DE4327829A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,4-PyridindicarbonsäureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Cyanoisonicotinamid und 2,4-Pyridindicarbonsäure
aus Isonicotinsäureamid, wobei als Zwischenprodukt
Isonicotinamid-N-oxid hergestellt wird.
Beide Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte
für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe dar.
Beispielsweise wird 2,4-Pyridindicarbonsäure zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Prolin-
und Lysinhydroxylase oder als Zwischenprodukt für
Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva verwendet.
2-Cyanoisonicotinamid wiederum läßt sich als
Zwischenprodukt zur Herstellung von
2,4-Pyridindicarbonsäure verwenden.
Aus der Literatur sind verschiedene Methoden zur
Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure bekannt.
Beispielsweise erfolgt die Bildung der Dicarbonsäure
aus 2,4-Dimethylpyridin beim Erhitzen mit SeO₂ in
3-Methylpyridin bei 110°C oder in
Essigsäureethylester, Methanol oder Xylol unter
Rückfluß, wobei eine Ausbeute von 67% erzielt werden
kann (Jerchel et al.; Liebigs Annalen der Chemie, 613
(1958), 153, 155, 162; Marcot, B.; Palland, R.; Compt.
rend. 248 (1959), 252-4).
Auch beim Erhitzen von 2,4-Dimethylpyridin in Gegenwart
von Selen und konzentrierter Schwefelsäure wird die
Dicarbonsäure gebildet, jedoch nur in einer
theoretischen Ausbeute von 29% (Ochiai, E.; Okuda, S.;
J. Pharm. Soc. Japan 70 1950, 156-61).
Nach heutigen Reinheitsanforderungen, die an
Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen
Wirkstoffen gestellt werden, sind diese Methoden jedoch
nicht durchführbar, da auch nach aufwendigen
Reinigungsmaßnahmen immer noch Spuren des verwendeten
toxischen Selens oder Selendioxids im Produkt
verbleiben.
Zwar kann durch Oxidation von 2,4-Dimethylpyridin mit
konzentrierter Salpetersäure bei 185 bis 190°C unter
Druck 2,4-Pyridindicarbonsäure in einer Ausbeute von
65% erzielt werden, jedoch ist diese Methode nicht in
einfacher Weise im technischen Maßstab durchführbar, da
die Oxidation aufgrund der starken Reaktivität in
2,4-Position alkylierter Pyridine nur unter
kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden kann,
und die Bildung nitroser Gase besondere
Sicherheitsmaßnahmen erfordert.
Als weitere Methode wird in der Patentschrift
DBP 10 10 524 eine Oxidation mit Sauerstoff in
Gegenwart äquimolarer Mengen Kupfernitrat in wäßriger
Lösung bei 225 bis 230°C und 60 at beschrieben. Die
durch die Oxidation gebildete Dicarbonsäure fällt dabei
als Kupfersalz aus. Die Freisetzung der Säure erfolgt
über die Bildung des Natriumsalzes, das anschließend
mit Salzsäure zersetzt wird. Zwar fällt bei dieser
Methode das Kupfersalz erst in verhältnismäßig hoher
Ausbeute an, durch die zweistufige Freisetzung der
Säure geht jedoch wiederum Produkt verloren, und, was
für die weitere Verwendung für pharmazeutische Produkte
von Bedeutung ist, es bleiben trotz mehrmaligen
Umkristallisierens Spuren von Kupfer im Produkt
erhalten, so daß diese Methode für diesen Zweck als
nicht geeignet erscheint.
Auch die Freisetzung der Säure mit Hilfe von
Schwefelwasserstoff unter Bildung schwerlöslichen
Kupfersulfids, wie es verschiedentlich beschrieben
worden ist, eignet sich nicht, da dem erhaltenen
Produkt einerseits noch H₂S anhaftet, andererseits das
Arbeiten mit H₂S aufgrund seiner Toxizität besondere
Sicherheitsvorkehrungen bedarf.
Die Oxidation von 2,4-Dimethylpyridin mit
Kaliumpermanganat führt zur Bildung von großen Mengen
schwer entsorgbaren Braunsteins und ist wegen geringer
Ausbeuten unwirtschaftlich (H. Meyer, H. Tropsch,
Monatshefte Chemie 35 (1915), 189).
