4-alchenilcefem solfone di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile.
Le composizioni farmaceutiche o veterinarie che contengono il composto di formula (I) o un suo sale possono essere separate in modo convenzionale impiegando veicolanti o diluenti farmaceutici non tossici convenzionali in una variet? di forme di dosaggio e di modi di somministrazione. In particolare i due composti di formula (I) possono essere somministrati:
A) Oralmente, per esempio, come compresse, pastiglie, pasticche, sospensioni acquose o ^oleose, polveri disperdibili o granuli, emulsioni, capsule dure o soffici o sciroppi o elisir.
Composizioni volte ad un uso orale possono essere preparate secondo qualsiasi metodologia nota nel settore per la preparazione di composizioni farmaceutiche e tali composizioni possono contenere uno o pi? agenti scelti tra il gruppo costituito da agenti dolcificanti, agenti aromatizzanti, agenti coloranti e agenti conservanti, onde fornire preparazioni farmaceuticamente eccellenti e palatabili. Le compresse contengono l'ingrediente attivo in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili non tossici che sono idonei per la preparazione di pastiglie. Questi eccipienti possono essere per esempio, diluenti inerti, quali carbonato di calcio, carbonato di sodio, il lattosio, il fosfato di calcio, il fosfato di sodio; agenti granulanti e disintegranti, per esempio, amido di mais o acido alginico; agenti leganti, per esempio amido, gelatina, o acacia e agenti lubrificanti, per esempio stearato di magnesio e acido stearico o talco. Le compresse possono essere non rivestite o esse possono essere rivestite per mezzo di tecniche note per ritardare la disintegrazione e l'assorbimento nel- tratto gastro-intestinale e in tal modo fornire un'azione prolungata per un pi? lungo periodo.
Per esempio, una sostanza che prolunga l'azione quale il gliceril monostearato o il gliceril distearato pu? essere impiegata. La formulazione per l'uso orale pu? anche essere presentata come capsula di gelatina dura in cui l'ingrediente attivo ? miscelato con un diluente solido inerte, per esempio, carbonato di calcio, fosfato di calcio, o caolino, o come capsule di gelatina soffice in cui l'ingrediente attivo ? miscelato con acqua o con un mezzo oleoso, per esempio olio di arachide, paraffina liquida, o olio d'oliva. Le sospensioni acquose contengono le sostanze attive in miscela con eccipienti idonei per la preparazione di sospensioni acquose. Tali eccipienti sono agenti di sospensione, per esempio, sodio carbossimetilcellulosa, metilcellulosa, idrossi propilmetilcellulosa, sodio alginato, polivinilpirrolidone, gomma adragante e gomma di acacia; agenti disperdenti e bagnanti possono essere fosfolipidi di origine naturale, per esempio la lecitina, o prodotti di condensazione di un ossido alchilenico con acidi grassi, per esempio stearato di poliossietilene, o prodotti di condensazione dell'ossido di etilene con alcooli alifatici a catena lunga, per esempio eptadecaetileneossicetanolo, o prodotti di condensazione dell'ossido di etilene con esteri parziali derivati da acidi grassi e un esitolo quale il poliossietilene sorbitol monooleato, o prodotti di condensazione dell'ossido di etilene con esteri parziali derivati da acidi grassi e anidridi dell'esitolo, per esempio poliossietilene sorbitan monooleato.
