DE4241632A1 - Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Volkhard Dipl Chem Dr Austel
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
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Johannes Dipl Che Weisenberger
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Description

In den europäischen Offenlegungsschriften 0,478,328 und 0,478,363 werden Phenylalanylderivate als Fibrinogen-Rezep­ tor-Antagonisten beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
A - B - C - D - E - COORa (I)
ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere aggregationshemmende Wirkungen, wobei sich die neuen Verbindungen von den in den obigen Offenlegungsschrif­ ten beschriebenen Verbindungen insbesondere durch den Rest B unterscheiden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Carbonsäurederivate der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen oder eine R1-CO-O-(R2CH)-Gruppe, in der
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe­ nylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte 5-, 6-, oder 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom der Aminogruppe in der vorstehend erwähnten Aminoalkylgruppe und das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Azacycloalkylgruppe durch den Rest Rb ersetzt sein können und zusätzlich die Kohlenstoffatome der Azacyclo­ alkylgruppe durch ein bis drei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Aminocarbonyl-, Cyano-, R3O- oder R3O-CO-Gruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycar­ bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkenyloxycarbonylgruppe mit insge­ samt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-Gruppe, in der R1 und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil darstellen,
sowie in einer so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacyclo­ alkylgruppe eine <CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stick­ stoffatom oder
in einer so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgrup­ pe eine -CH2-CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit und in einem so gebildeten Piperazinyl- oder Homopiperazinylring eine Methylengruppe, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung steht, durch ein Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Chinuclidinyl- oder Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil mono- oder disubstituierte Phenylengruppe, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein und in der zusätzlich 1 oder 2 unsubstituierte Methingruppen jeweils durch ein N-Atom ersetzt sein können, oder eine Piperidinylengruppe,
C eine Carbonyl-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -CONR4-CH2-, -NR4CO-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -SO2NR4-, -SO2NR4-CH2- oder -NR4SO2-Gruppe, in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho­ ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil mono- oder disubstituierte Phenylengruppe, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein und in der zusätzlich 1 oder 2 unsubstituierte Methingruppen jeweils durch ein N-Atom ersetzt sein können, eine Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei <CH- Einheiten, durch ein N-Atom ersetzt sein kön­ nen, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Aza- oder Diaza­ cyclohexylenring eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stick­ stoffatom des Aza- oder Diazacyclohexylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Alkylenoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkylenteil, wobei das Sauerstoffatom an den Rest D gebunden ist, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, R5NH-, R5N(Alkyl)- oder R5N(Phenylalkyl)-Gruppe substituiert sein kann, oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei der Al­ kylteil der Phenylalkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die übrigen Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können, wobei
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insge­ samt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbo­ nylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonyl­ gruppe darstellt, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil in einer vorstehend erwähnten Phenylalkyl- und Phenylalkoxy­ gruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlen­ stoffatome enthalten kann, wobei die bei der Definition des Restes R5 vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alk­ oxyteil mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkylteil oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Piperidinyl­ gruppe, wobei ein Wasserstoffatom der Aminogruppe in der vor­ stehend erwähnten Aminoalkylgruppe und das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Piperidinyl­ gruppe durch den Rest Rb ersetzt sein können und zusätzlich die Kohlenstoffatome der Piperidinylgruppe durch eine Me­ thyl-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl­ gruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine CH3-CO- O-(CH2)-O-CO-Gruppe darstellt,
sowie in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine <CH- Ein­ heit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine -CH2-CH< Ein­ heit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, eine Chinu­ clidinyl- oder Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkyl- und Alkoxyteil substituierte Phenylengruppe, eine Pyridinylen- oder Piperidinylengruppe,
C eine -CO-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -NR4CO-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -SO2NR4- oder -NH4SO2-Gruppe,
in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho­ ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylengruppe oder eine Cyclohexylengruppe, wobei in der Cyclohexylengruppe eine oder zwei <CH- Einhei­ ten, durch ein N-Atom ersetzt sein können, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Piperidinylen- oder Piperazinylenring eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stickstoffatom des Piperidinylen- oder Piperazinylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff­ atom an den Rest D gebunden ist, eine 1,2-Ethenylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff­ atomen oder durch eine R5NH-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgrup­ pe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Al­ kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl­ gruppe substituierte Sulfonylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind jedoch diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine 2-Phenylethyl- oder Cyclohexylgruppe,
A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Piperidinyl­ gruppe, wobei das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Piperidinylgruppe durch den Rest Rb ersetzt sein kann und zusätzlich die Kohlenstoffatome der Piperidinylengruppe durch eine Methyl-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine CH3-CO-O-(CH2)-O-CO- Gruppe darstellt,
sowie in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine <CH- Ein­ heit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine -CH2-CH< Ein­ heit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, eine Chinu­ clidinyl- oder 4-Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine 2,5-Pyridinylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe,
C eine -CO-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -NR4CO- oder -CH2NR4-Gruppe oder eine -SO2NR4-Gruppe, wobei die SO2-Gruppe mit dem Rest B verknüpft ist und in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Phenyl­ ethylgruppe oder auch, wenn C eine über die Carbonylgrup­ pe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt,
R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4- Restes ortho-ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebun­ den sind,
D eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe, wobei in der Cyclo­ hexylengruppe eine oder zwei <CH- Einheiten, durch ein N-Atom ersetzt sein können, wobei die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stickstoffatom des Piperidinylen- oder Pipera­ zinylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff an den Rest D gebunden ist, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch R5NH-Gruppe sub­ stituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen oder eine Benzylgruppe substituierte Sulfonylgrup­ pe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe,
A eine über die 4-Stellung mit dem Rest B verknüpfte Piperi­ dinyl- oder 3,4-Dehydro-piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom am Stickstoffatom durch den Rest Rb ersetzt sein kann und
Rb eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh­ lenstoffatomen darstellt,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch den Rest Rb substi­ tuierte 4-Piperazinylgruppe, wobei Rb wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, oder eine Chinuclidinylgruppe,
B eine Phenylengruppe,
C eine -CONR4-Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho-ständige Koh­ lenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe, und
E eine Bindung, eine 1,2-Ethylengruppe, die durch eine R5NH- Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Sulfonylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere jedoch die Verbindungen
4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl)- phenyl]-piperidin,
4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonyl-amino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin und
4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrolyse, Pyrolyse oder Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen FormelA - B - C - D - E - COORa′ (II)in der
    A bis E wie eingangs definiert sind und Ra′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die eingangs für Ra erwähnten Bedeu­ tungen besitzt.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Essigsäure/Salzsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Lithium­ hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig­ neten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Wasser/Tetrahy­ drofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebe­ nenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxy­ gruppe übergeführt werden.