Es besteht daher die Aufgabe, ein neues,
wirtschaftliches Verfahren zur Verfügung zu stellen,
wodurch sich 2,4-Pyridincarbonsäure in hoher Ausbeute
und Reinheit darstellen läßt, so daß es ohne aufwendige
Reinigungsverfahren als Zwischenprodukt zur Herstellung
pharmazeutischer Produkte verwendet werden kann.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren
gemäß Anspruch 1 und seiner besonderen Ausgestaltung
gemäß der Ansprüche 2 bis 6, das Zwischenprodukt
2-Cyanoisonicotinamid gemäß Anspruch 7 und seine
Verwendung zur Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure
gemäß Anspruch 8.
Da bislang durch bekannte Oxidationsmethoden
2,4-Pyridindicarbonsäure entweder nur in niedrigen
Ausbeuten oder auch nach hohem Reinigungsaufwand nur in
nicht ausreichender Reinheit, bzw. nur unter
aufwendigen Sicherheitsvorkehrungen zu erhalten war,
wurde nach einem alternativen, einfach durchzuführenden
preiswerten Syntheseweg gesucht, wodurch
2,4-Pyridindicarbonsäure in hoher Ausbeute und hoher
Reinheit hergestellt werden kann, so daß es als
Zwischenprodukt für die Herstellung pharmazeutischer
Wirkstoffe verwendet werden kann.
Aufgrund der zurückgehenden Stahlproduktion ist auf dem
Markt eine Verknappung des indirekt dabei anfallenden
Teers und somit auch für die daraus bisher durch
Destillation gewonnenen Alkylpyridine, insbesondere für
das 2,4-Dimethylpyridin eingetreten. Daher bieten sich
als Ausgangsverbindungen zur Synthese von
2,4-Pyridindicarbonsäure preiswerte, durch Cyclisierung
und evtl. anschließende Reaktionen erhaltene käufliche
Pyridinderivate, wie 4-Pyridincarbonsäure, auch
Isonicotinsäure genannt, 4-Pyridincarbonitril oder
4-Pyridincarboxamid, im folgenden Isonicotinamid
genannt, an.
Die Bildung der 2,4-Pyridindicarbonsäure kann
theoretisch aus diesen Verbindungen nach folgendem
Schema erfolgen, vorausgesetzt, die bisher nicht
bekannten Derivate 2-Cyanoisonicotinamid und
2-Cyanoisonicotinsäure lassen sich herstellen.
Überraschenderweise zeigte sich nun, daß sich aus dem
kommerziell verfügbaren Isonicotinamid
2,4-Pyridindicarbonsäure in hohen Ausbeuten und hoher
Reinheit gewinnen läßt, ohne die gebildeten
Zwischenprodukte aufwendig reinigen zu müssen.
Versucht man dagegen die Dicarbonsäure aus dem
4-Pyridincarbonitril herzustellen, ist bereits die
Synthese des Zwischenproduktes
Pyridin-2,4-dicarbonitril mit der Bildung eines hohen
Anteils teerartiger Nebenprodukten verbunden, so daß
aufwendige Reinigungsstufen zwischengeschaltet werden
müssen und die Ausbeute letztendlich für die
Durchführung im technischen Maßstab zu niedrig ist.
Die Darstellung aus Isonicotinsäure ist Gegenstand
einer separaten Anmeldung und soll nicht berücksichtigt
werden.
Zur Herstellung der 2,4-Pyridindicarbonsäure aus
Isonicotinamid kann der aromatische Ring am
Stickstoffatom nach bekannter, in der Literatur
beschriebener Methode oxidiert werden. In hohen
Ausbeuten kann dies z. B. in Gegenwart von
Wasserstoffperoxyd in Essigsäure (Liberman et al.,
Bull. Soc. Chim. France 1958, Seiten 694 und 698), oder
in Peressigsäure erfolgen. Das dabei anfallende
kristalline Isonicotinamid-N-oxid wird ohne weitere
Reinigung nach einer in US 2 991 285 beschriebenen
Methode mit einem Alkylierungsmittel zum
N-Alkoxy-isonicotinamidsalz umgesetzt. Als
Alkylierungsmittel sind die gängigen Alkylierungsmittel
einsetzbar, insbesondere Dimethyl- und Diethylsulfat.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie
z. B. Toluol, aber auch ohne Zusatz eines
Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 90
bis 105°C erfolgen.