Le dette sospensioni acquose possono anche contenere uno o pi? conservanti, per esempio, etile o n-propile para-idrossibenzoato, uno o pi? agenti coloranti, uno o pi? agenti aromatizzanti, o uno o pi? agenti dolcificanti, quali saccarosio o saccarina. Una sospensione oleosa pu? essere formulata per mezzo di sospensione e l'ingrediente attivo in un olio vegetale, per esempio olio d'arachide, olio d'oliva, olio di sesamo, olio di cocco o in un olio minerale quale paraffina liquida. Le sospensioni oleose possono contenere un agente ispessente, per esempio cera d'api, paraffina dura, o alcol cetilico. Gli agenti dolcificanti, quali quelli illustrati precedentemente, e gli agenti aromatizzanti -possono essere addizionati per fornire una preparazione orale palatabile. Queste composizioni possono essere conservate per mezzo di addizione di un antiossidante quale l'acido ascorbico. Polveri disperdibili e granuli idonei per la preparazione di una sospensione acquosa per mezzo di addizione dell'acqua prevedono un ingrediente attivo in miscela con un agente disperdente o bagnante, un agente di sospensione e uno o pi? conservanti. Agenti disperdenti o bagnanti ed agenti di sospensione idonei sono esemplificati da quelli gi? menzionati precedentemente. Eccipienti addizionali, per esempio, agenti dolcificanti, aromatizzanti e coloranti, possono essere inoltre presenti. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono inoltre essere in forma di emulsioni olio in acqua. La fase oleosa pu? essere un olio vegetale, per esempio olio d'oliva o olii d'arachide o un olio minerale, per esempio paraffina liquida o miscele di questi. Agenti emulsificanti idonei possono essere gomme di origine naturale, per esempio la gomma di acacia o la gomma adragante, fosfolipidi di origine naturale, per esempio semi di soia, lecitina e esteri o esteri parziali derivati dagli acidi grassi e da anidride dell'esitolo, per esempio sorbitan mono-oleato, e prodotti di condensazione di detti esteri parziali con l'ossido di etilene, per esempio poliossietilene sorbitan monooleato. L'emulsione pu? inoltre contenere agenti dolcificanti e aromatizzanti. Sciroppi ed elisir possono essere formulati con agenti dolcificanti, per esempio glicerolo, sorbitolo o saccarosio. Tali formulazioni possono inoltre contenere un lenitivo, un conservante ed agenti aromatizzanti e coloranti.
B) Parenteralmente, sia per via subcutanea, sia intravenosa, sia intramuscolare, sia intrasternale, o per mezzo di tecniche di infusione, nella forma di sospensioni acquose o oleaginose iniettabili sterili. Le composizioni farmaceutiche possono essere nella forma di sospensione acquosa o oleaginosa iniettabile sterile.
Questa sospensione pu? essere formulata secondo l'arte nota usando quegli agenti disperdenti o bagnanti idonei e gli agenti di sospensione che erano stati menzionati precedentemente. La preparazione iniettabile sterile pu? inoltre essere una soluzione o una sospensione iniettabile sterile in un diluente o solvente parenteralmente accettabile e non tossico, per esempio una soluzione in 1,3-butandiolo. Tra i veicoli e i solventi accettabili che possono essere impiegati vi sono l'acqua, la soluzione di Ringer e la soluzione di cloruro di sodio isotonica. Inoltre, vengono convenzionalmente impiegati olii stabili, sterili, come solvente o mezzo di sospensione.
Per questo scopo qualsiasi olio blandamente stabile pu? essere impiegato compresi i mono e i digliceridi sintetici. Inoltre gli acidi grassi quale l'acido oleico trovano utilizzazione nella preparazione delle preparazioni iniettabili;
C) Per mezzo di inalazione, nella forma di aerosol o di soluzioni per nebulizzatori;
D) Rettalmente, nella forma di supposte preparate per mezzo di miscelazione del farmaco con un eccipiente non irritante idoneo che ? solido ad una temperatura ordinaria ma liquido alla temperatura rettale che fonder? pertanto nel retto per rilasciare il farmaco. Tali sostanze sono il burro di cacao e i glicoli polietilenici;
E) Topicamente, nella forma di creme, unguenti, gelatine e soluzioni a sospensione.
Ancora un ulteriore oggetto della presente invenzione ? quello di descrivere un metodo per il controllo delle patologie degenerative ed infiammatorie per mezzo di somministrazione di un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o pi? composti attivi compresi nella formula I negli esseri umani o nei mammiferi che abbiano necessit? di tale trattamento.
La dose giornaliera ? nell'intervallo da circa 0,1 a circa 50 mg per chilo di peso corporeo, a seconda dell'attivit? del composto specifico, dell'et?, del peso e delle condizioni del soggetto da trattare, del tipo e della gravit? della patologia, e dalla frequenza e dalla via di somministrazione; preferibilmente, i quantitativi di dosaggio quotidiano negli esseri umani sono nell'intervallo da 20 mg a 2 g. Il quantitativo dell'ingrediente attivo che pu? essere combinato con le sostanze veicolanti per produrre una forma di dosaggio singolo varieranno a seconda dell'ospite trattato e del particolare modo di somministrazione. Per esempio, una formulazione intesa alla somministrazione orale negli esseri umani, pu? contenenere da 5mg a 2g di agente attivo in un composto con un appropriato e conveniente quantitativo di una sostanza veicolante che pu? variare da circa 5 a circa 95% della composizione totale. Le formule unitarie di dosaggio conterranno generalmente da circa 5mg a circa 500 mg di un ingrediente attivo.
L'invenzione ? ulteriormente illustrata per mezzo dei seguenti Esempi.
disciolto in diclorometano (10 mi) e trattato con anisolo (0,5 mi) e acido trifluoroacetico (4,5 mi). La soluzione ? stata agitata per 15 minuti a temperatura ambiente, ed in seguito concentrata a pressione ridotta. Il residuo ? stato disciolto in acetato di etile e rapidamente trattato con NaHCo3 acquoso al 4%. La fase acquosa ? stata immediatamente separata, ? stato addizionato acetato di etile e la miscela risultante ? stata agitata energicamente per 10 minuti (sviluppo completo del diossido di carbonio). In seguito all essicazione su Na2S04, la fase organica ? stata evaporata per dare un prodotto gommoso che ? stato cristallizzato da etere diisopropilico (440 mg).
Partendo dal para-metossibenzil 3-acetossimetil-7 -cloro-4- (3-osso-l-butil)-2-cefem-4-carbossilato 1,1-diossido e seguendo la procedura riportata nell'Esempio 1 il prodotto di cui al titolo ? stato ottenuto sottoforma di un solido bianco.
,
Una soluzione di para-metossibenzil 3-acetossimetil-7 d, -cloro-2,4-bis(3-osso-l-butil)-2-cefem-4-carbossilato 1,1-diossido (800 mg) in diclorometano (5 mi), anisolo (0,5 mi) e acido trifluoroacetico (3 mi) ? stata lasciata a temperatura ambiente per 30 minuti. Il solvente ? stato rimosso interamente, in seguito ? stato addizionato acetone subito seguito da trietilamina (120 ul). Dopo agitazione per 10 minuti a temperatura ambiente la soluzione ? stata concentrata a pressione ridotta e il residuo ? stato purificato per mezzo di cromatografia flash (miscele di acetato di etile-cicloesano come eluenti). Il prodotto di cui al titolo ? stato ottenuto sottoforma di polvere bianca a (370 mg). IR (CHCI3) 1796, 1743, 1721 cm<-1>.
formil-3-cefem 1,1-diossido (92 mg) in diclorometano (10 mi) a 0?C ? stata trattata con trifenilfosforanilidenacetato (100 mg). Dopo 5 minuti a 0?C la soluzione marrone ? stata lavata con HCl acquoso al 4%, essiccata con Na2S04 e concentrata sottovuoto.
La cromatografia flash (eluendo con EtOAc/cicloesano) nel residuo ha fornito una polvere giallo chiaro.
acido carbossilico 1,1-diossido (2 g) in THF in (80 mi) ? stato raffreddata a -20?C e trattata con cloruro di ossalile (1,1 mi). Un quantitativo catalitico di DMF (due gocce) ? stato addizionato e la miscela ? stata agitata per 1,5 ore dopo la rimozione del dispositivo di raffreddamento. Il solvente ? stato interamente rimosso in vacuo, il benzene ? stato addizionato e la miscela ? stata evaporata a secchezza. Il residuo ? stato disciolto in THF (60 ml) e raffreddato a 0?C. L'idruro di tri-ter-butossialluminio (3,4 g) in THF (40 mi) ? stato fatto gocciolare per 15 minuti mantenendo la temperatura interna a 0?C. L'agitazione ? stata protratta per cinque minuti, dopo tale periodo la miscela di reazione ? stata versata in EtOAc freddo/ HC1 acquoso al 4%, agitando vigorosamente. La fase organica ? stata in seguito lavata con acqua e NaHC03 acquoso. Dopo l'essiccazione conNa2S04 e la rimozione del solvente, il residuo ? stato purificato per mezzo di cromatografia su gel di silice. Il prodotto di cui al titolo stato ottenuto sottoforma di olio giallo (1,2 g).
IR (CHC13) 3500-3300, 1787, 1741<?1>.
metilbenzoil)ossimetil-3-cef em 1,1-diossido.
Fase A Una soluzione di acido 3-acetossimetil-7a -cloro-4-carbossilico (6,9 g) in THF (100 mi) a 0?C ? stata trattata con DMF (0,2 mi) e cloruro di ossalile (4,4 mi) e agitata due ore a temperatura ambiente .
Dopo la rimozione del solvente, il residuo ? stato raccolto in benzene ed evaporato a secchezza. La sostanza gommosa ? stata disciolta in THF (100 mi). L'idruro di tri-ter-butossialluminio (11 g) in THF (100 mi) ? stato fatto gocciolare per 20 minuti mantenendo la temperatura a 0?c. Dopo un'agitazione addizionale per 10 minuti, la miscela ? stata divisa tra EtOAc e acido cloridrico al 4% freddo. In seguito a lavaggio con NaHC03 acquoso e acqua, la fase organica ? stata lavata ed evaporata. Dopo la cromatografia su gel di silice ? stato isolato un olio incolore, (2,9 g), corrispondente al 3-acetossimetil-7acloro-4-idrossimetil-3-cefem.
IR (kbR) 3450, 1760, 1745 cm<-1>.
NMR (CDC13), 200 MHz) S 2,10 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18Mz), 4,57 (2H, m) 4,75 (2H, s), 4,81 (2H, s).
Fase B Ad una soluzione agitata del prodotto sopra descritto (500 mg) in diclorometano (15 mi) a temperatura ambiente, sono stati aggiunti sequenzialmente acido para-toluico (250 mg) , trifenilfosfina (800 mg) e azodicarbossilato dietile (475 yul). Dopo 10 minuti il solvente ? stato rimosso ed il residuo ? fatto passare attraverso una colonna di gel di silice (eluendo con miscele di EtOAc/cicloesano), permettendo in tal modo l'isolamento del 3-acetossi-metil-7 -cloro-4(4-metilbenzoil)ossometil-3-cefem (circa 400 mg) .
Fase C Una miscela del prodotto sopra descritto (100 mi) in metanolo (8 mi) ed acqua (7 mi) ? stato trattato con oxoneR (500 mg) e agitato energicamente per 5 ore a temperatura ambiente.
La miscela ? stata lavorata versandola in EtOAc/acqua, separando la fase organica, essiccando su e rimuovendo il solvente in condizioni di pressione ridotta. La cromatografia flash del residuo ha dato il prodotto di cui al titolo sottoforma di polvere bianca (60 mg).