Bei der sauren Hydrolyse können je nach den angewandten Be­ dingungen auch andere in einer Verbindung der Formel II gege­ benenfalls vorhandene hydrolytisch abspaltbare Gruppen wie die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, tert.Butyloxycarbo­ nyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe gleichzeitig abgespalten werden.
Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel II die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Ben­ zol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und gegebenen­ falls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Poly­ phosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des ver­ wendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel II die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy­ drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Was­ serstoffdruck von 1 bis 10 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe oder eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe und eine Benzylaminogruppe zu einer Aminogruppe mitreduziert werden. Außerdem können gleichzeitig C=C-Doppel­ bindung zu Einfachbindungen aufhydriert werden.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A durch den Rest Rb substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA1 - B - C - D - E - COORa (III)in der
    B bis E und Ra wie eingangs definiert sind und
    A1 eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte 5-, 6-, oder 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe darstellt, wobei die Kohlen­ stoffatome der Azacycloalkylgruppe durch ein bis drei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Aminocarbonyl-, Cyano-, R3O- oder R3O-CO-Gruppe substi­ tuiert sein können, wobei R3 wie eingangs erwähnt defi­ niert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRb - Z1 (IV)in der
    Rb wie eingangs definiert ist und
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder auch,
    wenn Z1 an eine Carbonylgruppe gebunden ist, eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe darstellt, oder auch
    Z1 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Rb ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs­ mittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder gegebenen­ falls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwi­ schen -30 und 150°C, durchgeführt.
Bedeutet Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lö­ sungsmittelgemisch wie Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydro­ furan/Wasser, Dioxan, Dioxan/Wasser, Methylenchlorid, Chloro­ form, Essigester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-mor­ pholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe­ schleunigers wie Kaliumjodid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bedeutet Z1 eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel­ gemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Tolu­ ol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid, 2-(1H-Benztriazolyl)-1,1,3,3-te­ tramethyl-uronium-Salzen, N,N′-Carbonyldiimidazol, N,N′-Thi­ onyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylaminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Bedeutet Z1 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoff­ atom des Restes Rb ein Sauerstoffatom so wird die reduk­ tive Alkylierung zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie eines geeigneten komplexen Metallhydrids, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Natrium­ cyanborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hy­ drierungskatalysators wie Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R a mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA - B - C - D - E - COOH (V)in der
    A bis E wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2 - Ra′ (VI)in der
    Ra′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine an der Sulfonyl­ gruppe substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansul­ fonyloxy-, Methoxysulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird, falls Z2 ein Halogenatom oder eine an der Sulfonylgruppe substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Essigester, Dimethyl­ sulfoxid oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natron­ lauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpho­ lin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bedeutet Z2 eine Hydroxygruppe, wird die Umsetzung vorzugs­ weise unter Verwendung der Verbindung VI als Lösungsmittel in Gegenwart von Thionylchlorid oder einer Säure wie Salz­ saure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -10°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, durchgeführt.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -CH2-NH-Gruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen FormelA - B - CH=N - D - E - COORa (VII)in der
    A, B, D, E und Ra wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Ammoniak, Me­ thanol/Wasser/Ammoniak, Methanol/Salzsäure, Methanol/ethe­ rische Salzsäure, Ethanol, Essigsäureethylester, Ether, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Eisessig in Ge­ genwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palla­ dium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Na­ triumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumborhydrid bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 60°C, durchgeführt.
  • e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -CO-NR4-Gruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA2 - B - COOH (VIII)in der
    B wie eingangs definiert ist und
    A2 eine am Stickstoffatom durch einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkanoyl-, Trifluoracetyl- oder Alkoxycarbonylrest substitu­ ierte Gruppe A darstellt, mit einem Amin der allgemeinen For­ melR4 - NH - D - E - COORa (IX)in der
    D, E und R4 wie eingangs definiert sind und
    Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform­ amid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegen­ wart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri­ methylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäu­ re, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid, 2-(1H-Benztriazolyl)-1,1,3,3-te­ tramethyl-uronium-Salzen, N,N′-Carbonyldiimidazol, N,N′-Thi­ onyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylaminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, zweckmäßiger­ weise bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gege­ benenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carb­ oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Um­ setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden können.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl­ gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogrup­ pe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenoly­ tisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethyl­ formamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Bei der hydrogenolytischen Abspaltung von Benzyl­ gruppen können gleichzeitig gegebenenfalls in einer Verbin­ dung der Formel II vorhandene C=C-Doppelbindungen aufhydriert werden. Beispielsweise kann auf diese Weise eine N-Benzyl­ dehydro-piperidylgruppe in eine Piperidylgruppe umgewandelt werden.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Ether oder Dioxan/Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über­ schusses von einer Base wie Morpholin oder in Gegenwart einer Base und einer 1,3-Dicarbonylverbindung wie 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtem­ peratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo­ [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan­ tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kön­ nen beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomeren, und chirale Verbindungen in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (sie­ he Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereoche­ mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit min­ destes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in race­ mischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihren aktivierten Derivaten oder Al­ koholen, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diaste­ reomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereo­ meren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Ein­ wirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Beson­ ders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-To­ lylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säu­ ren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewün­ schtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorga­ nischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharma­ zeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Addi­ tionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexyl­ amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Be­ tracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei­ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe­ kannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Carbonsäure­ derivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbeson­ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine gegebenenfalls am Stickstoff substituierte Aminoalkyl-, Aza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine Pyri­ dyl- oder Chinuclidinylgruppe darstellt oder eine gegebenen­ falls in vivo in eine Aminoalkyl-, Aza- oder Diazacycloalkyl­ gruppe überführbare Gruppe, z. B. eine am Stickstoffatom durch eine Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Trifluormethylcarbonyl-, Alkanoyloxymethoxy­ carbonyl-, Cycloalkanoyloxymethoxycarbonyl- oder Aralkanoyl­ oxymethoxycarbonylgruppe substituierte Amino-, Aza- oder Di­ azacycloalkylgruppe enthält und COORa eine Carboxylgruppe oder eine in vivo in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe, z. B. eine Alkoxy-, Alkenyloxy-, Phenylalkoxy-, Cycloalkyl­ oxy-, Alkanoyloxyalkoxy-, Cycloalkanoyloxyalkoxy-, Phenylal­ kanoyloxyalkoxy-, Benzoyloxyalkoxy-, Alkoxycarbonyloxyalk­ oxy- oder Cycloalkyloxycarbonyloxyalkoxy-carbonylgruppe dar­ stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Kompetitive Bindung 3H-BIBU 52/Testsubstanz an Human­ thrombozyten
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden 125I-Fibrinogen ersetzt, (siehe deutsche Patentanmeldung P 42 14 245.8 der gleichen Anmelde­ rin vom 30. 04. 1992, internes Zeichen: Case 5/1093-FL) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz in­ kubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifu­ gation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52- Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenom­ men. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 P1 werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl 14C- Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl 3H-BIBU 52 (Endkonzentra­ tion: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsub­ stanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestim­ mung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verblie­ bene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der ge­ bundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezi­ fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra­ tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs­ hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumen­ verhältnis 1 : 10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen­ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub­ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei­ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge­ schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".