Nach beendeter Reaktion kann das gebildete
Pyridiniumsalz, welches durch spektroskopische
Methoden, wie z. B. NMR, eindeutig charakterisiert
werden kann, direkt zum 2-Cyanoisonicotinamid umgesetzt
werden. Zu diesem Zweck wird das Salz in Wasser
aufgenommen und mit einer wäßrigen Alkalicyanidlösung,
bevorzugt einer Natrium- oder Kaliumcyanidlösung,
vermischt. Die Umsetzung verläuft problemlos bei einer
Temperatur oberhalb 35°C, bevorzugt im Bereich von 20
bis 30°C.
Ist das Pyridiniumsalz ohne Zusatz von Lösungsmitteln
hergestellt worden, kann die Alkalicyanidlösung auch
zum Pyridiniumsalz oder zu einer hergestellten wäßrigen
Lösung gegeben werden. Das 2-Cyanoisonicotinamid fällt
aus dieser Reaktionslösung als beigefarbener bis weißer
Feststoff aus und kann durch einfache mechanische
Methoden abgetrennt werden.
Überraschenderweise wird das 2-Cyanoisonicotinamid auf
diese Weise ohne Aufreinigung in einer Reinheit von
etwa 98% und in der hohen theoretischen Ausbeute von
mehr als 90%, bezogen auf das eingesetzte
Isonicotinamid-N-oxid erhalten. Dieses ist besonders
deshalb überraschend, weil vergleichbare Umsetzungen
von 4-Cyanopyridin zum 2,4-Dicyanopyridin mit
aufwendigen Reinigungsoperationen der Zwischenprodukte
zur Abtrennung von teerartigen Nebenprodukten verbunden
sind, und die Ausbeuten dementsprechend niedrig liegen.
Außerdem werden bei vergleichbaren Umsetzungen das
Alkylierungsmittel und das Alkalicyanid in hohem
Überschuß unter Schutzgasatmosphäre benötigt, während
bei der Herstellung des 2-Cyanoisonicotinamids
äquimolare Mengen derselben genügen und die
Reaktionsbedingungen milde sind.
So wird z. B. durch die Umsetzung von
4-Cyanopyridin-1-oxid mit Dimethylsulfat das
Pyridiniumsalz als dickes, dunkles Öl erhalten, was
eine Abtrennung der entstandenen Nebenprodukte vor der
weiteren Umsetzung erforderlich macht. Durch die danach
erfolgende Reaktion kann das 2,4-Dicyanopyridin nur in
einer theoretischen Ausbeute von 54% erhalten werden.
Die Hydrolyse des in der Literatur bisher nicht
beschriebenen 2-Cyanoisonicotinamids zur
2,4-Pyridindicarbonsäure läßt sich in einer Ausbeute
von mindestens 85% in einfacher Weise durch dem
Fachmann bekannte alkalische oder saure Verseifung und
anschließende Einstellung des pH-Wertes der
Reaktionslösung auf einen Wert im Bereich von 1 bis 4,
bevorzugt von 2 bis 3 durchführen. Besonders bevorzugt
sind für die saure Verseifung Schwefelsäure und
Salzsäure, für die alkalische Verseifung Natron- und
Kalilauge.
Die 2,4-Pyridindicarbonsäure wird bei einem pH von 1
bis 4, bevorzugt 2 bis 3 gefällt.
Besonders vorteilhaft ist die saure Verseifung mit
Schwefelsäure und anschließende pH-Einstellung mittels
Ammoniak, da man auf diese Weise eine völlig aschefreie
2,4-Pyridindicarbonsäure erhält.
Vorteilhaft ist aber auch die Verseifung mit Natron-
oder Kalilauge und anschließende pH-Einstellung mit
Salzsäure, da man auf diese Weise ein sulfat- und
ammoniumhaltiges Abwasser vermeidet.