Una porzione di questo prodotto (30 mg) ? stata disciolta in diclorometano (1 mi), in seguito sono stati addizionati anisolo (0,1 ml) e acido trifluoroacetico (0,5 mi). La soluzione ? stata lasciata riposare a temperatura ambiente per 2 ore, e in seguito concentrata a secchezza. Il residuo ? stato raccolto in EtOAc (20 mi) e NaHC03 acquoso saturo e la miscela risultante ? stata agitata energicamente per 2 ore. La fase organica ? stata separata, lavata con salamoia ed evaporata. Dopo la cromatografia su gel di silice il prodotto di cui al titolo ? stato ottenuto sottoforma di polvere bianca (15 mi).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONIal quale essi sono legati rappresentano un anello eterociclico; o A<1>, A<5 >e A<6 >presi assieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati rappresentano un anello eterociclico aromatico.cui i gruppi alchilico, alchenilico, alchinilico, cicloalchilico, fenilico e benzilico sono sia non sostituiti sia sostituiti da un alchile da a C4 , un fluoro, un cloro, un carbossile, un solfo, un alcossicarbonile da a C4, un carbamoile un carbamoilossile, un sulfamoile, un metilsolfonile, un idrossile, un metossile, un etossile, un terbutossile, un benzilossile, un acetossile, un pivaloilossile, un benzoilossile e un fenil acetossile; o A<2 >e A<3 >presi assieme all'atomo di azoto formano una parte dei gruppi eterociclici:in cui R<4 >? idrogeno, un alchile da a C4, un alcossile, un alcossicarbonile, un benzilossicarbonile, un 2-feniletossicarbonile, un cloro, un fluoro, un fenile, un paracarbossif enile, un acetamido, un formamido, un benzamido, un carbossile, un carbamoile, un idrossile, un ciano, un nitro; o A<2 >e R<3 >presi assieme formano un anello azaeterociclico ; o A<1 >e R<3 >presi assieme formano un anello carbociclico o eterociclico;in cui P ? idrogeno o un alchile lineare o ramificato da a C5, un alchenile da a C5, unun suo sale o stereoisomero farmaceuticamente o veterinariamente accettabile. 3. Un composto secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2 in cui A rappresenta un gruppo 3-osso-l-butilico, idrossimetilico, metossicarboniletenilico , 4-metilbenzoilossimetilico, benzilossicarboniletenilico, cianoetilico, 2-(benzoil)etilico o 2-(para-carbossibenzoil)etilico. 4. Un composto secondo qualsiasi r delle precedenti rivendicazioni in cui R<1 >rappresenta un atomo di cloro o un gruppo metossilico. 5. Un composto secondo qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui R2 rappresenta un gruppo acetossimetilico, metilico, metil tetrazoltio-metilico, tiadiazoltiometilico o (6-idrossi-5-osso-2-metil-2 ,5-diidro-l,2,4-Triazin-5-il) tiometilico. 6. Un composto secondo qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui B rappresenta idrogeno o un gruppo 3-osso-l-butilico idrossimetilico, metossicarboniletenilico, 4-metilbenzoil-ossimetilico, benzilossicarboniletenilico, cianoetilico, 2-(benzoil)etilico o 2-(para-carbossibenzoil)etilico. 7. Un composto qui specificamente menzionato come qualsiasi dei composti dall'l al 32. 8. Un metodo per la preparazione di un composto come definito nella rivendicazione 1, il metodo iniziandorivendicazione 1 e P<1 >? un gruppo carbossiprotettivo e comprendente le fasi di rimozione del gruppo protettivo pi e di decarbossilazione del composto risultante in condizioni blande, oin cui R<1 >e R<2 >e B sono come definiti precedentemente e comprendente le fasi di conversione del gruppo carbossilico in posizione 4 del nucleo cefem in un gruppo di formula CH2W in cui W rappresenta un gruppo di formula? come definito nella rivendicazione 1 e ossidando l'atomo di zolfo in posizione 1 del nucleo cefem al livello di ossidazione del solfone, le fasi essendo realizzate in qualsiasi ordine, (iii) se desiderato, convertendo il composto risultante di formula (1) in un suo sale farmaceuticamente accettabile. 9. Una composizione farmaceutica o veterinaria comprendente un diluente o veicolante farmaceuticamente accettabile, e, come principio attivo, un composto come definito in qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 7. 10. Un composto come definito nella rivendicazione 1 o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l?uso come inibitore dell'elastasi dei leucociti umani (HLE). 11. Un composto secondo la rivendicazione 10 per l'uso nel trattamento delle patologie degenerative o infiammatorie.
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