Die Collagen-Konzentration wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reak­ tionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München. Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inku­ biert.
Aus den Konzentrations-Wirkungskurven wird die EC50 berech­ net, die die Konzentration beschreibt, bei der die Änderung der "optical density" halbmaximal gehemmt ist.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Die Hemmung der Thrombozytenaggregation nach oraler Gabe der Prüfsubstanz wird ex vivo an Rhesusaffen ermittelt.
Direkt vor der oralen Verabreichung der in Natrosol suspen­ dierten Prüfsubstanz wird den Tieren eine Blutprobe aus der Kubitalvene als Referenzwert entnommen. Zu definierten Zei­ ten nach der Substanzgabe werden erneut Blutproben gewonnen und wie folgt untersucht.
Das mit 3,14% Natriumcitrat im Volumenverhältnis 1 : 10 ver­ setzte Vollblut wird mit 200 g für 15 Minuten zentrifugiert. Der Überstand an plättchenreichem Plasma wird vorsichtig ab­ gehoben. Aus dem erythrozytenreichen Sediment wird durch Zen­ trifugation mit 4000 g für 10 Minuten das plättchenarme Plas­ ma als Überstand gewonnen.
Die mit Collagen (Hormonchemie, München; 2 µg/ml Endkonzen­ tration im plättchenreichen Plasma) ausgelöste Thrombozyten­ aggregation in diesen ex vivo Proben wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) photome­ trisch gemessen. Die nach Collagenstimulation gemessene größte Lichtdurchlässigkeit des plättchenreichen Plasmas wird mit dem Referenzwert verglichen, um die Hemmung der Aggrega­ tion zu den verschiedenen Zeitpunkten der Blutentnahme nach Substanzgabe relativ zum Referenzwert zu bestimmen.
Die Verbindungen der Beispiele 2 und 5(2) hemmen die Colla­ gen-induzierte Thrombozytenaggregation ex vivo nach oraler Gabe von 1 mg/kg länger als 2 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise bei intravenöser Gabe von 30 mg/kg an jeweils 3 Mäusen bei den Verbindungen der Beispiele 2 und 3 keine Tieren gestorben waren.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Additionssalze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be­ kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombo­ sen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose, der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch beding­ ter oder auch erworbener Störungen der Interaktion von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibri­ nolytica oder Gefäßintervationen wie transluminaler Angio­ plaste oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µl und 30 mg/kg Körpergewicht vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körperge­ wicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die er­ findungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gege­ benenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehem­ mern oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fi­ brinolytica wie tPA, Prourokinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktivier­ tes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Träger­ stoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magne­ siumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Was­ ser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carb­ oxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zube­ reitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(4-Carboxy-phenyl)-piperidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 63,0 g 1-Acetyl-4-phenyl-piperidin in 1000 ml Methylenchlorid tropft man unter gutem Rühren bei -10 bis 20°C 157,4 g Oxalylchlorid. Anschließend gibt man 46,7 g Aluminiumchlorid zu. Man rührt 1 Stunde bei -10°C und gibt weitere 82,7 g Aluminiumchlorid zu. Nach weiteren 2 Stunden wird das Kühlbad entfernt und 24 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig in ca. 4 l Eis/Wasser eingerührt und die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Pha­ sen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock­ net, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wird unter kräftigem Rühren in 2,5 l 2N Natronlauge gelöst. Zur dunklen wäßrigen Lösung gibt man Eis und säuert mit konz. Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in 2 l 6N Salz­ säure 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Fest­ stoff wird mit wenig Wasser verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 40,5 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: < 300°C
Rf-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Beispiel II 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(4-carboxy-phenyl)-piperidin
Zu 16,4 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser gibt man vorsich­ tig 47,5 g 4-(4-Carboxy-phenyl)-piperidin-hydrochlorid. Die Suspension wird mit 500 ml Dioxan und 250 ml Wasser verdünnt.
Anschließend werden 54,6 g Pyrokohlensäure-di-tert.butylester portionsweise zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtempera­ tur. Der Niederschlag wird abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck teilweise eingedampft. Der Niederschlag und das verbleibende wäßrige Filtrat werden vereinigt und mit 1 l Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 2 gebracht und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wer­ den mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das kristalline Rohprodukt wird mit wenig Essigester verrieben, abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 54,0 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-174°C
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
Beispiel III 3-(4-Amino-phenyl)-2-(n-butylsulfonylamino)-propionsäure- methylester
19 g 2-(n-Butansulfonylamino)-3-(4-nitro-phenyl)-propion­ säure-methylester werden in 200 ml Essigester in Gegenwart von 2 g 10%iger Palladiumkohle 1,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 bar Druck behandelt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und verwendet den Rückstand ohne weitere Reinigung.
Ausbeute: 17,8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester
Man geht von 4-Nitro-zimtsäure-methylester aus und hydriert bei 50°C.
Rf-Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 3)
Beispiel IV 2-(n-Butansulfonylamino)-3-(4-nitro-phenyl)-propionsäure- methylester
25,9 g 2-Amino-3-(4-nitro-phenyl)-propionsäure-methylester­ hydrochlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 32 g N-Ethyl-diisopropylamin versetzt, wobei sich der Niederschlag auflöst. Zu der Lösung werden bei 8 bis 15°C 17,1 g n-Butansulfonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zuge­ tropft. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden unter Eiskühlung 10 g N-Ethyl-diisopropylamin zugegeben und nochmals 8 g n-Butansulfonylchlorid zugetropft und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Eiswas­ ser, wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, 1N Salzsäure und Wasser und dampft ein. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid).