Obwohl also die Herstellung der
2,4-Pyridindicarbonsäure aus dem käuflichen
Isonicotinamid in einer vierstufigen Reaktion verläuft,
wird die Pyridindicarbonsäure in einer Ausbeute von
mindestens 70%, bezogen auf die Ausgangsverbindung und
einer Reinheit von 99%, erhalten, ohne die
Zwischenprodukte oder das Endprodukt aufwendig
reinigen, bzw. alle Zwischenprodukte aus den
Reaktionslösungen abtrennen zu müssen. Gleichzeitig
können durch diese Herstellungsmethode Abwasserprobleme
vermieden werden, da die Reaktionspartner in
äquimolaren Mengen eingesetzt werden können, bzw. in so
geringen Überschüssen eingesetzt werden, daß sie keine
Probleme bereiten.
Im Gegensatz zu anderen Wegen sind in diesem Fall keine
aufwendigen Sicherheitsmaßnahmen erforderlich, da unter
milden Reaktionsbedingungen gearbeitet werden kann und
die entstehenden Zwischen- und Nebenprodukte
unbedenklich sind.
500 g (4,1 Mol) Isonicotinamid werden bei 80 bis 90°C
in 1000 ml 85%iger Essigsäure mit 170 ml (4,5 Mol)
70%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Man läßt über
Nacht rühren und destilliert anschließend die
Essigsäure unter Zuhilfenahme von Xylol ab. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, abgesaugt
und getrocknet. Ausbeute 452 g (80%)
Isonicotinamid-N-oxid.
69 g (0,5 Mol) Isonicotinamid-N-oxid werden mit 50 ml
(0,525 Mol) Dimethylsulfat versetzt und unter Rühren
ca. 1,5 Stunden bei 95 bis 105°C gerührt. Nach dem
Abkühlen versetzt man mit 150 ml Wasser und tropft die
Lösung innerhalb einer Stunde bei 20 bis 30°C zu einer
Lösung von 25,8 g Natriumcyanid in 100 ml Wasser. Nach
beendeter Zutropfung läßt man noch eine halbe Stunde
weiterrühren, saugt anschließend den Feststoff ab und
wäscht mit Wasser nach. Trocknen im Trockenschrank bei
90°C im Vakuum. Ausbeute 66,9 g (91%)
2-Cyanoisonicotinamid.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ= 7,98 (bereits s, 1H,
CONH₂); 8,10 (m, 1H, 4-H); (d, ⁴J3.5 = 0,7 Hz, 1H,
4-H); 8,41 (bereits s, 1H, CONH₂); 8,91 (d, ³J5.6 = 5,1
Hz, 1H, 6-H).
IR (KBr) 3400 (s), 3320 (sh), 3150 (s), [cm-1]
3090 (w), 2250 (-C≡N), 1700 (C=O)
Schmp. 224,7 bis 229,2°C (H₂O).
Schmp. 224,7 bis 229,2°C (H₂O).
Zu 69 g (0,5 Mol) Isonicotinamid-N-oxid gibt man bei
Raumtemperatur 65 g (0,55 Mol) Dimethylsulfat und
erwärmt für 30 Minuten auf 90 bis 100°C. Es entsteht
ein Öl. Das erkaltete Öl wird in 75 ml Wasser
aufgenommen und zu einer Lösung von 27 g (0,55 Mol)
Natriumcyanid in 100 ml Wasser bei 30°C zugetropft.
Das Produkt fällt aus und wird abgesaugt, danach mit
Wasser gewaschen. Trocknen im Vakuum bei 70 °C, ergibt
65 g (88%) 2-Cyanoisonicotinamid.
147 g (1 Mol) 2-Cyanoisonicotinamid werden in 250 ml 80-
bis 90%iger Schwefelsäure 5 Stunden bei 100°C
gerührt. Anschließend wird unter Kühlung mit Ammoniak
versetzt bis das Gemisch einen pH-Wert von etwa 2 hat
und die Pyridin-2,4-dicarbonsäure ausfällt. Man saugt
ab und wäscht mit kaltem Wasser nach. Trocknung im
Trockenschrank bei 110°C. Ausbeute 153,5 g (92%)
Pyridin-2,4-dicarbonsäure.
Schmp. 246°C (Lit. 248 bis 250°C).