Ausbeute: 19,4 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: 100-102°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4)
Beispiel V 2-Amino-3-(4-nitro-phenyl)-propionsäure-methylester-hydro­ chlorid
21 g 4-Nitro-phenylalanin werden in 250 ml Methanol suspen­ diert und mit 10 ml methanolischer Salzsäure versetzt, wobei sich das Festprodukt auflöst. Man läßt 60 Stunden bei Raum­ temperatur stehen und dampft im Vakuum ein. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ausbeute: 25,9 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt 206-208°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3-(trans-4-Amino-cyclohexyl)-propionsäure-methylester­ hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 200°C
Beispiel VI 3-(trans-4-Amino-cyclohexyl)-propionsäure-hydrochlorid
26 g 3-(trans-4-Acetamino-cyclohexyl)-propionsäure werden in 200 ml 6N Salzsäure 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und dampft mehrmals nach Zugabe von Toluol und Methanol ein. Der Rückstand wird di­ rekt weiter verwendet.
Ausbeute: 26 g (100% der Theorie)
Beispiel VII 3-(trans-4-Acetamino-cyclohexyl)-propionsäure
112,7 g 3-(4-Acetamino-phenyl)-propionsäure und 10 g Platin­ dioxid werden in 350 ml Eisessig bei 60°C mit Wasserstoff von 5 bar Druck behandelt. Nach 1,5 und 7 Stunden wird das Pla­ tindioxid jeweils gegen neues ausgetauscht. Die gesamte Reak­ tionszeit beträgt 10 Stunden. Man dampft im Vakuum zur Trock­ ne ein und kristallisiert den Rückstand aus 1800 ml Aceton um. Das Primärkristallisat wird noch aus 50 ml 80%iger Essig­ säure umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g (22,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-201°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/ Eisessig = 4 : 1 : 0,4)
Aus den Aceton-Mutterlaugen gewinnt man nach Eindampfen und Umkristallisieren aus 100 ml Wasser 53,6 g (46% der Theorie) cis-3-(4-Acetamino-cyclohexyl)-propionsäure.
Beispiel VIII 1-Benzyl-4-(3-carboxy-phenyl)-3,4-dehydro-piperidin-hydro­ chlorid
25 g 1-Benzyl-4-(3-brom-phenyl)-3,4-dehydro-piperidin werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf unter -65°C ab und tropft bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 47,6 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Man rührt noch eine Stunde weiter und leitet dann einen langsamen Strom von über konz. Schwefelsäure getrocknetem Kohlendioxid über die Reaktionslösung. Dabei hält man die Temperatur zunächst 1 Stunde unter -65°C, läßt dann langsam auf Raumtemperatur kommen und läßt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 60 Stunden stehen. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 500 ml Essigester auf und extra­ hiert mit Wasser. Die wäßrigen Phasen werden im Vakuum einge­ engt, im Eisbad abgekühlt und mit 2N Salzsäure auf pH 1 ge­ bracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 9 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Beispiel IX 1-Benzyl-4-(3-brom-phenyl)-3,4-dehydro-piperidin
29,6 g 1-Benzyl-4-(3-brom-phenyl)-4-hydroxy-piperidin, 32,5 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 300 ml Toluol werden 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Methylenchlorid, gibt Eiswasser zu und stellt mit 30%iger Natronlauge alkalisch. Die Wasserphase wird nochmals mit Me­ thylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Pha­ sen im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 25,2 g (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0,69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 2)
Beispiel X 1-Benzyl-4-(3-brom-phenyl)-4-hydroxy-piperidin
Zu einer Lösung von 35,7 g 1,3-Dibrom-benzol in 200 ml Ether tropft man im Verlaufe von 25 Minuten bei einer Temperatur unter 0°C 93,1 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man rührt 40 Minuten weiter und tropft dann bei einer Temperatur unter 10°C eine Lösung von 28,2 g frisch destilliertem 1-Benzyl-4-piperidon in 40 ml Ether zu. Man rührt noch 30 Minuten bei dieser Temperatur und schließlich 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 500 ml gesät­ tigter Kochsalzlösung, extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester, dampft die organischen Phasen im Va­ kuum ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 100 : 2)
Ausbeute: 29,6 g (56% der Theorie),
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 2)
Beispiel XI 3-(4-Acetamino-phenyl)-propionsäure
155 g 3-(4-Acetamino-phenyl)-propionsäure-methylester werden in 1000 ml Methanol gelöst, auf 50°C erwärmt und mit 700 ml 2N Natronlauge versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt noch 3 Stunden nach. Man kühlt im Eisbad ab, fügt 750 ml 2N Salzsäure zu und rührt eine Stunde bei Eiskühlung weiter. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Eis­ wasser gewaschen.
Ausbeute: 112,7 g (77,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144-147°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/ Eisessig = 8 : 1 : 0,4)
Beispiel XII 3-(4-Acetamino-phenyl)-propionsäure-methylester
138,4 g 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester werden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und 119 ml Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird auf unter 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 35 Minuten bei 0-10°C mit einer Lösung von 58 ml Acetylchlorid in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0°C nach, versetzt mit 300 ml Wasser, extrahiert die organische Phase noch zweimal mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein.
Ausbeute: 155,5 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 118-120°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 3)
Beispiel XIII 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-iminomethyl]- phenyl]-1-trifluoracetyl-piperidin
6,9 g 4-(4-Formyl-phenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin und 4,33 g 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester werden in 50 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider er­ hitzt. Man dampft im Vakuum ein und verwendet das Produkt ohne weitere Reinigung.
Ausbeute: 10,8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Beispiel XIV 4-(4-Formyl-phenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin
Zu einer Lösung von 8,3 g 4-Phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden bei einer Temperatur unter 0°C 7,8 ml Titantetrachlorid zugetropft. Nach 10 Minuten tropft man im Laufe von 40 Minuten 3,5 ml Dichlormethylme­ thylether zu, wobei die Temperatur auf unter 0°C gehalten wird. Man läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt auf Eiswasser und extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden im Vakuum ein­ gedampft und der Rückstand säulenchromatographisch über Kie­ selgel gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Ausbeute: 6,9 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 76-77°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Beispiel XV 4-Phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin
25 g 4-Phenyl-piperidin werden in 250 ml Methylenchlorid ge­ löst, mit 29,8 ml N-Ethyl-diisopropylamin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Zu der Lösung tropft man 24,1 ml Trifluores­ sigsäureanhydrid so, daß die Temperatur 10°C nicht über­ steigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 0°C, läßt auf Raumtem­ peratur kommen, fügt 100 ml Wasser zu und wäscht die orga­ nische Phase noch zweimal mit Wasser. Die Methylenchlorid­ phase wird eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reini­ gung verwendet.
Ausbeute: 40 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin
Eine Lösung von 0,76 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(4-carboxy­ phenyl)-piperidin, 0,90 g 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 0,55 g 3-(trans-4-Amino­ cyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid, 0,38 g 1-Hydroxy-(1H)-benzotriazol und 0,67 g N-Methyl-morpholin in 50 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ent­ fernt. Zum Rückstand gibt man 200 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmit­ tel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,8 g eines Feststoffs, welcher mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) über Kieselgel chromatographiert wird.
Ausbeute: 1,15 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt Sinterung ab 169°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 157-162°C
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
(2) 4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-1-tert .butyloxycarbonyl­ piperidin
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum: (M+Na)⁺ = 624
(3) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-chinuclidin
(4) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-pyridin
(5) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-piperidino]-pyridin
(6) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin
(7) 4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin
(8) 4-[4-[[4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin
(9) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycar­ bonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin
(10) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbo­ nyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin
(11) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-4-(methoxycarbo­ nyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin
Schmelzpunkt: 197-200°C
Rf-Wert 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
Beispiel 2 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,1 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans- 4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]- piperidin, 40 ml Dioxan und 40 ml etherischer Salzsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein Öl abscheidet. Das Lösungsmittelgemisch wird abdekantiert und das verbleibende Öl mit Ether verrieben. Der entstandene Feststoff wird "abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 0,87 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-232°C
Rf-Wert 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 372
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 222-225°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 366
(2) 4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502
(3) 4-[4-[[trans-4-[2-Acetamino-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(4) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- oxymethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(5) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- methyloxy]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(6) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycar­ bonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin- hydrochlorid
(7) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methansulfonylamino]-2-(methoxycar­ bonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin- hydrochlorid
(8) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbo­ nyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin- hydrochlorid
(9) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-propyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(10) 4-[4-[N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohex­ yl]-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(11) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohex­ yl]-carbonylamino)-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(12) 4-[4-[[trans-4-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-cyclohex­ yl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(13) 4-[4-[[trans-4-(Methoxycarbonylmethyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(14) 4-[4-[[4-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-piperidino]-carbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(15) 4-[4-[[4-[4-(Methoxycarbonyl)-butyl]-piperidino]-carbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(16) 4-[4-[[4-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-piperazino]-carbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(17) 4-[4-[[1-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-4-piperidinyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(18) 4-[4-[[4-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-3-oxo-piperazino]- carbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(19) 1-[4-[Etrans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(20) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydrochlorid
(21) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-n-octyl]-cyclohex­ yl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(22) 4-[4-[[trans-4-[2-(Benzylsulfonylamino)-2-(methoxycarbo­ nyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin­ hydrochlorid
(23) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-4-methyl-piperidin-hydrochlorid
(24) 4-Cyano-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cy­ clohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(25) 4-Aminocarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydro­ chlorid
(26) 4-(Methoxycarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl)-piperidin-hydro­ chlorid
(27) 3-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-n-propylamin-hydrochlorid
(28) 5-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-n-pentylamin-hydrochlorid
(29) 5-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycar­ bonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-n-pentyl­ amin-hydrochlorid
(30) 5-[4-[[trans-4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-n-pentylamin-hydro­ chlorid
(31) 1-[5-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-pyridin-2-yl]-piperazin-dihydrochlorid
(32) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-3-methyl-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(33) 4-[3-Methoxy-4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(34) 4-[4-[[trans-4-[2-Amino-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(35) 4-[4-[[cis-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(36) 4-[4-[[cis-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbo­ nyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin- hydrochlorid
(37) 4-[4-[[4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(38) 4-[4-[[trans-4-(Methoxycarbonyl-methoxy)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(39) 4-[3-[[4-[2-(Benzylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(40) 4-[3-[[4-[2-(n-Hexanoylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(41) 4-[4-[[4-[2-(Benzylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminoca-bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(42) 4-[3-Fluor-4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(43) 4-[3-Ethoxy-4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(44) 1-[2-Brom-4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(45) 4-[3-Chlor-4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(46) 4-[4-[[2-Brom-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(47) 4-[4-[[2-Methoxy-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(48) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-methylthio-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(49) 1-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-methylsulfonyl-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(50) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-2-methyl-phenyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(51) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-sulfonyl­ amino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(52) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethenyl]-phenyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(53) 4-[4-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 260-265°C
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Beispiel 3 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
0,41 g 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohex­ yl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid werden mit 80 ml 6N Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ge­ waschen.
Ausbeute: 0,33 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 280-285°C
Rf-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 358
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 290-293°C
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 352
(2) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-phe­ nyl)-1-methyl-piperidin-hydrochlorid
Man verseift mit Lithiumhydroxid in einem 5 : 4-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, versetzt mit 1N Salzsäure und dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum ab.
Schmelzpunkt: über 300°C
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 366
(3) 4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonyl-amino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 130°C (sintert ab 120°C)
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M-H)⁻ = 486
(4) 4-[3-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verwendet ein 1 : 1 : 0,5-Gemisch aus Wasser, konz. Salzsäu­ re und Eisessig.
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 358
(5) 4-[3-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verwendet ein 1 : 1 : 1-Gemisch aus Wasser, konz. Salzsäure und Eisessig.
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Ber. x HCl × 1,3 H₂O: C 60,47; H 6,67; N 6,71;
Gef.: C 60,25; H 6,77; N 6,65.
(6) 4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verfährt wie unter (4).
Schmelzpunkt: über 200°C
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
(7) 4-[4-[[trans-4-(2-Acetamino-2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(8) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-1-isopropyl-piperidin-hydrochlorid
(9) 4-[4-[[trans-4-(2-′Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-oxymethyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(10) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-methyloxy]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(11) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydro­ chlorid
(12) 4-[4-[[trans-4-[2-Carboxy-2-(methansulfonyl-amino)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydro­ chlorid
(13) 4-[4-[[trans-4-[2-Carboxy-2-(n-hexanoylamino)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(14) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-propyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(15) 4-[4-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl­ aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(16) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-carbonyl­ amino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(17) 4-[4-[[trans-4-(3-Carboxy-propyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(18) 4-[4-[[trans-4-Carboxymethyl-cyclohexyl)-aminocarbonyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(19) 4-[4-[[4-(3-Carboxy-propyl)-piperidino]-carbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
(20) 4-[4-[[4-(4-Carboxy-butyl)-piperidino]-carbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
(21) 4-[4-[[4-(3-Carboxy-propyl)-piperazino]-carbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-dihydrochlorid
(22) 4-[4-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidinyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(23) 4-[4-[[4-(3-Carboxy-propyl)-3-oxo-piperazino)-carbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(24) 1-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(25) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-chinuclidin-hydrochlorid
(26) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-pyridin-hydrochlorid
(27) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydrochlorid
(28) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-n-octyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(29) 4-[4-[[trans-4-(2-Benzylsulfonylamino)-2-carboxy­ ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydro­ chlorid
(30) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-4-methyl-piperidin-hydrochlorid
(31) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-4-cyano-piperidin-hydrochlorid
(32) 4-Aminocarbonyl-4-[4-[[trans-4-(2-carboxy-ethyl)-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(33) 4-Carboxy-4-[4-[[trans-4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(34) 3-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-n-propylamin-hydrochlorid
(35) 5-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-n-pentylamin-hydrochlorid
(36) 5-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-n-pentylamin-hydro­ chlorid
(37) 5-[4-[[trans-4-[2-Carboxy-2-(n-hexanoylamino)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-n-pentylamin-hydrochlorid
(38) 1-[5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyciohexyl]-aminocarbo­ nyl]-pyridin-2-yl]-piperazin-dihydrochlorid
(39) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-3-methyl-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(40) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-3-methoxy-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verfährt wie unter (2)
(41) 4-[4-[[trans-4-(2-Amino-2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(42) 4-[4-[[cis-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(43) 4-[4-[[cis-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(44) 4-[4-[[4-[2-Carboxy-2-(hexanoylamino)-ethyl]-phenyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(45) 4-[4-[[trans-4-(Carboxy-methoxy)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(46) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-pipe­ ridino]-pyridin-hydrochlorid
(47) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-piperidino]-pyridin-hydrochlorid
(48) 4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl)-piperidino]-pyridin-hydrochlorid
(49) 4-[4-[[4-[2-Carboxy-2-(n-hexanoylamino)-ethyl]-phenyl]- aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin-hydrochlorid
(50) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy­ ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin-hydro­ chlorid
(51) 4-[4-[[trans-4-[2-Carboxy-2-(n-hexanoylamino)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-piperidino]-pyridin-hydrochlorid
(52) 4-[3-[[4-[2-(Benzylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(53) 4-[3-[[4-[2-Carboxy-2-(n-hexanoylamino)-ethyl]-phenyl]- am 15843 00070 552 001000280000000200012000285911573200040 0002004241632 00004 15724inocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(54) 4-[4-[[4-[2-(Benzylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(55) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-3-fluor-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(56) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-3-ethoxy-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verfährt wie unter (2)
(57) 1-[2-Brom-4-[[trans-4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(58) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-3-chlor-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(59) 4-[4-[[2-Brom-4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(60) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-2-methoxy-phenyl]-aminocarbo­ ny1]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(61) 1-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-2-methylthio-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(62) 1-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-2-methylsulfonyl-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
(63) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-2-methyl-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(64) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-sulfonylamino]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
(65) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethenyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
Beispiel 4 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- phenyl]-1-methyl-piperidin-hydrochlorid
0,8 g 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid werden in 35 ml Metha­ nol gelöst, mit 0,42 g Paraformaldehyd und 0,45 g Natrium­ cyanborhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt, wobei man den pH-Wert durch Zusatz von 1N Salzsäure zwischen 3 und 6 hält. Danach werden weitere 0,5 g Paraform­ aldehyd und 0,5 g Natriumcyanborhydrid zugesetzt und 16 Stun­ den bei Raumtemperatur unter Beibehaltung der oben erwähnten Acidität der Lösung gerührt. Man stellt mit 10N Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Essigester, dampft die organische Phase ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).
Ausbeute: 0,58 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 161-164°C
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M+ = 380
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-Isopropyl-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin
Beispiel 5 4-[3-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-ami­ nocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
1,7 g 1-Benzyl-4-[3-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-3,4-dehydro-piperidin wer­ den in 40 ml Methanol gelöst, mit 2 ml methanolischer Salz­ säure und 0,5 g Palladiumhydroxid auf Kohle versetzt und bei 50°C mit Wasserstoff von 5 bar Druck hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute: 1,30 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 372
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[3-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-phenyl]-piperidin
Man arbeitet ohne Salzsäurezusatz mit 10%iger Palladiumkohle.
Rf-Wert: 0,27 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
(2) 4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Man verfährt wie unter (1) aber bei 60°C.
Rf-Wert: 0,28 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502
Beispiel 6 1-Benzyl-4-[3-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-3,4-dehydro-piperidin
2 g 1-Benzyl-4-(3-carboxy-phenyl)-3,4-dehydro-piperidin-hy­ drochlorid werden in 3,5 ml Thionylchlorid 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockne ein­ gedampft. Das so erhaltene Säurechlorid wird portionsweise zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 1,3 g 3-(trans-4-Ami­ no-cyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und 3,3 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 2 Stunden fügt man 300 ml Methylenchlorid und 15 ml Methanol zu, wäscht nacheinander mit Wasser, 0,1N Na­ tronlauge, Wasser, 0,1N Salzsäure und Wasser und dampft die organische Phase ein. Das Produkt wird säulenchromatogra­ phisch über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylen­ chlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 1,8 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-Benzyl-4-[3-[[4-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl)- aminocarbonyl]-phenyl]-3,4-dehydro-piperidin
Schmelzpunkt 194-196°C
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
(2) 1-Benzyl-4-[3-[[4-[2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxy­ carbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-3,4-dehydro­ piperidin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
Beispiel 7 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminomethyl]-phenyl]- piperidin-hydrochlorid
0,7 g 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminome­ thyl]-phenyl]-1-trifluoracetyl-piperidin, 10 ml Eisessig und 1 ml konz. Salzsäure werden 4 Stunden bei 80°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, dampft mehrmals mit Toluol nach und verrührt den Rück­ stand mit 50 ml Aceton.
Ausbeute: 0,39 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 338
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[2-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-1-oxo-2,3- dihydro-isoindol-6-yl]-piperidin-hydrochlorid
(2) 4-[2-[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]- phenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl]-piperidin-hydro­ chlorid
(3) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-amino­ methyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(4) 4-[4-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl­ aminomethyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(5) 4-[4-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-(2-phe­ nyl-ethyl)-aminomethyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(6) 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminosulfo­ nyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(7) 4-[4-[2-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-ethenyl]-phenyl]- piperidin-hydrochlorid
(8) 4-[2-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-1-oxo-2,3- dihydro-isoindol-5-yl]-piperidin-hydrochlorid
(9) 4-[2-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-iso­ indol-5-yl]-piperidin-hydrochlorid
(10) 4-[2-[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl]-piperidin-hydrochlorid
(11) 4-[2-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-1-oxo-3,4- dihydro-isochinolin-7-yl]-piperidin-hydrochlorid
(12) 4-[2-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-1-oxo-3,4-dihydro-iso­ chinolin-7-yl]-piperidin-hydrochlorid
(13) 4-[2-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-iso­ indol-6-yl]-piperidin-hydrochlorid
(14) 4-[4-[2-[4-(2-Carboxy-ethyl]-phenyl]-ethyl]-phenyl]- piperidin-hydrochlorid
(15) 4-[4-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-methylamino]-phenyl]- piperidin-hydrochlorid
(16) 4-[4-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-phe­ nyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 310°C
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Beispiel 8 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminomethyl]- phenyl]-1-trifluoracetyl-piperidin
8,6 g 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-imino­ methyl]-phenyl]-1-trifluoracetyl-piperidin werden in 100 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Platindioxid zunächst 1,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 bar Druck hydriert. Man fügt weitere 0,5 g Platindioxid zu und steigert die Temperatur auf 50°C. Nach 3 Stunden werden nochmals 0,5 g Platindioxid zugesetzt und 4 Stunden weiter hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lö­ sungsmittel entfernt und der Rückstand säulenchromatogra­ phisch über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/ Essigester = 3 : 1).
Ausbeute: 3,6 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Beispiel 9 4-[4-[[trans-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
0,15 g 4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 100 ml Isopropanol und 50 ml etherischer Salzsäure sus­ pendiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pro­ dukt wird durch Eindampfen der Lösung im Vakuum erhalten.
Ausbeute: 0,135 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255-260°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 400
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[4-[[trans-4-[2-(sec.Butyloxycarbonyl)-ethyl]-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(2) 4-[4-[[trans-4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)-ethyl]-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(3) 4-[4-[[trans-4-[2-(Isobutyloxycarbonyl)-ethyl]-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(4) 4-[4-[[trans-4-[2-[(2-Phenyl-ethyl)-oxycarbonyl]-ethyl]- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(5) 4-[2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-1-oxo-2,3- dihydro-isoindol-6-yl]-piperidin-hydrochlorid
(6) 4-[2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- 1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl]-piperidin-hydrochlorid
(7) 4-[2-[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl]-piperidin­ hydrochlorid
(8) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminomethyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(9) 4-[4-[N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- N-methyl-aminomethyl]-phenyl]-piperidin-dihydrochlorid
(10) 4-[4-[N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohex­ yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-aminomethyl]-phenyl]-piperidin-dihy­ drochlorid
(11) 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- aminosulfonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(12) 4-[4-[2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-ethenyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(13) 4-[2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- 1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl]-piperidin-hydrochlorid
(14) 4-[2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-1-oxo- 2,3-dihydro-isoindol-5-yl]-piperidin-hydrochlorid
(15) 4-[2-[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl]-piperidin- hydrochlorid
(16) 4-[2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]- 1-oxo-3,4-dihydro-isochinolin-7-yl]-piperidin-hydrochlorid
(17) 4-[2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-1-oxo- 3,4-dihydro-isochinolin-7-yl]-piperidin-hydrochlorid
(18) 4-[4-[2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-ethyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(19) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-methylami­ no]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(20) 4-[4-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-amino­ methyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
(21) 4-[4-[[trans-4-(Isopropylcarbonyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 270°C (sintert ab 250°C)
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,25)
Beispiel 10 1-(Methoxycarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin
Herstellung aus 4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin und Chloramei­ sensäure-methylester in Methylenchlorid in Gegenwart von 0,2N Natronlauge.
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-(Acetoxy-methoxycarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2-(methoxy­ carbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperi­ din
Beispiel 11 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung
Wirkstoff|2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 1,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was­ ser für Injektionszwecke.
Beispiel 12 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung
Wirkstoff|35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 13 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 14 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 15 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 16 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (10)

1. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel A - B - C - D - E - COORa (I)in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen oder eine R1-CO-O-(R2CH)-Gruppe, in der
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe­ nylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte 5-, 6-, oder 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom der Aminogruppe in der vorstehend erwähnten Aminoalkylgruppe und das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Azacycloalkylgruppe durch den Rest Rb ersetzt sein können und zusätzlich die Kohlenstoffatome der Azacyclo­ alkylgruppe durch ein bis drei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Aminocarbonyl-, Cyano-, R3O- oder R3O-CO-Gruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycar­ bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkenyloxycarbonylgruppe mit insge­ samt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-Gruppe, in der R1 und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen,
sowie in einer so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacyclo­ alkylgruppe eine <CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stick­ stoffatom oder
in einer so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgrup­ pe eine -CH2-CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit und in einem so gebildeten Piperazinyl- oder Homopiperazinylring eine Methylengruppe, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung steht, durch ein Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Chinuclidinyl- oder Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil mono- oder disubstituierte Phenylengruppe, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein und in der zusätzlich 1 oder 2 unsubstituierte Methingruppen jeweils durch ein N-Atom ersetzt sein können, oder eine Piperidinylengruppe,
C eine Carbonyl-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -CONR4-CH2-, -NR4CO-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -SO2NR4-, -SO 2NR4-CH2- oder -NR4SO2-Gruppe, in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho­ ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil mono- oder disubstituierte Phenylengruppe, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein und in der zusätzlich 1 oder 2 unsubstituierte Methingruppen jeweils durch ein N-Atom ersetzt sein können, eine Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei <CH- Einheiten, durch ein N-Atom ersetzt sein kön­ nen, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Aza- oder Diaza­ cyclohexylenring eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stick­ stoffatom des Aza- oder Diazacyclohexylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Alkylenoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkylenteil, wobei das Sauerstoffatom an den Rest D gebunden ist, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, R5NH-, R5N(Alkyl)- oder R5N(Phenylalkyl)-Gruppe substituiert sein kann, oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei der Al­ kylteil der Phenylalkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die übrigen Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, wobei
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insge­ samt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbo­ nylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonyl­ gruppe darstellt, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil in einer vorstehend erwähnten Phenylalkyl- und Phenylalkoxy­ gruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloal­ kylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, wobei die bei der Definition des Restes R5 vorstehend erwähn­ ten Phenylkerne jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfi­ nyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil mono- oder disubsti­ tuiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
2. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkylteil oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Piperidinyl­ gruppe, wobei ein Wasserstoffatom der Aminogruppe in der vor­ stehend erwähnten Aminoalkylgruppe und das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Piperidinyl­ gruppe durch den Rest Rb ersetzt sein können und zusätz­ lich die Kohlenstoffatome der Piperidinylgruppe durch eine Methyl-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Aminocarbo­ nylgruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine CH3-CO-O -(CH2)-O-CO-Gruppe darstellt,
sowie in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine <CH- Ein­ heit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine -CH2-CH< Ein­ heit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, eine Chinu­ clidinyl- oder Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkyl- und Alkoxyteil substituierte Phenylengruppe, eine Pyridinylen- oder Piperidinylengruppe,
C eine -CO-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -NR4CO-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -SO2NR4- oder -NH4SO2-Gruppe, in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkyl­ gruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho­ ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylengruppe oder eine Cyclohexylengruppe, wobei in der Cyclohexylengruppe eine oder zwei <CH- Einhei­ ten, durch ein N-Atom ersetzt sein können, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Piperidinylen- oder Piperazinylenring eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stickstoffatom des Piperidinylen- oder Piperazinylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff­ atom an den Rest D gebunden ist, eine 1,2-Ethenylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff­ atomen oder durch eine R5NH-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine Benzylgrup­ pe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Al­ kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl­ gruppe substituierte Sulfonylgruppe darstellt, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
3. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine 2-Phenylethyl- oder Cyclohexylgruppe, A eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Piperidinyl­ gruppe, wobei das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der vorstehend erwähnten Piperidinylgruppe durch den Rest Rb ersetzt sein kann und zusätzlich die Kohlenstoffatome der Piperidinylengruppe durch eine Methyl-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein können, wobei
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine CH3-CO-O-(CH2)-O-CO- Gruppe darstellt,
sowie in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine <CH- Ein­ heit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in einer so gebildeten Piperidinylgruppe eine -CH2-CH< Ein­ heit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, eine Chinu­ clidinyl- oder 4-Pyridylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine 2,5-Pyridinylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe,
C eine -CO-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CONR4-, -NR4CO- oder -CH2NR4-Gruppe oder eine -SO2NR4-Gruppe, wobei die SO2-Gruppe mit dem Rest B verknüpft ist und in denen
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Phenyl­ ethylgruppe oder auch, wenn C eine über die Carbonylgrup­ pe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt,
R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho-ständige Kohlenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe, wobei in der Cyclo­ hexylengruppe eine oder zwei <CH- Einheiten, durch ein N-Atom ersetzt sein können, wobei die Bindung an die Reste C und E auch über ein Stickstoffatom des Piperidinylen- oder Pipera­ zinylenringes erfolgen kann, und
E eine Bindung, eine Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff an den Rest D gebunden ist, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch R5NH-Gruppe sub­ stituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen oder eine Benzylgruppe substituierte Sulfonylgrup­ pe darstellt, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
4. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe,
A eine über die 4-Stellung mit dem Rest B verknüpfte Piperi­ dinyl- oder 3,4-Dehydro-piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom am Stickstoffatom durch den Rest Rb ersetzt sein kann und
Rb eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh­ lenstoffatomen darstellt,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch den Rest Rb substi­ tuierte 4-Piperazinylgruppe, wobei Rb wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, oder eine Chinuclidinylgruppe,
B eine Phenylengruppe,
C eine -CONR4-Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn C eine über die Carbonylgruppe an den Rest B gebundene -CONR4-Gruppe darstellt, R4 eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe darstellt, die jeweils an das zur Anknüpfungsstelle des -CONR4-Restes ortho-ständige Koh­ lenstoffatom des Restes B gebunden sind,
D eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe, und
E eine Bindung, eine 1,2-Ethylengruppe, die durch eine R5NH- Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Sulfonylgruppe darstellt, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
4-[4-[[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- phenyl]-piperidin,
4-[4-[[4-[2-(n-Butansulfonyl-amino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]-phe­ nyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin und
4-[3-[[4-[2-(n-Butansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]-phenyl]-piperidin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Additionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Carbonsäurederivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A - B - C - D - E - COORa′ (II)in der
    A bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Ra′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die in den Ansprüchen 1 bis 5 für Ra erwähnten Bedeutungen besitzt, hydrolysiert, pyrolisiert oder hydrogenolysiert wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A durch den Rest Rb substituiert ist, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel A1 - B - C - D - E - COORa (III)in der
    B bis E und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    A1 eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest B verknüpfte 5-, 6-, oder 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe darstellt, wobei die Kohlen­ stoffatome der Azacycloalkylgruppe durch ein bis drei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Aminocarbonyl-, Cyano-, R3O- oder R3O-CO-Gruppe substi­ tuiert sein können, wobei R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRb - Z1(IV)in der
    Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn Z1 an eine Carbonylgruppe gebunden ist, eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe darstellt, oder auch
    Z1 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Rb ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel A - B - C - D - E - COOH (V)in der
    A bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2 - Ra′ (VI)in der
    Ra′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -CH2-NH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A - B - CH=N - D - E - COORa (VII)in der
    A, B, D, E und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, reduziert wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -CO-NR4-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A2 - B - COOH (VIII)in der
    B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
    A2 eine am Stickstoffatom durch einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkanoyl-, Trifluoracetyl- oder Alkoxycarbonylrest substi­ tuierte Gruppe A darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR4 - NH - D - E - COORa′ (IX)in der
    D, E und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird und
    erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, ins­ besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo­ gisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthält, gewünschtenfalls anschlie­ ßend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organ­ ischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überge­ führt wird.
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