73,6 g (0,5 Mol) 2-Cyanoisonicotinamid werden in einer
Lösung von 126 g (2,25 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml
Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit 150 ml Wasser versetzt und mit
konzentrierter Salzsäure ein pH von 2 eingestellt. Die
ausgefallene Säure wird abgesaugt, gewaschen und bei
120°C getrocknet. Ausbeute 73 g (82%)
2,4-Pyridindicarbonsäure. Sulfatasche 0,27%, Gehalt
98,8%.
41,7 g Isonicotinsäure-N-oxid (hergestellt z. B. nach
Ghigi, Ber. 75 (1942), Seiten 1318, bzw. 1322) und
42 ml Diethylsulfat werden 21/2 Stunden bei 105°C
gerührt, nach dem Abkühlen mit 80 ml Wasser versetzt
und die entstandene Lösung mit 20,4 g 25%iger
Ammoniaklösung versetzt. Man tropft die ammoniakalische
Lösung zu einer Lösung von 15,7 g Natriumcyanid in 65 ml
Wasser und läßt eine halbe Stunde nachreagieren.
Danach wird mit Schwefelsäure ein pH von 6 bis 7
eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit
2 × 20 ml H₂O gewaschen. Trocknen bei 55°C im Vakuum.
Ausbeute 22,2 g (50%) 2-Cyanoisonicotinsäure.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 8,20 (d, I = 5 Hz, 1H, 5-H);
8,42 (s, 1H, 3-H); 9,02 (d, I = 5 Hz, 1H, 6-H);
14,0 (br, 1H, COOH).
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von
2 4 -Pyridindicarbonsäure, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) Isonicotinsäureamid zum Isonicotinamid-N-oxid oxidiert,
- b) Isonicotinamid-N-oxid in Gegenwart eines Alkylierungsmittels zu einem N-Alkoxy-isonicotinamidsalz umgesetzt,
- c) das Salz durch ein Alkalicyanid in wäßriger Lösung zum 2-Cyanoisonicotinamid umgesetzt und
- d) aus diesem Produkt durch Hydrolyse und anschließende pH-Einstellung auf einen pH-Wert im Bereich von 1 bis 4 2,4-Pyridindicarbonsäure in hochreiner Form gewonnen wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß Isonicotinsäureamid in
Gegenwart von Wasserstoffperoxid in Essigsäure zum
Isonicotinamid-N-oxid oder in Peressigsäure
oxidiert wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß Isonicotinamid-N-oxid mittels
einem Dialkylsulfat, bevorzugt Dimethyl- oder
Diethylsulfat bei 90 bis 105°C zu einem
N-Alkoxy-isonicotinamidsalz umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das gebildete
N-Alkoxy-isonicotinamidsalz in wäßriger Lösung
durch ein Natrium- oder Kaliumcyanid zum
2-Cyanoisonicotinamid umgesetzt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß zur sauren Hydrolyse des
2-Cyanoisonicotinamids Schwefelsäure oder
Salzsäure verwendet und anschließend mit
Ammoniaklösung ein pH im Bereich von 1 bis 4
eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß zur alkalischen Hydrolyse des
2-Cyanoisonicotinamids Natron- oder Kalilauge
verwendet wird und anschließend mit Säure ein pH
im Bereich von 1 bis 4 eingestellt wird.
7. 2-Cyanoisonicotinamid.
8. Verwendung des 2-Cyanoisonicotinamids als
Zwischenprodukt für die Herstellung von
Pyridin-2,4-dicarbonsäure.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934327829 DE4327829A1 (de) | 1993-07-10 | 1993-08-19 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4323071 | 1993-07-10 | ||
| DE19934327829 DE4327829A1 (de) | 1993-07-10 | 1993-08-19 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4327829A1 true DE4327829A1 (de) | 1995-01-12 |
Family
ID=25927563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934327829 Withdrawn DE4327829A1 (de) | 1993-07-10 | 1993-08-19 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Pyridindicarbonsäure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4327829A1 (de) |
-
1993
- 1993-08-19 DE DE19934327829 patent/DE4327829A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: RUETGERS AG, 60326 FRANKFURT, DE |
|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: WEYL GMBH, 68305 MANNHEIM, DE |
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: RUETGERS ORGANICS GMBH, 68305 MANNHEIM, DE |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |