CZ270593A3 - Derivatives of carboxylic acids, medicaments containing said derivatives, and process of their preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká derivátů karbOxylových-kysedrirry-léč-řvy která tyto sloučeniny obsahují a způsobů jejich výroby►

Dosavadní stav techniky

V evropských zveřejněných spisech 0478328 a 0478363 byly popsány fenylalanylderiváty jsko antagonistí fibrinogenových receptorů»

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezena, že nové deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I

A-a - C - D - E — COQH- (I) vykazují rovněž cenné farmakologická vlastnosti, zejména účinnost potlačování agregace, přičemž se nové sloučeniny od sloučenin popsaných ve výše uvedeném zveřejněném spise liší' zejména zbytkem 3.

Podstatou předloženého vynálezu jsou spolu s novými deriváty karboxylových kyselin výše uvedeného obecného vzorce I, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli, zejména fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, léčiva, obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jakož i způsoby jejich výroby.

-2Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená . R^ atom-vodíku, . alkylovou .skupinu s .1 až. .5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové ř části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo R₁-UO.O. (R₂CH‘)-skápinu, kde ^?

Rj představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s ¹ až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

A znamená přes atom uhlíku zbytku A se zbytkem 3 spojenou aminoalkylovou skupinu s ' až 5 atomy uhlíku nebo 5-, 6- nebo 7-člennou azacykloalkylovou skupinu, přičemž spojení azacykloalkylové skupiny se zbytkem 3 je provedeno přes atom uhlíku azacykloalkylskupiny jakož i ’’ atom vodíku aminoskupiny v uvedených aminoalkylových skupinách a atom vodíku na atomu dusíku uvedených aza- * cykloalkylových scupin může být nahrazen zbytkem R^ a dále mohou být atomy uhlíku azacykloalkylové skupiny substituovány· jednou až třemi alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylamino-, kyano-,

RjO- nebo R^O-CO-skupinou, kde

R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až i atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s ' až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoracetylskupinu,

-3alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s ' až 3 atomy'uhlíku v alkoxylové části, alkenyloxykarbonylovou skupinu s celkem 4 až 6 atomy uhlíku nebo Sj-G0-0-(R₂CH)-0-C0-skupinu, kde R₁ a R₂ již dříve definovaný význam a

Rj představuje atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i v takto vytvořené 6- nebo 7-členné azacykloalkylové skupině jedna jednotka >CH- v poloze 4, vztaženo na dusíkový atom kruhu může být nahrazena atomem řf nebo v takto vytvořené 5- až 7-členné asacykloaikylskupině jednotka muže být nahrazena -CH=C jednotkou a v takto vytvořeném piperazinyl- nebo homopiperazinyikruhu- může být methylenová skuoina, která sousedí s atomem dusíku v poloze 4 být nahrazena karbon.ylskupinou, chinnuklidinyl- nebo p.yridylskupinu, 3 znamená popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části mono- nebo disubstituovanou fenylenovou skupinu, kde dubstituent.y jsou stejné nebo rozdílné a ve kterých dále mohou být 1 nebo 2 nesubstituované methinové skupiny vždy nahrazeny N-atomem, nebo piperidinylenovou skupinu,

C znamená karbonyl-, -CH₂CH₂-, ~^Κ=ΟΗ-, -CH₂«,

-och₂-, -conr₄-, -con^-cíL·-, -nr₄go-, -nr₄co-nr₄-,

-CH₂NR₄-, -NR₄CH₂-, -SO₂NR₄-, -S0₂NR₄-CK₂- nebo -NR₄SO₂-skupinu, kde

-4R^ představuje atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až j atomy uhlíku v alkylové části 'nebo také, jestliže -představuje-přes karbonylovou skupinu na zbytek B navázanou skupinu skupinu -OONR^y R^ představuje methylen- nebo 1,2ethylenskupinu, kteH Tždy navázány na atom uhlíku v poloze ortho atomu uhlíku zbytku B k poloze připojení zbytku -CONR^D znamená popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfen.yl-, alkilsulfinyl- nebo alkylsulfonylskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové částí mononebo disubstituovanou fenylenovou skupinu, kffersubstituenty jsou stejné nebo rozdílné a kde dále 1 nebo 2 nesubstituované methinové skupiny mohou být nahrazeny vždy N-atomem, cykloalkylenovou skupinu s ? sž 7 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě >CH- jednotky mohou být nahrazeny N-atomem,přičemž navíc v takto vytvořeném aza- nebo diazacyklohexylenovém kruhu může být methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a vazba na zbytky C a E také může být provedena přes atom dusíku aza- nebo diazacyklohexylenového kruhu a

E znamená vazbu, alkylenoxyskupinu s ' až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž atom kyslíku je navázán na zbytek D, přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 nebo 2 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, R^NH-, R^NÍalkyl)nebo R^NÍfenylalkyD-skupinou, nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylóvými skupinami, přičemž alkylové část fenylalkylové skupiny může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní alkyl-, alkylen- a alkoxyčásti vždy 1 až 8 atomů uhlíku, kde

-5R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl-, fenylalkyl- nebo fenylovou skupinou substituovanou karbonyl- nebo sulfonylskupinu, ve kterých alkyl- a alkoxylová část v uvedených fenylalkyl- a fenylalkoxyskupinách může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylová část 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž u definice zbytku R^ dříve uvedená fenylová jádra mohou být navíc mono- nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylskupinou, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku to alkylová a alkoxylová části a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž, když

i) A-3-skupina znamená v poloze 4 Ε^-ΝΗ-Οί^-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^ představuje benzyloxykarbonylovou skupinu, R OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 3-karboxy-fenylaminokarbonylovcu skupinu, (viz EP-A-0372486 a J.Jied.Chem.35, 43934407 (1992)), nebo, když ii) A-3-skupina znamená v polize 4 R^-NH-CHg-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^ představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R_a-OOC-E-D-Cskupina nemůže představovat v poloze 4 karbomethyl-, methoxykarbonylmethyl-, 2-karboxyethyl-, 2-methoxykarbonylethyl- nebo 2—ethoxykarbonylethylskupinou substituovanou fenylkarbonylovou skupinu (viz. EP-A-0044541, JP-A-5813553, σΡ-Α,-5939866, JP-A-5846051 a ^Ghem· Pharm.

-6-.

3ull. 33, 5059-5061 (19S5)), nebo, když š

iii) A-3-skupina znamená v poloze 4 Nl^-C^-C^-skupinoti substituovanou fenylovou skuoinu, R OOC-E-D-C-sku- .

pina nemůže znamenat 4-ethoxykarbonyl-fenyllarbonylovou skupinu (viz DE-A-3718638), nebo, když iv) A-3-skupina znamená 4-aminofenyl-, 3-amino.methylfenyl-, 4-aminomethyl-3-methoxy-fenyl- nebo 3-aminomethyl-4-methoxyfenylskupinu, R_aOOG-E-D-G-skupina nemůže znamenat 4-ethoxykarbonylmethoxy-2,3-dichlorfenylkarbonylskupinu (viz J.^ed.Chem.27, 1579-1587 (1984) a Diuretics: Chem.Pharmacol., Clin.Appl.,Proc.lnt.

Conf.Diuretics, 1., 21-29 (1984), nebo, když

v) A-B-skupina představuje v poloze 4 nebo (Cffj)^GO-GO-NH-CH₂-skupinou substituovanou fenylovou * skupinu, R OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 4-karboxyfenylmethoxyskupinu (viz Int.J.Pept. Protein Res.

18_r 451-458 (1981)), nebo, když vi) A-3-skupina představuje v poloze 4 Nl^-CI^-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 4-karbnxy-fenylaminosulfonylskupinu (viz Ghem.Pharm.3ull (Tokio)/, 734-739 (1959) a J· Chem.Phys.32, 691-697 (1960)),

-7nebo, když vii) A-3-skupina představuje 4-(2-pyridyl)-fenyl- nebo 4-(3-pyridyl)-fenylskupinu, R_OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 4-karboxy-fenylkarbonylamino-, 4-benzylox.ykarbonyl-fenyl-karbonylamino- nebo 2-(4karboxy-fenyl)-ethylskupinu (viz. J.-áed. Chem. 1 1 ,

295 (1968) a (JS-A-2837522), nebo, když viii) A-B-skupina představuje 3-(4-pyridyl)-fenylovou skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemůže představovat

2-(karboxymethyl)fenylkarbonylaminoskupinu (viz Farmaco 44, 721-729 (1989)).

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však ty, ve kterých znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

A znamená přes atom uhlíku zbytku A se zbytkem 3 spojenou aminoalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, kde spojení piperidinylové skupiny se zbytkem 3 je uskutečněno přes stom uhlíku piperidinylové skupiny a atom vodíku aminoskupin.y ve výše uvedených aminoalkylových skupinách a atom vodíku na atomu dusíku v uvedených piperidinylových skupinách může být nahrazen zbytkem R^ a dále atomy uhlíku piperidinylo vé skupiny mohou být substitůovány methyl-, kyano-, karboxy-, methoxykarbonyl- nebo aminokarbonylskupinou, kde

-8představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo CH^-00-0-(GH₉)-O-CO-skupinu, jakož i v jedné takto vytvořené piperidinylskupině

7ΌΗ- jednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořené piperidin.ylové skupině -CH^-CI-K jednotka může být nahrazena -CH=CH jednotkou, chinuklidinyl- nebo piperidylskupinu, znamená popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-r,alkoxy-, alkylsulf enyl-, alkylsulf in.yl- nebo alkylsulf ony Iskupinou se vždy 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části substituovanou fenylenovou skupinu, pyridinylenovou nebo piperidinylenovou skupinu,

O znamená -00-, -0^0¾. , -CH=OH-, -CH.,-. -0¾0-, -OCH₂-, -gonr₄-, -nr₄C0-, -nr₄co-nr₄-, -ch-₂nr₄-, -nr₄ch₂-, -30₂nr₄nebo -NH₄SO₂-skupinu, kde fí₄ znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou „ skupinu vždy s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, nebo také, když C představuje přes karbonylovou * skupinu na zbytek 3: navázanou -CONR₄-skupinu, R₄ představuje methylen- nebo 1,2-ethylenskupinu, které jaou vždy navázány’ na atom uhlíku zbytku B v poloze ortho k místu připojení -C0NR₄-zbytku znamená popřípadě atomem chloru nebo bromu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s.1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou fenylenovou skupinu nebo cyklohexylenovou skupinu, přičemž v cyklohexylenové skupině jedna nebo dvě >CH- jednotky mohou být nahrazeny N-atomem, kde navíc

-9v takto vytvořeném pineridinylenovém nebo piperazinylenovém kruhu může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a vazba na zbytky C a E může bvt také uskutečněna pres atom dusíku piperidinylenového nebo piperazinylenoveho kruhu, a

E znamená vazbu, methylenoxyskupinu, kde je atom kyslíku navázán na zbytek U, 1,2-ethenylovou skupinu nebo přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R^NH-skupinou, kde

R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou substituovanou sulfonvlovou skupinu, přičemž, když iii) A-3-skupina znamená v poloze 4 Ní^-Cí^-CHg-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ROOC-E-D-C-skuřina nemůže znamenat 4-ethoxykarbonyl-fenylkarbonylovou skupinu, nebo, když vii) A-3-skupina představuje 4-(2-pyridyl)-feny1- nebo 4-(3-pyridyl)-fenylovou skupinu, R OOC-E-D-O-skupina nemůže znamenat 4-karboxy-fenylkarbonylamino-, 4benzyloxykarbonyl-fenyl-karbonylamino- nebo 2-(4-karboxy-fenyl)-ethylskupinu,pebo, když viii) A-3-skupina představuje 3-(4-pyridyl)-fenylskupinu,

-10R OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 2-(karboxyO methyl )-f en.ylkarbonylaminoskupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich sole.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy a

uhlíku, 2-fenylethyl- nebo cyklohexylskupinu,

A představuje přes atom uhlíku zbytku A se zbytkem 3 spojenou atninoalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, kde spojení piperidinylové skupiny se zbytkem 3. je provedeno přes atom uhlíku piperidinylové skupiny a kde atom vodíku aainoskupiny ve výše uvedených aminoalkylových skupinách a atom vodíku na atomu dusíku v uvedených piperidinylových skupinách může být nahrazen zbytkem R_b a dále atomy uhlíku piperidinylové skupiny mohou být substituovány methyl-, kyano-, karboxy-, methoxykarbonyl- nebo aminokarbonylovou skupinou, kde _s

R_b přeďstavuje alkylovou skupinu a 1 až 3 atomy uhlíku, ?

benz.ylovou skupinu, alkoxykarbohylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku nebo CHj-CO-O-lC^Í-O-COskupinu, a v takové vytvořené piperidinylové skupině jednotka >CHv poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořené piperidinylové skupině -CI^-GH< jednotka může být nahrazena -GH=G< jednotkou, chinuklidinylovou nebo 4-pyridylovou skupinu,

-11B představuje popřípadě methyl- nebo methox.yskupinou substituovanou fenylenovou skupinu, 2,5-pyridinylen;nebo 1,4-piperidinylenskupinu,

G představuje -CO-, -GE,GH₂-, -CH=CH-, -CHg-, -CHgO-, -OCff₂-, -G0NR₄-, -NR₄CO-, -x^R₄G0-NR₄- nebo -GH₂NR₄-skupinu nebo -SO₂NR₄- skupinu, kde 30₂ skupina je spojena se zbytkem 3 a kde

R₄ představuje atom vodíku, methyl- nebo 2-fenylethylskupinu nebo také, když G představuje -GONR₄~ skupinu navázanou na zbytek B přes karbonylovou skupinu, představuje: R₄ methylen- nebo 1,2-ethylenskupinu, které jsou navázány na atom uhlíku zbytku B v poloze ortho k místu připojení zbytku -CONR₄-, představuje fenylenovou nebo cyklohexylenovou skupinu, kde v cyklohexylenové skupině jedna nebo dvě >GHjednotky mohou být nahrazeny N-atome®, přičemž vazba na zbytky C a £ může také být uskutečněna přes atom dusíku piperidinylenevého nebo piperazinylenového kruhu a £ představuje vazbu, methylenoxyskupinu, přičemž atom kyslíku je vázán na zbytek přímou alkylenovou skupinu- s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována R^NH-skupinou, kde

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.

12Zcela zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde

R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklohex.y lovou skupinu,

A znamená přes polohu 4 se zbytkem B spojenou piperidinylovou nebo 3,4-dehydro-piperidinylovou skupinu, kde vždy atom vodíku na atomu dusíku může být nahrazen zbytkem ^Eh.· ^a

R_b představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě v 1-poloze? zbytkem R& substituovanou 4-piperazinylovou skupinu, kde R& má dříve definovaný význam, nebo chinuklidinylovou skupinu^,

B představuje fenylenovou skupinu,

C představuje -CONR^-skupinu, kde

R^ představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo také, jestliže C představuje přes karbonylovou skupinu na zbytek B navázanou -CONR^-skupinu, představuje R^ methylenovou nebo 1,2-ethylenovou skupinu, které jsou vždy navázány k atomu uhlíku zbytku B v poloze ortho k místu připojení «rCONR^-zbytku,

D představuje 1,4-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu a

E představuje vazbu, 1,2-ethylenovou skupinu, která může být substituována R^NH-skupinou, kde

-13představuje alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou sulfonylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich smě sí'- a jejich soli, zejména však následující sloučeniny

4-/4-//trans-4-/2- taethoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-fenyl/_piperidin,

4-/4-//4-/2- ^n-butansulf onylamino )-2- (methoxykarbonyl )ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin,

4-/4-//trans-4-(2-karboxy-e thyl4-cyklohexyl/-aminokar bony l/-f eny l/-piperidin,

4-/4-//4-/2- (n-butansulf onyl-amino )-2-karboxy-ethyl/f enyl/-aminokarbony1/-fenyl/-p iperidln,

4-/3-//4-/ 2- (n- bu tans ulf onylamino) - 2-kar boxy-e thy1/fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin a

4-/3-//4-/2- (n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenylApiperidin, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich smě sí a jejich soli.

Podle vynálezu se získají nové sloučeniny obecného vzorce I například následujícím způsobem:

14a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R_ před3 stavuje atom vodíku:

Hydrolýzou, pyrolýzou nebo hyďrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce II

A-S-C-D-E- COOR_a* (II) kde

A až E mají již dříve definovaný význam a R * s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené již pro R_.

Hydrogenolýza se účelně provádí buá za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečné, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová nebo za přítomnosti báze jako je: hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, aethanol, voda/methanol, ethanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, voda/tetrahydrofurarr. nebo voda/dioxart při teplotách mezi -10 °& a 120 °G, například při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Při zpracováni s organickou kyselinou jako je kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová', mohou být popřípadě přítomné alkoholické hydroxyskupiny současně převedeny na odpovídající acyloxyskupinu jako je trifluoracetoxyskupina.

Pří kyselé hydrolýze mohou být podle použitých podmínek: také jiné ve sloučenině vzorce I popřípadě přítomné hydrolyticky odštěpitelná skupiny jako je acetylová, trifluoracetylová', benzoylová,. terc.butyloxykarbonylové nebo toenzyloxykarbonylová skupina být současně odštěpeny

-15Jestliže napříklaď sloučenina vzorce II obsahuje: terc.butyloxykarbonylovou skupinu, může být terč.butylová skupina odštěpena také zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová', kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná' nebo kyselina polyfosforečná, popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď, chlorororm, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně pří teplotách mezi -10 °C a 120 °C, např. při teplotách mezi 0 a 60 °C, nebo také termicky popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a popřípadě za přítomnosti. katalytického množství' kyselinjr jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, výhodně při teplotě varu; použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 °C a 100 °C.

Jestliže ínapříklad’ obsahuje sloučenina vzorce II benzyloxykarbonylovou skupinu, může být benzyloxyskupina odštěpena také hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamiff, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 ^QC, např. při teplotě místnosti, a při tlaku vodíku; od 0,1 do 1 MPa. Při hydrogenolýze mohou být současně redukovány i jiné zbytky, např. nitroskupina na aminoskupinu nebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylaminoskupina na aminoskupinuu Mimoto mohou být současně hydrogenovány C=G-dvojné vazby ba vazby jednoduché.

b) Pro výrobu’ sloučenin obecného vzorce I, kde A je substituován zbytkem

-1 6^A1 -^S-C-D-E- COOR_a (III) kde

B- až E a R_Q mají již dříve definovaný význam a znamená přes atom uhlíku se zbytkem B. spojenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo přes atom uhlíku se zbytkem B spojenou 5-,6- nebo 7-člennou azacykloalkylovou skupinu, kde atomy uhlíku azacykloalkylové skupiny mohou být substituovány jednou až třemi alkýlovými skupinami, vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, aminokarboA nyl-, kyano-, RjO- nebo R^O-CO-skupinou, kde Rj má již dříve uvedený význam,.

se tato sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

R_b - 2L, (IV) kde

S_b mé již dříve definovaný význam a

Z.J představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu? např. atom chloru, bromu nebo jodu·, nebo také, je-li Z₁ navázán na karbonylovou skupinu, hydroxy-, alkanoyloxy- nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, nebo také

Zj znamená spolu se sousedním atomem vodíku zbytku R^ atom kyslíku.

Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle popřípadě za přítomnosti báze nebo popřípadě za přítomnosti kyselinu aktivujícího činidla nebo za přítomnosti redukčního činidla při teplotách mezi -30 a 150 °C.

-17Jestliže znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, může se reakce výhodně provádět v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je voda, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/voda, dioxan, dioxan/voda, methylenchlorid!, chloroform, ethylacetát nebo dimethylf ormamiď, výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamihc/ N-methyi-mórfoliň nebo pyridin, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo, popřípadě za přítomnosti látky, urychlující reakci jako je jodid draselný při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Jestliže Z] znamená hydroxyskupinu, provádí se reakce výhodně v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamiď, benzen* toluera, chlorbenzem, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran něho dioxan, popřípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti Činidla, které odnímá vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenči, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonová, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného*. N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu, 2-(lH-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyl-uroniových solí, Ν,Ν'-.jcarbonyldiimidazolu’, Ν,Ν'-thionyldiimidazolu nebo trifenylfosfin/chloridu uhličitého, popřípadě za přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-benzotriazolu¹, výhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně zejména při teplotách mezi 0 a 50 °C.

Jestliže znamená spolu, se sousedním atomem vodíku zbytku atom kyslíku, provede se redukční alkylace výhodně

-18ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril nebo jejich směsi s vodou za přítomnosti vhodného redukčního-činidla-jako je kyše- .... lina mravenčí nebo vhodného komplexního hydridu kovu, výhodně však za přítomnostijkyanborohydridu sodného, nebo vodíkem· za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium/uhlí při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při teplotě místnosti..

c) Pro výrobu sloučením obecného vzorce I, kde R_& s výjimkou vodíku má výše definovaný význam: se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

A-B-C-D-E- COOH (V) kde

A až E máji již definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VI

Z, - S* (VI) a

kde

R_Q* s výjimkou vodíku mají významy uvedené dříve pro R_a a Zg představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloro nebo bromu, nebo na sulfonylové skupině substituovaná sulfonylox.yskupina, např. methansulfonyloxy-, methoxysulfonyloxy- nebo toluensulfonyloxyskupina nebo hydroxyskupinu.

Reakce se, jestliže Z₂ představuje atom halogenu nebo na sulfonylové skupině substituovanou sulfonyloxyskupinu, provádí výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofufcan, dioxan, methylenchloriď, chloroform, ethylacetát, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické

-19báze jako je trieth.ylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfolin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, popřípadě za přítomnosti látky, urychlující reakci jako je jodid draselný při teplotách mezi -30 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Jestliže Z£ znamená hydroxyskupinu, provádí se reakce výhodně za použití sloučeniny VI jako rozpouštědla za přítomnosti thionylchloridu? nebo kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, při teplotách mezi -10 °C a 100 výhodně při teplotách mezi 0 °C a 50 °0.

d) Pro výrobu sloučenin obecného vzoree I, kde C znamená -CHg-NH-skupinu:

se rddukuje sloučenina obecného vzorce VII

A - H - CH=N - D - E - C'OOR_ (VII) kde

Α,Β^Β,Ε a R_Q mají již dříve definovaný význam.

Hedukce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/amoniak, methanol/voda/amoniak, methanol/kyselina chlorovodíková, methanol/etherická kyselina chlorovodíková, ethanol, ethylacetát, ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamiď nebo ledová kyselina octová za přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti H_aney-niklu, platiny nebo palladia/uhlí, nebo za přítomnosti hydridu kovu jako je borhydrid⁷ sodný, natriumkyanborhydrid nebo borhydrid lithný při teplotách mezi -20 °C a 100 °C, výhodně při teplotách mezí 0 ®C a 60 ^C.

-20-í .

e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde C představuje -CO-NR^-skupinu:

Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce Vlil iA₂ - H - COOH (Vlil) kde má již dříve definovaný význam a

A>2 představuje na atomu dusíku alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluoracetyl- nebo alkoxykarbonylovým zbytkem substituovanou skupinu A, s aminem obecného vzorce IX

R₄ - NH - D - E - COOR_a' (IX) kde

D,E a S₄ mají již dříve definovaný význam a

R * s výjimkou atomu vodíku má významy již dříve uvedené pro R_Q.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi ‘ rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamiď, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydro- ^s furan, benzen/tetrahydrofuran, nebo dioxan, popřípadě za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného,

N,N '-dicyklohexylkarbodiimidu;, -N,N '-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu, 2-(1H-benztriazolyl)-1,1,3,3tetraměthyluroniových solí, N,N'-karbonyldiiaidazolu, ^N,N*-21thionyldimidazolu nebo trifenylfosfinu/chloridu; uhličitého, popřípadě za přítomnosti dimeth.ylaminopyridinu nebo 1hydroxy-benzotriazolu a/nebo báze jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfoli^.,výhodně při teplotách mezi -10 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 °C.

f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde C představuje -NR^CO-skupinu:

Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce X

A₂-B-NH-R₄ (X) kde

R₄ a B mají již dříve definovaný význam a

Ag představuje na atomu dusíku alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluoracetyl- nebo alkoxykarbonylovým zbytkem substituovanou skupinu A, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XI

HOOC - D - E - COOR * (XI) cl kde

R a E mají již dříve definovaný význam a

B_a* s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené pro R_Q již dříve.

Reakce se Výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamiď, dimethylsulfoxiď, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran,. benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thion.yl-22chloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové_r kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-tolueňsulforiová, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N*-dic.yklohexylkarbodiimiďu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidU, 2-(1H-benztriazolyl)-1 _r1 ,3,3tetraměthyl-uroniových solí, N,N'-karbonyldiimidazolu, Ν,Ν-thionyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/chloridu uhličitého, popřípadě za přítomnostidimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-benzotriazolu a/nebo báze jako je triethylamini, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-meth.yl-morf olin, výhodně při teplotách mezi -10a 150 °G, výhodněji při teplotách mezi 0 a 50 °C.

g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje přes atom uhlíku se zbytkem B spojenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku:

Redukuje se sloučenina obecného vzorce XII

A₃-3-C-D-E- COOR_a (XII) kde

B až E a R má již dříve uvedený význam a

A^ představuje kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Redukce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/voda/amoniak, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamiď, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková za přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti Raney-niklu, platiny nebo palladia/uhlí, nebo za přítomnosti hydridu kovu jako

-23natriumborhydridu, lithiumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °G.

Jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde ^4 představuje atom vodíku, může být tato převedena pomocí alkylace na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ představuje popřípadě fenylovou skuoinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Následně prováděná alkylace se výhodně provádí odpovídajícím halogenidem jako je methyljodid, ethylbromid, benzylchlorid nebo fenylethylbromiď, výhodná v rozpouštědle jako je methyleenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxiď nebo dimethylf ormamiď, popřípadě za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný¹, nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfolin, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -30 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Při uvedených reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- nebo iminoskupiny během: reakce chráněny obvyklými chránícími skupinami, které mohou být po reakci opět odštěpeny.

Například přicházejí v úvahu jako chránící skupiny hydroxyskupiny trimethylsilyl-, acety-, benzoyl-, terč. butyl-qji tri tyl, benzyl nebo tetrahydropyranylskupiny, jako chránící skupiny karboxylové skupiny trimethylsilyl-,

-24methyl-, ethyl-, terc.butyl-, benzyl- nebo tetrahydropyran.ylskupina a jako chránící skupina pro amino-, alkylamíno- nebo iminoskupinu acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl, ethoxykarbonyl-, terč.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, methoxybenzyl- nebo 2,4-dimethoxybenzylskupina a pro aminoskupinu navíc? ftalylová skupina.

Popřípadě následně prováděné odštěpení chránící skupiny se například provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/ vodě nebo dioxanu/voďě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo ^kyselina sírová' nebo za přítomnosti báze alkalického jkovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí etherového štěpení, např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Odštěpení benzyl-, methoxybenzyl- nebo benzyloxykarbonylového zbytku se provádí například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/ uhlí v. rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylf ormamid', dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková', při teplotách mezi 0 a 50 °C_r výhodně však při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, výhodně 0,3 až 0,5 MPa. Při hydrogenolytickém odštěpení benzylskupin mohou současně být popřípadě ve sloučenině pbe«aého vzorce II přítomné CsC-dvojné vazný hydrogenovány. Například může být tímto způsobem převedena N-benz.yldehydro-piperidylová skupina na piperidylovou skupinu.

-25Odštěpení methoxybenzylové skupiny se může také provést za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričito amonný v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitřil nebo acetonitril/vcda při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

_______________Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku se přovádí například v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení terc.butyl- nebo terc.butyloxykarbonýlového zbytku se výhodně provádí zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová' nebo kyselina chlorovodíková, popřípadě za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, ether nebo dioxan/ether.

Odštěpení ftalylového zbytku se výhodně provádí za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamxn v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Odštěpení allylůxykarbonylového zbytku se provádí zpracováním s katalytickým množstvím· tetrakia-(trifenylfosfin)-palladia (O) výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a za přítomnosti přebytku akceptoru. allylskupin jako je morfolin nebo 1,3-dimedon při teplotách mezi 0 a 100 ^aG, výhodně při teplotě místnosti a pod inertním plynem nebo zpracováním s katalytickým množstvím tris(trifenylfosfin)-rhodi_aa(i)-chloriďu v rozpouštědle jako je vodný ethanol a popřípadě za přítomnosti báze jako je 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktán při teplotách mezi 20 a 70 °C.

26Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I, jek již bylo uvedeno, mohou být rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak například mohou být cis/trans-směsi rozděleny na své cis- a trans-isomery a chirální sloučeniny na své enantiomery.

Tak je možno například získané cis-/trans-směsi rozdělit, ňa jejich cis- a trans-isomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které jsou ve formě racemátů, mohou být rozděleny o sobě známými metodami (viz Allingexr N..L. a Eliel E.L. v Topics in Stereochemistry, sv.6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň 2 stereogenními centry na základě svých fyzikálně-chemických odlišností být rozděleny o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizaeí, na jejich diastereomery, které, jestliže se vyskytují v racemické formě, mohou potom být, jak je uvedeno výše, rozděleny na své enantiomery .

Dělení enantiomerů se výhodně provádí dělením na sloupci na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní substancí, tvořící s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako např. estery nebo amidy, zvláště s kyselinami a jejich aktivními deriváty nebo alkoholy a rozdělením? tímto způsobem získané diastereoerních solí ve formě směsí nebo derivátů, např·. na základě různých rozpustnosti, přičemž mohou být z čistých diastereomerních solí nebo derivátů uvolněny volné antipody působením vhodného činidla. Zvláště použitelnými, opticky aktivními kyselinami jsou například D- a D-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné kyseliny, kyseliny jáblečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové. Jako opticky aktivní alkohol přichází například v úvahu (+)- nebo

-28(-) menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonyl.

Dále mohou získané sloučeniny vzorce I být převedeny na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky^ přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Mimoto se nechají takto získané nové sloučeniny vzorce I, jestliže obsahují karboxylovou skupinu, popřípadě nakonec převést na své adiční soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné adiční' soli. Jako báze zde přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny používané jako výchozí látky jsou částečně známé z literatury nebo je možno je získat způsoby známými z literatury (viz příklady I až XXIV).

Jak již bylo uvedeno vykazují tyto nové deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje popřípadě na dusíku substituovanou aminoalkylaza- nebo diazacykloalkylovou skupinu nebo

-29pyridyl- nebo chinuklidinylovou skupinu, nebo popřípadě in vivo na aminoalkyl-, aza- nebo diazacykloalkylskupinu převeditelnou skupinu, např. na atomu dusíku alkoxykarbonyl-, alken.yloxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, trifluormethylkarbonyl-, alkanoyloxymethoxykarbonyl-, cykloalkanoyloxymethoxykarbonyl- nebo aralkanoyroxymethoxykarbonylskupinou substituovanou amino-, aza-, nebo diazacykloalkylskupinu obsahující a -COOR nabkarboxyskupinu nebo skupinu převeditelnou in vivo na karboxylovou skupinu,např. alkoxy-, alken.yloxy-, fenylalkoxy-, cykloalkyloxy-, alkanoylox.yalkoxy-, cykloalkano.yloxyalkoxy-, fenylalkanoyloxyalkoxy-, benzoyloxyalkoxy-, alko.. xykarbonyloxyalkoxy- nebo cykloalkyloxykarbonylalkoxykarbonylovou skupinu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti., vedle účinnosti potlačující záněty a odbourávání kostí zejména antitrombotickou, antiagregační a nádory popr. metastázy potlačující účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svoji biologickou účinnost například následovně i

1. Kompetitivní vazba ^H-SISU 52/testováné substance na lidské trombocyty:

Suspenze lidských trombocytů v plasmě se smísí s BI3U 52 /=(3S,5S)-5-/(4*-amidino-4-bifenylyl)oxymethyl/3-/(karboxyl )methyl/-2-pyrrolidinon/3-^H-4-bifenylyl//, který nahrazuje z literatury známé Iigandy 'I-fibrinogen (viz německM patentová přihláška P 42 14 245.θ stejné přihlaáovatelky ze 30.04.1992, interní značka: Čase 5/1093-Π») a inkubuje se s různými koncentracemi testované substance.

Volý a navázaný ligand se oddělí odstředěním a stanoví se kvantitativně scintilačním počtem. Z naměřených hodnot se stanoví potlačení ³H-3IBU 52-vazby testovanou substancí.

-302a tím účelem se z antikubitální vény dárce odebere krev a antikoaguluje se citrátem sodným (konečná koncentrace 13 mM). Krev se odstřeďuje 10 minut při 170 x g a odebere se supernatant na destičky bohaté plasmy (PRP). Zbylá krev se pro získáni plasmy ještě jednou rychle odstředí. PRP se zředí 1:10 autologní plasmou. 750 /ul s'50 yul fyziologického chloridu sodného, 100 yul roztoku testované substance, 50 /ul ¹^G-sacharozy (3»700 Sq) a 50 yul ^H-BI3U 52 (konečná koncentrace': 5 nM) se inkubuje 20 minut při teplotě místnosti. Pro měření nespecifické vazby se místo testované substance použije 5 /ul 3IBU 52 (konečná koncentrace: 30 /uáá). Vzorky se odstředují 20 sekund při 10000 x g a supernatant se odebere.

100 ^ul supernatantu se použije pro měření volného ligandu. Peleta se rozpustí v 500 /ul 0,2N NaOIT, 450 /ul se smísí se 2 ml scintilátoru a 25 ₇ul 5N HC1 a měří se. Zbylá plasma v peletě se stanoví z obsahu *G, navázaný liganď z ^H-měření. Po odečtení nespecifické vazby se vynese koncentrace testované substance proti aktivitě pelety a stanoví se koncentrace pro 50% potlačení vazby.

2. Antitrombotická účinnost

Metodika

Agregace trombocytů se měří podle metody von Borna a Grosse (J.Physiol. 170, 397 (1964)) v plasmě bohaté na destičky získané od zdravých pokusných osob. Pro potlačení srážení se krev zředí 1:10 citrátem sodným 3,14 % (objemový poměr).

-31Kolagenea vyvolané agregace

Registruje se a fotometricky měří průběh poklesu optické hustoty po přídavku substance, vyvolávající agregaci. Z úhlu sklonu křivky hustoty se stanoví rychlost agregace- Bod na křivce, ve kterém se vyskytuje největší průchodnost světla, slouží v výpočtu “optical density.

Koncentrace kolagenu se volí co možná nejmenší, ale přece taková, že se získá irreverzibilnř' probíhající reakční křivka. Použije se obchodně dostupný kolagen od firmy Hormonchemie, Mnichov. Před přídavkem kolagerai se plasma

- inkubuje vždy 10 minut se substancí při 37 °C.

Z křivek koncentrace-účinnost se spočte ΕΟ^θ, která popisuje koncentraci, při které je změna optical density“ potlačena z poloviny maxima.

Následující tabulka uvádí nalezené výsledky.

Substance kompetitivní vazba ^H-BIBU 52/ potlačení

(příklad č.)	testované substance na lidských trombocytech IC50/nM/	agregace dešti ček EC5q /nM/
2	1 100	840
2.1	>100 ooo	3 300
2.2	4 500	3 300
3	190	260
3.1	1 400	2 400
3.3	17	260
3.4	2000	5 800
3.6	14	120
5	2 900	5 600

-32Po tlačení agregace trombocytů po orální® podání zkoušené substance? se provádí ex vivo na opicích Rhesus.

Přímo po orálním podání v Natnosolu suspendované zkoušené substance se zvířatům odebere vzorek krve z kubitální vény. V definovaných, časech po podání substance^ se odebírají nové vzorky krve¹ a zkoušejí jak je dále uvedeno.

Plné krev zředěná 3,14% citrátem sodným v objemovém poměru 1:10 se odštředuje 15 minut při 200 g. Supernatant na destičky bohaté plasmy se opatrně odebere. Ze sedimentu bohatého na erytrocyty se odstředěním při 4000 g po 10 minut získá' jako supernatant na destičky chudá plasma.

Kolagenem (Hormonchemie, Wiichóv; 2 /ug/ml konečná koncentrace v plasmě chudé na destičky) vyvolaná agregace trombocytů se fotometricky podle metody von Borna a Grosse (J.Physiol.170, 397 (1964) změří v těchto vzorcích.. Po kolagenové stimulaci změřená nejvyšší světelná' prostupnost plasmy chudé na destičky· se srovnává s referenční hodnotou, pro stanovení potlačení agregace^ v různých časech odběru krve po podání substance vzhledem k referenční hodnotě.

Sloučeniny z příkladu 2 a 5(2) potlačují kolagenem indukovanou agregaci trombocytů ex vivo po orálním podání 1 mg/kg po dobu delší než 2 hodiny.

Sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášitelná, nebot například při intravenozním podání 30 mg/kg každé ze 3 myší u sloučenin z příkladu 2 a 3 neuhynulo žádné zvíře

-33Na základě jejich potlačujícího působení na vzájemné působení buňka-buňka- popř. buňka-matrice, jsou nové deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli vhodné pro potírání v

popř. zmírňování chorob, při kterých vznikají větší nebo * v menší buněčné agregáty nebo hrají úlohu interakce bunkamatrice, popřípadě při potírání nebo prevenci venozních. nebo cerebrovaskulárních chorob, plicních embolií, srdečního infarktu, arteriosklerozy, osteoporozy·, metastázování tumorů a terapii geneticky podmíněných nebo také získaných Doruch interakce buněk mezi sebou nebo s pevnými strukturami. Dále jsou tyto sloučeniny také vhodné' k doprovodné terapii při trombolýze fibrinolytiky nebo při cévních intervencích jako· je transluminálnf angioplastika nebo také při terapii šokových stavů, lupénky , diabetů: a zánětů.

Pro léčení popř. prevenci uvedených chorob se používají dávky mezi 0,1 /ug a 30 mg/kg; tělesné hmotnosti, výhodně 1 yísg-až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až 4 podáních denně. Za tím účelem je možno zpracovat podle vynálezu vyrobené sloučeniny vzorce I, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými substancemi jako jsou antagonisté tromboxanových receptorů a látky, potlačující syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, antagonisté serotoninu, antagonisté -receptorů, alkylnitráty jako je glycerinnitrát, látky, potlačující fosfordiesterázsu, prostacyklin a jeho analoga, fibrinolytika jako tPA, prourokinása, urokinása, streptokinása nebo antikoagulancia jako je heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, antagoniské vitaminu A, hirudin, inhibitory trombinu nebo jiné aktivované faktory srážení, spolu s jedním nebo více ihetrními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem·, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořečnatým polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem,

-34vodou/glycerinem, vodou^sorbitem, vodou/polyethylenglykolea, propylenglykolem,. stearylalkoholem, karboxymethylcelulózou· nebo. substancemi, obsahujícími tuk jako je ztužený tuk nebo jejich vhodnými směsmi, být zpracovány na běžné galenické přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášel, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu.'

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin

Příklad^ 1

4-(4-Karboxy-fenyl)-piperidin-hydrochlorid

K roztoku 63»θ S 1-acetyl-4-fenyl-piperidinu v 1000 ml methylenchloridu se za dobrého míchání přikape při -10 až -20 °C 157,4 g oxalylchloridu. Potom sě přidá 46,7 g chloridu hlinitého, tfíchá se 1 hodinu při -10 °G a přidá se dalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po dalších 2 hodinách se chladící lázeň odstraní a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se opatrně vmíchá do asi 4 1 ledu/vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí za silného míchání ve 2,5 1 2N hydroxidu sodného. Ke tmavému vodnému roztoku se přidá led a okyselí se konc.kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje na nuči» promyje se vodou a zahřívá ve 2 1 6N kyseliny chlorovodíkové 5 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. 2.bylá pevná látka se rozetře s malým množstvím vody a odsaje na nuči.

-35Výtěžek: 40,5 g (54 % teorie) teplota tání: 300 °C

Rja-hóďnota: 0,07 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.. amoniak= 4:1:0,25)

Příklad II

- terč. 3utyloxykarbon.yl-4- (4-karboxy-f enyl )-piperidin

K 16\.4 g hydroxidu sodného ve 300 ml vody se opatrně přidá 47,5 g-4-(4-karboxy-fenyl)-piperidin-hydrochloridu. Suspenze se zředí 500 ml dioxanu a 250 ml vody. Potom se po částech přidá 54,6 g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje na nuči a filtrát se částečně odpaří za sníženého tlaku. Sraženina a zbylý vodný filtrát se spojí a zředí 1 1 vody. Vodná fáze se upraví na pH 2 nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného a dvakrát se extrahujje? ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem, sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystalický surový produkt se rozetře s malým množstvím ethylacetátu, odsaje se na nuči a suší.

Výtěžek: 54,0 g (90 % teorie) teplota tání: 172 až 174 °C

R^-hodnota: 0,73 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=4:1)

Příklad III

3- (4-Amino-fenyl )-2- (n-butylsulfonylamino )-propionová kyselina jako methylester g methylesteru kyseliny 2-(n-butansulfonylamino)-3-36(4-nitro-fenyl)-propionoví se zpracovává ve 200 ml ethylacetátu za přítomnosti 2 g 102$ palladia na uhlí 1,5 hodiny při teplotě místnosti vodíkem při tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, odpaří a zbytek se použije bez dalšího čištění.

Výtěžek— 17,8 g (100 % teorie)

R^-hodnota: 0,43 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=

1:1 ) --------------------Analogicky se získá následující sloučenina:

1) methylesteir kyseliny 3-(4-amino-fenyl)-propionové

Vychází se z methylesteru kyseliny 4-nitroskořícové a hydrogenuje se při 50 °C.

R^r-hodnota: 0,76 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= 1 :3)

Příklad TV

Methylester kyseliny 2-(n-butansulfonylamino)-3-(4-nitrofenyl)-propionové

25,9 g hydrochloridu methylesteru kyseliny 2-amino-3(4-nitro-fenyl)-propionové se suspenduje ve 100 ml methylenchloridix a smíchá se 32 g N-ethyl-diisopropylaminu:, přičemž se rozpustí sraženina. K roztoku se při 8 až 15 °C přidá 17,1 g n-butansulfonylchloridu ve 20 ml methylenchloridu. Pó 16-hodinovém míchání při teplotě místnosti se za chlazení ledem přidá 10 g N-ethyl-diisopropylaminu a ještě jednou se přikape 8 g n-butansulfonylchloridu a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Smísí se s ledovou vodou, organická fáze se postupně promyje vodou, 1N*kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odpaří se. Zbytek se přečistí přes silikagel (eluční činidlo: methylenchloriď). Výtěžek: 19,4 g (57% teorie)

-37teplota tání: 100 až 102 °G

R^.-hodnota: 0,38 (silikagel, cyklohe:<an/ethylacetát=6:4)

Příklad V

Hydrochlorid methylesteru 2-amino-3-(4-nitro-fenyl)-propionové kyseliny g 4-nitro-fenylalaninu se suspenduje ve 250 ml methanolu a smísí se s 10 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové, přičemž se rozpustí pevný produkt. Nechá se stát 60 hodin při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Produkt se použije bez dalšího čištění.

Výtěžek: 25,9 g (99 % teorie) teplota tání: 206 až 208 °G (rozkl.)

R^-hodnota: 0,67 (reverzní fáze-destička RP8, methano1/5¾ roztok chloridu sodného^ 6:4)

Analogicky se získá následující sloučenina:

hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-(trans-4-amino-cyklohexyl)-propi onové teplota tání: nad 200 °G

Příklad VI

Hydrochlorid kyseliny 3-(trans-4-amino-cyklohexyl)-propionové g kyseliny 3-(trans-4-acetamino-cyklohexyl)-propionové se zahřívá ve 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 16 hodin pod refluxem. Odpaří se ve vakuu dosucha a vícekrát se odpaří po přídavku toluenu a methanolu. Zbytek se přímo . použije dále.

Výtěžek: 26 g (100 % teorie)

-38Příklad VII

Kyselina 3-( trans-4-acetaaino-cyklohex.y 1 )-p rop i onová

112,7 g kyseliny 3-(4-acetamino-fenyl)-p opionové a 10 g oxidu platičitého se ve 350 ml ledové kyseliny octové při 60 °C zpracuje s vodíkem při tlaku 0,5 MPa. Po 1,5 hodině a 7 hodinách se vždy oxid platičitý vymění za nový. Celková doba reakce činí 10 hodin. Odpaří se ve vakuu dosucha a zbytek se krystaluje z 1800 ml acetonu. Primární krystalizát se ještě rekrystaluje z 50 ml $0% kyseliny octové. Výtěžek: 26 g (22,4 % teprie) teplota tání: 200-201 °C

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát/ ledová kyselina octová* 4:1 :0,4)

Z acetonových matečných louhů se po odpaření a po rekrystalizaei ze 100 ml vody získá 53,6 g (46 % teorie) cis-3-(4-acetamino-cyklohexyl)-propionové.

Příklad VIII

Hydrochlorid 1 -benzyl-4-(3~karbox.y-f enyl )-3,4-dehydro-pipe=ridinu g 1-benzyl-4-(3-brom-fenyl)-3,4-dehydro-piperidinu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. Ochladí se na teplotu pod -65 °C a při této teplotě se běhemi 30 minut přikape 47,6 ml 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Míchá se dále ještě jednu hodinu, a potom se pomalým proudem zavádí oxid uhličitý sušený přes konc.kyselinu sírovou, teplota se přitom udržuje nejprve 1 hodinu pod -65 °O, potom se pomalu zvedne na teplotu místnosti a reakční směs se nechá stát při této teplot? 60 hodin. Odpaří se dosucha

-39zbytek se vyjme do 500 ml ethylacetátu a extrahuje se vodou. Vodné fáze se odpaří ve vakuu, ochladí na ledové lázni -a pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou·'na hodnotu 1. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou.

Výtěžek: 9 g (40 % teorie) teplota tání: u 185 °C (rozkl.)

R^-hodnota: 0,50 (destička RP8 s reverzní fází, methanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad IX

-Benzyl-4-(3-brom-fenyl)-3,4-dehydro-piperidin

29,6 g 1-benzyl-4-(3-brom-fenyl)-4-hydroxy-piperidinu,

32,5 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 300 ml toluenu se zahřívá 2 hodiny na odlučovači vody?. Po ochlazení se zředí methylenchloridenr, přidá se ledová voda a zalkalizuje se 30% hydroxidem sodným. Vodná fáze? se² ještě jednou extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se odpaří. Výtěžek: 25,2 g (90 % teorie)

R^-hodnota: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/aethanol= 100:2)

Příklad X

-Senzyl-4-(3-bromfenyl )-4-hydrox,y-piperidin

K roztoku 35,7 g 1,3-úibrom-benzenu ve 200 ml etheru se během 25 minut prikape? při teplotě pod 0 °C 93,1 ml 1 ,6-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Dále se míchá 40 minut a potom se při teplotě pod 10 °C přikape roztok

28,2 g čerstvě destilovaného 1-benzyl-4-piperidonu ve 40 ml etheru. Ještě 30 minut se míchá při této teplotě a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Smísí se s 500 ml nasyceného

-40roztoku chloridu sodného, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol =100:2).

» Výtěžek: 29,6 g (56 % teorie)

R^-hodnota: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol = . 100:2)

Příklad XI

Kyselina 3-(4-acetamino-fenyl)-propionová

155 g 3-(4-acetamino-fenyl)-propionové kyseliny ve formě methylesteru se rozpustí v 1000 ml methanolu, ohřeje se na 50 °C a smísí se 700 ml hydroxidu sodného. Nechá se ochladit na teplotu místnosti, a ještě se míchá 3 hodiny. Ochladí se na ledové lázni, přidá se 750 ml 2ΤΓ kyseliny chlorovodíková a míchá se jednu hodinu za chlazení ledem. Sraženina se odfiltruje a promyje malým množstvím ledové vody.

Výtěžek: 112,7 g (77,6* teorie) teplota tání: 144 až 147 °C

Rjc.-hodnota: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát/ * ledová kyselina octová= 8:1:0,4) » Příklad XII

Methylester kyseliny 3-(4-acetamino-fenyl)-propionové

138,4 g methylesteru kyseliny 3-(4-amino-fen.yl)-propionové se rozpustí v 1000 ml methylenchloridu a přidá se 119 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu pod 0 °C a po kapkách se během 35 minuť při 0 až 10 °C smísí s 58 ml acetylchloridu ve 200 ml methylenchloridu- Míchá se dále jednu hodinu při 0 °C, smísí se s 300 ml vody, organická fáze se ještě dvakrát extrahuje vodou a odpaří se ve vakuu. Výtěžek: 155,5 g (91 % teorie) teplota' tání : ΊΊ8 až 120 °C ............................. ............. '

R^-hodnota: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :3)

Příklad XIII

4-/4-//4-/2- (Me thoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-iminomethyl/fenyl/-l -trifluoracetyl-piperidin

6,9 g 4-(4-formyl-fenyl)-1-trifluoracetyl-piperidinu ^a 4,33 g 3-(4-amino-fenyl)-propionové kyseliny ve formě methylesteru se zahřívá v 5 ml toluenu. 5 hodin pod refluxem na odlučovači vody. Odpaří se ve vakuu a produkt se použije bez dalšího Čištění.

Výtěžek: 10,8 g- (100 % teorie)

R^.-hodnota: 0,43 (silikagel, cy lohexan/ethylacetát =

2:1 )

Příklad XIV

4-(4-FormyI-fenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin

K roztoku 8,3 g 4-fenyl-1-trifluoracetyl-piperidinu. ve 30 ml methylenchloridu se při teplotě poď 0 °C přikape: 7,8 ml chloridu titaničitého. Po 10 minutách se v průběhu 40 minut: přikape 3,5 ml dichlormethylmethyletheru, přičemž se teplota udržuje poď 0 °C. Nechá se stát 16 hodin při teplotě místnosti, nalije se na ledovou vodu. a vodná fáze se extrahuje vícekrát methylenchloridenr. Organické fáze: se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát^ 2:1 ).

-42Výtěžek: 6,8 g (75 % teorie) teplota tání: 76 až 77 °C

Sp-hodnota: 0,42 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát = 2:1 )

Příklad XV

4-Fenyl-1-trifluoracetyl-piperidin g 4-fenyl-piperidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu, smísí s 29,8 ml N-ethyl-diisopropylaminu a ochladí na 0 °C. K roztoku se přikape 24,1 ml aahydridu kyseliny trifluoroctová tak, že teplota nepřestoupí 10 °C. Míchá se ještě 30 minut při 0 °C, nechá vystoupit na teplotu místnosti, přidá se 100 ml vody a organická fáze se ještě dvakrát promyje vodou. M_ethylenchloridová fáze se odpaří a zbytek se použije bez dalšího čištění.

Výtěžek: 40 g (100 % teorie)

R^-hodnota: 0,90 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

Příklad XVI

4-(4-4miňů-fenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin

a) 4-Feny1-1 -trifluoracetyl-piperidin

K roztoku 125 g (0,775 mol) 4-fenyl-piperidinu a 149 ml (0,775 mol) Ν,Ν-diisopropyl-e.thylaminu ve 1300 ml dichlormethanu se přidá při -5 °C za míchání během. 2 hodin po kapkách 120,5 ml (0,775 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Potom se míchá další hodinu za chlazení ledem, nechá se stát přes noc při teplotě'místnosti a potom se zředí 400 ml vody. Ďichlormethanová fáze se oddělí, 2x promyje vždy 400 ml vody, 3uší se nad síranem sodným a odpaří za vakua

-43dosucha.

Výtěžek: 193 g (97 % teorie) žluté krystaly............-.............................................

R^-hodnota: 0,88 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

1:1 )

b) 4-(4-Ni tro-fenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin g (0,311 mol) pod a) získaného surového 4-fenyl-1trifluoracetyl-piperidinu se zozpustí ve směsi 400 ml ledové kyseliny octové a 200 ml acetanhydridu. Tento roztok se ochladl na ledové lázni na 10 °C a za míchání se smísí s 1,6 g: dusitanu sodného a potom po kapkách 51,9 ml (0,311 mol) dýmavé kyseliny dusičné. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a potom se nalije na 1000 ml vody, která obsahuje 200 g ledu. Pomocí 8N hydroxidu sodného se během

4,5 hodiny za chlazení upraví pH na hodnotu 8 a sice tak, že teplota nepřesáhne 20 °G. Extrahuje se celkem 2000 ml dichlormethanu^-, promyjí se dichlormethanové extrakty 100 ml 0,1N hydroxidu sodného a potom 2x vodou, suší se naď síranem sodným a odpaří se za vakua dosucha» Zbytek se krystalujme z ethylacetátu/cyklohexanu.

Výtěžek: 54,5⁷ g (58 % teorie) žluté krystaly teplota tání: 100 až 102 °C

c) 4-(4-Amino-fenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin

Sloučenina vyrobená pod^? b) se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a po přídavku 7 g palladia na uhlí (10%) se h.ydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku vodíku^-0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a ethylacetátový roztok se odpaří ve vakuu dosucha.

Výtěžek: 39,7 g (kvantitativní)

-44R^-hodnota: 0,25 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 1 :1)

Příklad XVII

-terc.But.yloxykarbonyl-4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/piperidino/-methyl/-fenyl/-piperidin ____________________________________

a) 1 - terč. 3u tyl oxy kar bony 1-4-(4-hydroxyme thyl-f enyl )-piperidin

K roztoku 5 g (0,0164 mol) 1 -terč.butyloxykarbon.yl4-(4-karboxy-fenyl)-piperidinu a 1,66 g; (0,0164 mol)=

2,28 ml triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape za míchání při 5 °0 roztok 1,78 g (0,0164 mol) s 1,57 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí' v 10 ml tetrahydrofurahu a míchá se při táta teplotě další hodinu. Vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odsaje a promyje tetrahydrofuranem. §pojené tetrahydrofuranové fáz® se nakapu za míchání a při 10 až 15 °C^; á> roztoku 1,55 S (0,041 mol) natriunborhydridu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se odpaří za vakua dosucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N roztok hydroxidu sodného. Ethylacetátové fáze se promyji vodou,, suší nad síranem sodným a odpaří za vakua dosucha. Zbytek se krystaluje z petroletheru.

Výtěžek: 4,05^: g (84,7 % teorie) teplota táni: 78 až 80 °C

b) 1-terc.3utyloxykarbonyl-4-(4-chlormethyl-fenyl)-piperidin

Roztok 3,95 g (0,0136 mol) sloučeniny a) a 2,74 g (0,0271 mol) = 3»S ®1 triethylaminu v 80 ml dichlormethanu se pomalu a za míchání smísí s 3,1 g (0,0271 mol)=2,1 ml mesylchloridu.

-45Po ukončení přidávání se nechá stát přes noc: a potom se čirý roztok odpaří dosucha. Zbytek se chromatografuje přes siiikagel, přičem jako eluční činidlo' slouží dichlořmethan. Výtěžek: 3>75 g (89 % teorie) teplota tání : 56 až 58 °C

R^-hodnota: 0,47 (silikagel, dichlořmethan)

c) 1 -terc.3utyloxykarbonyl-4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-piperidino/-methyl/-fenyl/-piperidin

Směs 1,8 g (0,0058 mol) sloučeniny vyrobené pod b>),

1,44 g (0,007 mol) hydrochloridu methylesteru kyseliny piperidinopropionové, 1,42 g = 1,95 ml (0,014 mol) triethylaminu a 3 g jodidu sodného ve 150 ml chloroformu se zahřívají 36 hodin na teplotu refluxu. Potom se odsaje nerozpustný podíl. Filtrát se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za vakua. Zbytek se přečistí pomocí chromatografie na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo slouží methylenchlorid/methanol (35:1)* Výtěžek: 2,05 g (79,8 % teorie) pryskyřice

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, dichlormethan/methanol = 9,5:0,5)

Analogicky se získá následující sloučenina:

) 1-terč.butyloxykarbonyl-4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminomethyl/-fenyl/-piperidin

Vyrobí se z 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-chlormethylfenyl)-piperidinu a methylesteru kyseliny trans-3-/4-amino— cyklohexan/-propionové.

pryskyřice

-46Příklaď XVIII

-/terc.3utyloxykarbonyl/-4-/4-//trans-4-methoxykarbonylcyklohexyl/-aminokarbonylamino/-fenyl/-piperidin

Roztok 1,2 g (0,0044 mol) 1-terč.butyloxykarbonyl4-/4-amino-fenyl/-piperidinu a 0,8 g (0,0044 mol) trans/4-methoxy-karbonyl-cyklohexyl/-isokyanótu ve 20 ml dioxanu se během 2 hodin zahřívá na 50 °C. Potom se za sníženého tlaku odpaří dosucha a pevný zbytek se míchá s terč.butylmethyletherem. Zbylé pevné částice se odsají, promyjí se terč.butylmethyletherem a suší.

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

1:1)

Příklad XIX

-terč.3utyloxykarbonyl-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperldino/-piperidin

a) 1-terč.3utyloxykarbony1-4-/4-/(4-ethoxykarbonyl)-piperidino/-piperidin

Směs 24,9 g (0,1249 mol) N-terc.butyIoxykarbonyl-4piperidonu, 19,3 ml (0,1249 mol) ethylesteru kyseliny piperidino-4-karboxylové a 46,5 ml (0,1562 mol) titan(IV)isoprópylátu se během jedné hodiny míchá při teplotě místnosti.. Přidá se 170 ml bezvodého ethanolu s potom 5,3 g (0,0837 mol) natriumkyanborhydridu a míchá se dalších 20 hodin. Potom se smísí se 34 ml vody, odsaje se vyloučený pevný podíl a promyje se ethanolem. Spojené filtráty se od paří dosucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Anorganický nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se za.vakua odpaří dosucha. Zbytek se přečistí pomocí chromato-47grafie přes sloupe® silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát/cyklohexan = 3:2).

Výtěžek: 32,9 g olejovité substance (77,3 Ťo teorie) H^-hodnota: 0,36 (silikagel, ethylacetát)

b) 1 -terč.But.yloxykarbonyl-4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklofeexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/piperidin .....

3,4 g (0,01 mol) pod a) vyrobené sloučeniny se přes noc míchá ve 20 ml 1N hydroxidu sodného. Po této době došlo k úplnému zmýdelnění ethylesteru. Přidá se 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a promyje se ethylaceátem. Vodná fáze? se odpaří za vakua dosucha, zbytek se dvakrát vyjme do ethanolu?, vždy se pak odpaří dosucha a potom se suší za vakua při 80 °C. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Tento roztok se smísí se 2 ml (0,0102 mol) difenylfosforylchloridu, ochladí se na -5 °C, za míchání se přidá 1,4 ml (0,0102 mol) triethylaminu a míchá se dále pří -5 °C jednu hodinu. Potom se přidá 2,26 g (0,0102 mol) trans-3“/4-aminocyklohexyl/-propionové kyseliny ve formě hydrochloridu: methylesteru a 1,4 ml (0,0102 mol) triethylaminu a míchá se další 4 hodiny při teplotě místnosti a potom jednu hodinu při 60 °G. Pro úplné proběhnutí reakce se znovu přidá 1 ml difenylfosforylchloridu a 1,4 ml triethylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se za vakua odpaří dosucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření za vakua zbydou 4 g zbytku, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlocmethanu/methanolu= 20:1 a 10:1 jako elučního činidla. Zbytek se rozetřeš etherem/ petroletherem, odsaje a suší.

-48Výtěžek: 2,98 g (62,1 % teorie) teplota tání: 182 až 184 °C

Příklad XX

4-/4-//trans-4-/2- (Methoxykarbonyl )-ethyl/-c.yklohexyl/aminokarbonyl/-fenyl/-1-benzyl-piperazin

a) 1 -Benzyl-4-(4-kyano-fenyl)-piperazin

Směs 26 g (0,2147 mol) 4-fluorbenžonitrilu, 37,3 ml (0,2147 mol) N-benz.ylpiperazinu a 36,7 ml (0,2147 mol) N-ethyl-diisopropylaminu se během 8 hodin zahřívá na 140 °C. Po ochlazení se míchá ve?vodě a extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se za vakua. Zbytek se krystaluje z etheru/petroletheru.

Výtěžek: 29,8 g (50,1 % teorie) teplota tání: 106 až 108 °C

b) 1-Benzyl-4-(4-karboxy-fenyl)-piperazin

29,8 g (0,1074 mol) 1-benzyl-4-(4-kyano-fenyl)-piperazinu: se rozpustí ve 200 ml ethylenglykolu. Po přídavku 48 g (0,8592 mol) hydroxidu draselného se zahřívá během 8 hodin na teplotu refluxu. Potom se dále oddestiluje ethylenglykol za vakua a zbylý olej se zředí vodoui Po okyseleni kyselinou octovou se odsají vyloučené pevné částečky, promyjí se vodou a potom malým množstvím acetonu a suší se. Výtěžek: 31,4 g (98,7% teorie) teplota tání: 225 až 227 °C (rozkl.)

-49c) 4-/4-//trans-4-/2-(Methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/amínokarbonyl/-fenyl/-1-benzyl-piperazin

K roztoku 1,5 g (0,051 mol) 1-benzyl-4-(4-karboxyfenyl) piperazinu v 80 ml dimethylformamidu se přidá při -5 °C a za míchání 1 ml (0,0051 mol) chloridu kyseliny difenylfosfinové a 0,7 ml (0,051 mol) triethylaminu a míchá se další hodinu při -5 °C. Potom se přidá 1,13 g (0,051 mol) hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-(4-trans-aminocyklohex.yD-propionové a 0,7 ml (0,051 mol) triethylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu; za použití dichlormethanu, který obsahuje 2,5 £ methanolu, jako elučniho činidla. Po odpaření elučniho činidla získaný zbytek se rozetře s petroletherem a odsaje.

Výtěžek: 1,04 g (44 % teorie) teplota tání : 188 až 189 °C

Příklad XXI

4-/2-/trans-4-(2-Methoxykarbonyl-ethyl )-cyklohexyl/-1 -oxo2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-pyridin

a) Methylester kyseliny 2-methyl-5-trifluormethylsulfonyloxy-benzoové kyseliny

K roztoku 10 g (60 mmol) methylesteru kyseliny 3-h.ydroxy-5-methyi-benzoové ve 40 ml sušeného pyridinu se přikape za míchání při -8 až 4 °G 18,2 ml (66 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové během 35 minut. Po ukončení přidávání se míchá přes noc na ledové lázni a potom se nalije do vody. Extrahuje se terč.butylmethyletherem, spojené extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za vakua dosucha. Zbylý oranžově červený olej se přečistí -pomocí sloupcové chromátografie na silikagelu, přičamž jako rozpouštědlo elouží cyklohexan/ethylacetát = 9:1·

-50bezbarvý olej

Výtěžek; 15,3 g (85,5 % teorie)

R^-hodnota: 0,60 (silikagel, ethylacetát/dyklohexan= 9:1)

b) ^ethylester kyseliny 2-brommethyl-5-trifluormethylsulfonyloxy-benzoové

Směs 8,3 g (27,8 mmol) sloučeniny vyrobené pod a),

5,3 g (30 mmol) N-bromsukcinimidu a 20 mg 2,2'-azaisobut.yronitrilu ve 100 ml chloridu uhličitého se během jedné hodiny ozařuje 300 W UV-ponornou lampou. Ochladí se, odfiltruje se nerozpuštěný sukcinimiď a filtrát se za vakua odpaří dosucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití cyklohexanu/ethylacetátu= 9:1 jako elučního činidla.

bezbarvý olej.

Výtěžek: 7,7 g (73,3 % teorie)

R^.-hodnota: 0,55 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan =

9:1)

c) 2-/trans-4-(2-^ethoxykarbonyl-ethyl)-cyklohexy 1/-1 oxo-2,3-dihydro-6-trif luormethylsulf onyloxy-isoindol

K roztoku 2,2 g (10 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylpropionové a 3,9 g = 5,1 ml (30 mmol) Ν,Ν-diisopropyl-ethylaminu ve 100 ml sušeného dimethylformamidu se za míchání přidá při teplotě místnosti roztok 3,θ g (10 mmol) sloučeniny získané pod b) v 10 ml‘ dimethylformamidu a míchá se během 16 hodin dále při teplotě místnosti. Potom se za vakua odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se oddělí, suší naď síranem sodnýmaa za vakua se odpaří dosucha» Pevný zbytek se rozetře s petroletherem a odsaje.

Výtěžek: 1,9 g (42,2 % teorie) teplota tání: 104 až 105 °0

-51d) 4-/2-/trans-4-(2-^ethoxykarbonyl-ethyl)-cyklohexyl/-1 oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-pyridin

Roztok 2,3 g (5,1 mmol) sloučeniny získané pod c), g (8 mmol) kyseliny 4-pyridylborité, 0,58 g (0,5 mmol) tetrakis-trifenylfosfin-palladia(O) a 3,3 ml (24 mmol) triethylaminu ve 35 ml dimethylformamidu se během 8 hodin zahřívá na 100 °C. Po ochlazení se nalije do 150 ml vody sraženina se odsaje a promyje se vodou. Po sušení za vakua při 40 °fi se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, přičemž slouží jako eluční činidlo dichlormethan/methanol= 19:1.

Výtěžek: 1,2 g (62,2 % teorie) teplota tání: 210 až 211 °C

Příklad XXII

-Benzyl-4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohex.yl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-3,4-dehydro-piperidin

a) 1 -Benzyl-4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydíro-isoindol-6-yI/-pyridiniumbromiď

Směs 0,32 g (0,84 mmol) 4-/2-/trans-4-(2-methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindolpyridinix, 0,2 ml (1,68 mmol) benzylbromidu a 3 ml acetonitrilu se zahřívá během půl hodiny na teplotu; zpětného toku;, vyloučí se přitom pevné částice. Po ochlazení a zředění terc.butyl-methyletherem: se odsaje a suší se pevné částice při 40 °C za vakua.

Výtěžek;: 0,4 g (86,7% teorie) teplota tání: 252 až 255 °C

-52b) 1 -3enzyl-4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-3,4-deh.ydro-piperidin

360 mg (0,66 mmol) sloučeniny získané pod a) se suspenduje' v 10 ml ethanolu. Za mícháni se přidá při teplotě místnosti 38 mg (1 mmol) natriunborhydridu po 2 částech. Míchá se další 2 dny při teplotě místnosti a smísí se s vodou, extrahuje se ethylacetátem, spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří dosucha za vakua. Zbylé krystaly se suší při 60 °C za vakua. Výtěžek: 270 mg (86,6 % teorie) teplota tání: 142 až 143

Příklad XXIII

1-terč. 3utyloxykarbonyl-3-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-pyrrolidin

a) Kyselina 4-methoxykarbonyl-trans-skořicová

124,9 g (1,2 mol) kyseliny malonové se rozpustí ve 180 ml pyridinu. K tomuto roztoku se přidá 164,2 g (1 mol) 4-karbomethoxy-benzaldehydu a 8,52 g (0,1 mol) piperidinu a takto získaná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze nalije do 800 ml ledové vody a okyselí se 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se odsaje, ihned se promyje pečlivě vodou, suší, rozetře s acetonem, opět odsaje a suší.

Výtěžek: 185,0 g (89,72 % teorie) teplota tání: 329 až 241 °C .

-53b·) Methylester kyseliny 4-methoxykarbonyl-trans-skoři cové

Směs 184,8 g (0,896 mol) kyseliny 4-methoxykarbonyltrans-skořicové, 10 ml kyseliny sírové a 3 1 methanolu se zahřívá 18 hodin, pod refluxem. Po ochlazení na ledové lázni se získané krystaly odsají, promyjí se methanolem a suší. .....

Výtěžek: 175,9 g (89,2 % teorie) teplota žání': 121 až 123 °C

c) Methylester kyseliny 3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3(nitro.methyl)-propionové g (0,1 mol) methylesteru kyseliny 4-methoxykarbonyltrans-skořicové se suspenduj© v 59 g (0,966 mol) « 52 ml nitromethanu a přidá se 2,4 g (0,021 mol) « 2,6 ml 1,1,3,3tetramethylguanidinu?. Získané suspenze se 5 hodin zahřívá na 70 °C, potom se ochladí a odpaří ve vakuu dosucha. Získaný zbatek se rozdělí mezi ethylacetát a 2ΓΓ kyselinu chlorovodíkovou. Získané organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se ve vakuu dosucha. Získaný hnědý olejovitý zbytek se chromatografuje přes silikagel pomocí cvklohexanu/ ethylacetátu (7:3 až 3:2).

Výtěžek: 20,8 g žlutavého oleje (74 % teorie)

R_f-hodnota: 0,52 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=

3:2)

d) 3-(4-Methoxykarbonyl-fenyl)-pyrrolidin-5-on

20,3 g (0,72 mol) kyseliny 3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3“(nitromethyl)-propionové se hydrogenuje ve 200 ml methanolu za přítomnosti 2 g Raney-niklu 7 hodin při teplotě 60 °C a za tlaku 0,3 MPa. Potom se odfiltruje katalyzátor a získaný filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se

-54žlutý zbytek, který se rozetře v dichlormethanu, takto získaná sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a suší.

Výtěžek: 11,2 g (70,9 % teorie) teplota tání: 154 až 156 °C

e) Hydrochlorid¹' 3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-pyrrolidinu

16,5 g (274 omol)s 15,7 ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá k roztoku 6 g (27 mmol) 3-(4-methoxykarbonylfenyl)-p.yrrolidin-5-onu a 10,4 g (274 mmol) natriumborhydridu ve 120 ml dioxanu za míchání a pří teplotě 10 až 15 °C· Získaná reakční směs se 7 hodin zahřívá' pod zpětným chladičem. Po míchání přes noc při. teplotě místnosti se znovu přidá 5,2 g- natriumborhydridu a 7,9 ml ledové kyseliny octové ve 30 ml dioxanu. Získaný roztok se zahřívá 6 hodin pod refluxem, potom se odpaří na malý objem, smísí s 500 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Získaná organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří na malý objem. Získaný roztok se zpracuje se chlorovodíkem a odpaří do s ucha.

Výtěžek: 6,2 g bezbarvého oleje (93,9 % teorie)

R^-hodnota: 0,63 (destička RP8 s reverzní fází, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

f) 1 -terč. 3utyloxykarbonyl-3-(4-methoxykarbonyl-f enyl )p.yrrolidin

9,0 g (41,17 mmol) di-terc.butyldikarbonátu se za chlazení ledem· přidá směs 6,2 g (25,6 mmol) hydrochloriďu 3-(4-methoxykarbonyl-feny1)-pyrrolidinu, rozpuštěného ve směsi 40 ml dioxanu, 20 ml vody a 14,3 ml triethylaminu. Po míchání přes noc se odpaří směs dosucha. Získaný olej' se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří dosucha. Takto získaná olejovitá substance se chromatografuje přes silikagel cyklohexanem/e thylácetátem (4:1).

Výtěžek: 4,8 g (žlutavý olej, 61 ,5 % teorie)

-55R^-hodnota: 0,62 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát» 3:2)

g) 1 -terč. 3utyloxykarbonyl-3- (4-karboxy-fenyl) -p.yrrolidin

Směs 4,7 g (15,4 mmol) 1-terc.butyloxykarbonyl-3-(4methoxykarbonyl-fenyl)-pyrrolidinu, 15,4 ml 2N hydroxidu sodného, 100 ml tetrahydrofuranu a 3,3 ml vody se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, ^otom se znovu přidá

15,4 ml 2ΓΓ hydroxidu sodného a roztok se zahřívá 7 hodin na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 31 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vodná kyselina citro> nová až na hodnotu pH 3· Získaný roztok se odpaří na malý objem, získané krystaly se odsají, promyjí se vodou a suší.

Výtěžek: 3,8 g (84,4 % teorie) teplota tání: 145 až 147 °C.

?<·'··

h) 1-terč .3utyloxykarbonyl-3-/4-//trans:-4-/2-(methox.y⁴ karbony 1 )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/pyrrolidin

Směs 3,75 g (12,87 mmol) 1-terč.butyloxykarbonyl-3(4-karboxy-fenyl)-pyrrolidinu, 3,1 g (13,86 mmol) methylesteru kyseliny trans-(4-amino-cyklohexyl)-propionové, 7,9 g (77,67 mmol)= 10,8 ml triethylaminu a 4,45 g (13,86 mmol)

2-/(1 H)-benzotriazol-1-yl/-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborátu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po zředění získané suspenze 250 ml vody se získaná bezbarvá sraženina odfiltruje, promyje se vodou a suší.

Výtěžek: 5,75 g (100 % teorie) teplota tání: 99 až 103 °C

56Příklad XXIV

1-terc.3utyloxykarbonyl-3-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-3-aethyl-p.yrro lidin

a) Nitril kyseliny 2-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-propionové

1,3 g hydridu sodného (55 až 62% v oleji) se přidá k roztoku 5,3 g (3θ,25 mmol) 4-methoxykarbonyl-fenylacetonitrilu’ v 50 ml dimethylformamidu za chlazení ledem.

Po 10 minutách se přikape za chlazení ledem 4,3 g (30,25 mmol) - 1,9 ml methyl jodid u. Získaná suspenze se 1,5 hodiny míchá, zředí se vodou a odpaří se na malý objem. Získaný roztok se znovu zředí vodou, okyselí se kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší,ve vakuu dosucha odpaří. Získaná olejovitá substance se chromátografuje na.silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (17x3)>

Výtěžek: 32 g nažloutlého oleje (47,1 % teorie)

R^-hodnota: 0,5 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = ?:3)

b) Methylester kyseliny 3“kyano.3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)máselné

0,72 g hydridu sodného (55 až 65 % v oleji) se přidá k roztoku 3,1 g (16,38 mmol) kyseliny 2-(4-methoxykarbonylfenyl)-propionové v 50 ml dimethylformamidu za chlazení ledem. Po 15 minutách, za případného chlazení ledem se přikape 2,5 g (16,4 mmol) = 1,55 ml methylesteru kyseliny bromoctové. Získaná suspenze se 2,5 hodiny míchá, zředí se vodou a odpaří na malý objem. Získaný roztok se znovu zředí vodou, okyselí se kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem* Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší

-57a odpaří ve vakuu dosucha. Získaná olejovitá substance se -......- chromátografuje. na silikagelu .cyklohexanem/ethylacetáy_______ tem(7:3)·

Výtěžek: 3,6 g (83,7% teorie)

Teplota tání: 75 až 77 °C

c) 3-(4-^ethoxykarbonyl-fenyl)-3-methyl-pyrrolidin-5-on

Roztok methylesteru kyseliny 3-kyano-3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-máselné (3,3 g, 12,6 mmol) ve 100 ml methanolu se okyselí 12 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové a za přítomnosti 1 g palladia na živočišném uhlí (10%) se hydrogenuje při tlaku 0,3. MPa 6 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří ve vakuu dosucha- Získaný pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se extrahuje vodou. Vodná fáze se zalkalizui© přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší a ve vakuu odpaří dosucha. Získaný zbytek se rozetře s ethylacetátem, odfiltruje, promyje se ethylacetátem· a suší.

Výtěžek: 2,2 g (75,9 % teorie) teplota tání: 188 až 189 °O

d) Hydrochlorid 3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3-methyl-pyrrolidinu

5,6 g (92,5 mmol) = 5,3 ml ethylacetátu se pomalu přidá k roztoku 2,15 g (9,22 mmol) 3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3-methyI-pyrrolidin-5-onu a 3,5 g (92,5 mmol) natriumborhydridu v 60 ml dioxanu za míchánf a při teplotách mezi 10 a 15 °C. T_akto získaná směs se 6 hodin zahřívá poď refluxem. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se

-58znovu přidá 1,8 g natriumborhydridu a potom 2,7 ml ledové kyseliny octové v 10 ml dioxanu. Po 7 hodinách zahřívání pod refluxem se získaný roztok odpaří na malý objem, smísí s 300 ml vody a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří na malý objem. Takto získaný roztok, se zpracuje s chlorovodíkem a odpaří se dosucha.

Výtěžek: 1,14 g bezbarvého oleje (48,6 % teorie)

R^-hodnota: 0,5 (destička RP8 s reverzní fází, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:7)

e) 1-terc.3utyloxykarbonyl-3-'(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3methyl-pyrrolidin

1,6 g (7,15 mmol) di-terc.butylkarbonátu se přidá za chlazení ledem: k roztoku 1,14 g (4,46 mmol) hydrochloridu

3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3-methyl-pyrrolidinu ve směsi < ml vody, 8 ml dioxanu a 2,5 ml triethylaminu za chlazení ledem. Po 2hodinovém míchání se roztok odpaží dosucha a získaný olejovitý zb.yttífc se rozdělí mezi dichlormethan a. vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se dosucha.

Výtěžek: 1,18 g bezbarvého oleje (83,12 % teorie)

R«-hodnota: 0,62 (silikagel, cyklohexan/ethylácetát =

3:2)

f) 1-terč.Butyloxykarbonyl-3-(4-karboxy-fenyl)-3-methylpyrrolidin

Směs 1,1 g (3,44 mmol) 1-terč.butyloxykarbon.yl3-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-3-methyl-pyrrolidinu, 7 ml 2N hydroxidu sodného, 20 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody se 3 dny míchá. Potom se 7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a kyše linou citrónovou nastaví pH na hodnotu 2. Získaný roztok ,-59se odpaří na malý objem a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří dosucha. Získá ná olejovitá substance se chromatografuje na silikagelu c.yklohexanem/ethylacetátem (4:1 až 1:1).

Výtěžek: 600 mg žlutavého oleje (51,1 % teorie)

R^-hodnota: 0,5 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:2)

g) 1 -terč. 3utyloxykarbonyl-3-/4-//trans-4-/2- (methox.ykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1methyl-pyrrolidin

Směs 0,57 g (1,87 mmol) 1-terc.butyloxykarbonyl-3(4-karboxy-fenyl)-3-methyl-pyrrolidinu, 0,445 g (2,01 mmol) methylesteru kyseliny trans-(4-amino-cyklohexyl)propionové, 1,14 & (0,113 mmol) = 1,56 ml triethylaminu a 0,645 g (2 mmol) *2-/(1H)-benzotriazol-1-yl/-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu v 15 ml absolutního dimethyl formamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Získaná suspenze se zředí vodou a odpaří se dosucha. Získaný zbytek se rozdělí mezi eth.ylacetát a zředěný roztok uhličitanu dra selného. Získaná organická fáze se promyje vodou, suší a od paří se dosucha. Zbylý olej se chromatografuje přes silikagel cyklohexanem/ethylacetátem (4:1).

Výtěžek: 300 mg bezbarvého oleje (37,5 % teorie)

R^.-hodnota: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

3:2)

Výroba konečných sloučenin:

Příklad 1

-terč. Sutyloxykarbonyl-4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/-c,ykl ohex.yl/-aminokarbonyl/-f enyl/-piperidin

-60Roztok 0,76 g 1-terč. butyloxykarbonyl-4-(4-karbox.yfenyl)-piperidinu, 0,90 g 2-/(1H)-benzotriazol-1-yl/-1 ,1 ,3,3 tetramethyluronium--tetrafluorborátu, 0,55 g hydrochloridu methylesteru kyseliny 3- (trans-4-aminocyklohexyl )-propionové, 0,38 g 1-hydroxy-(lH)-benzotriazolu a 0,67 g Naethylmorfolinu v 50 ml dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku'. Ke zbytku se přidá voda (200 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátenj. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odstraní za za sníženého tlaku. Získá se 1 ,8 g pevných látek, které se chromatografují přes silikagel methylenchloridem/methanolem (9:1 ).

Výtěžek: 1,15 g (98 % teorie) teplota tání: sintruje při 169 °C

R^-hodnota: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1)

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin teplota tánf: 157 až 162 °G

R^-hodnota: 0,53 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

1:1)

2) 4-/4-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1 -terč. butyloxykairbonyl-piperidin

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 ) hmotové spektrum: (M+Na)⁺ = 624 ) 4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohex.yl/aminokarbonyl/-fenyl/-cíiinuklidin

4) 4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-fenyl-pyridin

4).4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/-c,yklohexyl/.....aminQkarbonyl/-fenyl/-pyridin................................................

) 4-/4-//4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridin

6) 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-piperidino/-pyridin

7) 4-/4-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)eth.yl/-f en,yl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridin

8) 4-/4-//4-/2-(n-hexanoylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridin

9) 4-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/pyridin

0 ) 4-/4-//trans-4-/2-(n-hexanoylamino)-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridin ) 1-terč.butyloxykarbonyl-4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin teplota tání: 197 až 200 °G

R^-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1 )

2) 4-/4-//4-(terč.but.yloxykarbonyl-methyloxy)-fenyl/karbonylamino/-fenyl/-1 -trifluoracetyl-piperidin Vyrobí se z kyseliny 4-/4-aminofenyl/-1-trifluoracetylpiperidinu- a kyseliny 4-/terc.butyloxykarbonyl-methyloxy/-benzoové

-62teplota tání 1 77' až 1 78 °C

4) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-oxymethyl/-fenyl/-piperidinu

5) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-methyloxy/-fenyl/-piperidinu

6) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylamino)2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/fen.yl/-piperidinu

7) hydrochlorid' 4-/4-//trans-4-/2-(methansulfonylamino/-2(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/«fenyl/-piperidinu

8) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-/2-(n-hexanoylamino )-2(methoxykarbonyl )-ethyI/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/f enyl/-piperidinu

9) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-propyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

10) hydrochlorid' 4-/4-/N’-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/ cyklohexyl/_M-methyl-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

11) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-karbonylamino/-fenyl/-piperidinu

12) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-/3“(®ethoxykarbonyl)-propyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

-6313 ) hydrochloriď 4-/4-//trans-4- (methoxykarbonylmethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu ....................

teplota tání: /250 °C

R^-hodnota: 0,4 (destička RP8 s reverzní fází, methanol/

5% roztok chloridu sodného - 6:4)

14) hydrochloriď 4-/4-//4-/3-(methoxykarbonyl)-propyl/piperidino/-karbonyl/-fenyl/-piperidinu

15) hydrochloriď 4-/4-//4-/4-(methoxykarbonyl)-butyl/-piperidino/-karbonyl/-fenyl/-piperidinu “'ř'

16) dihydrochlorid 4-/4-//4-/3-(methoxykarbonyl)-propyl/'£??·- * piperazino/-karbonyl/-f en.yl/-piperidinu

17) dihydrochlorid 4-/4-//1-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/4-piperidinyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu y ¹

18) hydrochlorid 4-/4-//4-/3-(methoxykarbonyl)-propyl/-3oxo-piperazino/-karbonyl/-fenyl/-piperidinu

19) hydrochlorid l-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperazinu teplota tání 190 až 192 °C

20) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-3,4-dehydro-piperidinu ) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-noktyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

22) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-/2-(benzylsulfonylamino)-2(methoxykarbon.yl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/fenyl/-piperidinu

-6423) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-4-methyl-piperidinu

24) hydrochlorid 4-kyan.o-4-/4-//trans-4-/2«> (methoxykarbohyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

25) hydrochlorid 4-aniinokarbonyl-4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cykl ohexyl/-aminokar bony l/-f enyl/piperidinu

26) hydrochlorid; 4-(methoxykarbonyl)-4-/4-//trans-4-/2(me thoxykar bonyl)-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/fenyl/-piperidinu

27) hydrochlorid 3-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-n-propy laminu

28) hydrochlorid 5-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-n-pentylaminu

29) hydrochlorid 5-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylamino)2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/f en.yl/-n-pentylaminu

30) hydrochlorid 5-/4-//trans-4-/2- (n-hexanoylamino )-2(me thoxykar bonyl) -e thyl/ -cyklohexyl/-aminokarbony1/fenyl/-n-pentylaminu

31) dihydrochlorid 1-/5-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-e thyl/ cyklohexyl/-aminokarbonyl/-pyridin-2-yl/-piperazinu

-653?Γ) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/___________cyklohexyl/-aminokarbonyl/-37methyl-f enyl/-piperidinu

33) hydrochlorid 4-/3-methoxy-4-//trans-4-/2-(nethoxykarbon.yl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/piperidinu

34) dihydrochloriď4-/4-//trans-4-/2~amino-2-(methoxykarbonyl) ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

35) h.ydrochloriď 4-/4-//cis-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

36) hydrochlorid 4-/4-//cis-4-/2-(n-butansulfonylamino)-2(me thoxykar bonyl )-e thyl/-cyklohexyl/-aminokar bonyl/fenyl/-piperidinu

37) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(n-hexanoylamino)-2-(methoxykarbonyl )-e thyl/-feny l/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperídinu

38) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl-methoxy)cyklohexyl/-amiQOkarbonyl/-fenyl/-piperidinu

39) hydrochlorid 4-/3-//4-/2-(benzylsulfonylamino )-2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

40) hydrochlorid 4-/3-//4-/2- (n-hexanoylacino)-2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu ) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(benzylsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

-6642) hydrochlorid 4-(3-fluor-4-//trans-4-/2-(nethox.ykarbo— nyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aininokarbonyl/ -fenyl/-pipe— ridinu

43) hydrochlorid 4-(3-ethoxy-4-//trans-4-/2-(tnethoxykarbony 1 )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

44) hydrochlorid 1-(2-brooi-4-//trans-4-/2-(inethoxykarbon,yl)ethyl/-cyklohexyl/-aaiinokarbonyl/-f en.yl/-piperazinu

45) hydrochlorid 4-/3-chlor-4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

46) hydrochlorid 4-/4-//2-brom-4-/2-(iaethoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

47) hydrochlorid 4-/4-//2-methoxy-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

48) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexylAaininokarbonyl/-2-niethylthio-fenyl/-pipera2inu

49) hydrochlorid 1-/4-//trans-4-/2-(nethoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-2-iaethylsulfonyl-fenyl/piperazinu

50) hydrochlorid' 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-2methyl-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

51) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-sulfonylamino/-fenyl/-piperidinu

-6752) hydrochloriď 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethenyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-f eny.l/-p.iperi<3inu.......................

53) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-piperidinu teplota tání: 260 až 265 °G

R^-hodnota: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

54) dihydrochlorid 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/piperidino/-methyl/fenyl/-piperidinu výtěžek: 0,44 g (88% teorie, pryskyřice)

R^.-hodnota: 0,65 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

1H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d^), signály při ppm:

1,2-1,6) (m_r 4H), 1,6-2,05 (m, 6+1H), 2,25-2,4 (t, 2H), 2,8-3,1 (m, 4+1H), 3,3-3,55 (t,4H), 3,6 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,4-8,9 (m, 2H),

9,9 (s, 1H)

55) hydrochlorid 1-/4-//4-(methox.ykarbonyl )-methoxy/-f enyl/ karbonylamino/-fenyl/-piperazinu

56) hydrochloriď 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl )-etheny±/f enyl/-karbonylamino/-fenyl/-piperazinu

57) hydrochlorid 4-/4-//4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/f enyl/-karbon.ylamino/-f enyl/-piperidinu

58) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-methylaminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání': >250 °G

R_f-hodnota: 0,43 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodného= 6:4) —68—

59) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(methoxykarbon,yl)-cyklohexyl/-methylaminokarbonyl/-f en.yl/-piperidinu R^»-hodnota: 0,43 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

60) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonylamino/-fenyl/-piperidinu

61) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(methoxykarbonyl-methoxy)cyklohexyl/-aminokarbon.yl/-fenyl/-piperidinu R^-hodnota: 0,6 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného= 6:4)

62) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-piperidinyl/-karbonyl/-fenyl/-piperidinu

Místo kyseliny chlorovodíkové se použije kyselina trifluoroctová.

teplota tání: 177 až 179 °C (rozkl.)

63) dihydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/ cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidina/»piperidinu

Místo kyseliny chlorovodíkové se použije kyselina trifluoroctová.

Výtěžek: 1,98 g (75,4 % teorie) teplota tání: 302 až 303 °C (rozkl.)

Příklad 3

Hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-c.yklohexyl/aminokarbonyl-fenyl/-piperidinu

0,41 g hydrochloridu 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu se míchá s 80 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 4 hodiny při teplotě místnosti- Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou.

Výtěžek: 0,33 g (84 % teorie)

-69teplota tání: 280 až 285 °C

Rf,-hodnota: 0,07 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak= 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: U = 358

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) hydrochlorid 4-/4-//4- (2-karboxy-ethyl)-fen,yl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 290 až 293 °G

R^-hodnota: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25) hmotové spektrum: = 352

2) hydrochloriď 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1 -methyl-piperidinu

Zmýdelnf se lithným hydroxidem ve směsi 5:4 tetrahydrofuranu a vody, smísí se s 1N kyselinou chlorovodíkovou a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu.

teplota tání: nad 300 °C

R^-hodnota: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniaku 4:1:0,25) hmotové spektrum: M⁺ = 366

3) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(n-butansulfonyl-amino)-2karboxy-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 130 °C (sintruje při 120 °C)

R^-hodnota: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25) hmotové spektrum: (M-H)“= 486

4) hydrochlorid 4-/3-//trans-4-(2-karboxyethyl)-c.yklohexyl/ aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

Použije se směs 1 :1 :0,5 vody, kon.kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové.

-70R^-hodnota: 0,60 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum = M⁺= 358

5) hydrochlorid 4-/3-//4-(2-karbox.yethyl )-f enyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

Použije se směs 1:1:1 vody, konc.kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny Octové.---------R^-hodnota: 0,43 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Elementární analýza pro xHCl x 1,3HgO vypočteno 60,47 % C, 6,67 % K, 5,71 % N nalezeno 60,25 % G, 6,77% K, 6,65 % N

6) hydrochlorid 4-/3-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-karboxy-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu. Provádí se jako pod 4).

teplota táni: naď 200 °G

R^-hodnota: 0,60 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: (M+H)⁺= 488

7) hydrochlorid: 4-/4-//trans-4-(2-acetamino-2-karboxy-ethyl)· cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

8) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karbOxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1-isopropyl-piperidinu

9) hydrochlorid 4-/4-//trans>-4- (2-karbox.y-ethyl )-cyklohexyl/ oxymethyl/-fenyl/-piperidinu

10) hydrochlorid? 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-methyloxy/-fenyl/-piperidinu ) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylamino>-2karboxy-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-piperidinu

-7112) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-karboxy-2-(ciethansulfonyl-amino)-ethyl/-cyklohexyl/-aninokarbonyl/-fenyl/piperidinu

13) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-karboxy-2-(n-hexano.ylamino )-eth.yl/-cyklohexyl/-aniinokarbonyl/-f enyl/-piperidinu

14) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-propyl)-cyklohe xyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

15) hydrochlorid⁷ 4-/4-/N-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 245 až 247 °C

16) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl )-c,yklohexyl/-karbonylaniino/-fenyl/-piperidinu

17) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(3-karboxy-propyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

18) hydrochlorid³ 4-/4-/(trans-4-karboxymethyl-cyklohexyl)aminokarbon.yl/-f enyl/-piperidinu’ teplota tání: r*250 °C

R^-hodnota: 0,5 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

19) hydrochloriď 4-/4-//4-(3-karboxy-propyl)-piperidino/karbonyl/-fenyl/-piperidinu

20) hydrochloriď 4-/4-//4-(4-karboxy-butyl)-piperidino/karbonyl/-fenyl/-piperidinu

-7221 ) dihydrochloriď 4-/4-//4-(3-karboxy-propyl )-piperazina./ karbonyl/-fenyl/-piperidinu

22) dihydrochlorid' 4-/4-//1-(2-karboxy-ethyl)-4-piperidinyl/-aminokarbonyl/-fen.yl/-piperidinu

23) hydrochlorid¹ 4-/4-//4-(3-karboxy-propyl)-3-oxo-piperazino/-karbonyl/-fenyl/-piperidinu

24) hydrochlorid 1-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperazinu teplota tání: 300 až 302 °C (rozkl.)

25) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklo.hexyl/-a£ninokarbonyi/-fenyl/-chinaklidinu

26) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-kárboxy-ethyl)-cyklo.hexyl/-aainokarbonyl/-fenyl/-pyridinu

27) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl )-c.yklohexyl/-aaiinokarboQyI/-f enyl/-3,4-dehydro-piperidinu

28) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-n-oktyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fen.yl/-piperidinu

29) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-benzylsulfonylamino)2-karboxyethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/piperidinu

30) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-4-methyl-piperidinu ) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-4-kyano-piperidinu

- -73- »

32) hydrochloriď 4-aminokarbonyl-4-/4-//trans-4-(2-kar. b oxy -e t hy 1,). - cy kl ohexy1/- amin okar b ony l/-f e ny 1 /- p i p e^-_________ ridinu

33) hydrochloriď 4-karboxy-4-/4-//trans-4-(2-karbox.yethyl )-cyklohexyl/-aminokarbon.yl/-f enyl/-piperidinu

34) hydrochlorid 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethvl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-n-propylaminu

3?) hydrochloriď 5-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/-n-pent.ylaminu

36) hydrochloriď 5-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylamino)2-karboxyethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/n-pentylaminu

37) hydrochlorid 5-/4-//trans-4-/2-karboxy-2-(n-hexanoylamino )-eth.yl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enyl/n-pentylaminu

38) dihydrochlorid 1-/5-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-pyridin-2-vl/-piperazinu

39) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-3-methyl-fenyl/-piperidinu

40) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-3-Qiethoxy-fenyl/-piperidinu Postupuje se jako pod 2).

) dihydrocLhlorid 4-/4-//trans-4-(2-amino-2-karboxy-ethyl) cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

-7442) hydrochlorid 4-/4-//cis-4-(2-karboxy-ethyI )-cyklohexyl/ aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

43) hydrochlorid 4-/4-//cis-4-/2-(n-butansulfonylamino )-2karboxy-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f en,yl/-piperidinu

44) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-karboxy-2-(hexanoyíamino)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

45) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(karboxy-methoxy)-c,yklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

46) hydrochlorid' 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-aniinokarbonyl/-piperidino/-pyridinu

47) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridinu

48) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2karfe?oxy-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-piperidino/pvridinu

49) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-karboxy-2-(n-hexanoylaaino)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-pyridinu

50) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(n-butansulfonylaaiino)2-karboxyethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/p.yridinu

51) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-/2-karboxy-2-(n-hexanoylamino )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/pyridinu

52) hydrochlorid 4-/3-//4-/2-(benzylsulfonylamino#-2karboxy-ethyl/-fenyl/-atninokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

-7553) hydrochlorid 4-/3-//4-/2-karboxy-2-(n-hexanoylaoino).. e thy.1./-f.eny 1/ -aminokarb onyl/-fenyl /-p.ipe r i d i nu..........

54) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(benzylsulfonylamino)-2kar boxy-ethyl/-f eny l/-aminokar bony l/-f en.yl/-piperidinu

55) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-am.inokarbonyl/-3-fluor-fenyl/-piperidinu

56) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-3-ethoxy-f en.yl/-piperidinu Postupuje se jako pod 2).

57) hydrochloriď 1-/2-brom-4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperazinu

58) hydrochloriď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-3-chlor-fenyl/-piperidinu

59) hydrochloriď 4-/4-//2-brom-4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/aaiinokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

60) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl )-2-methoxy-fen.yl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

61) hydrochlorid 1-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-2-methylthio-fenyl/-piperazinu

62) hydrochlorid 1-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-2-methylsulfony1-fenyl/-piperazi nu

63) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethylú-2-methyl-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

64) hydrochloriď 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-sulfonylamino/-fenyí/-piperidinu

-7665) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethenyl )-fenyl/-aminokarbon,yl/-f enyl/-piperidinu

66) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1-methyl-piperidinu teplota tání: >300 °G hmotové spektrum: = 372

67) hydrochlorid 4-/1-//trans-4-( 2-karboxy-ethyl )-c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-piperidinu

68) dihydrochlorxď 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidino/-piperidinu výtěžek: 0,77 (79,5 % teorie) teplota tání: 297 xaž 300 °C (rozkl.)

69) hydrochlorid 1-/4-//4-(karboxy-methoxy)-fenyl/karbonylamino/-fenyl/-piperazinu

70) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethenyl)-fenyl/—karbonylamino/-fenyl/-piperidinu

71) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-karbonylamino/-fenyl/-piperidinu

72) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(karboxy)-cyklohexyl/-methy1 aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 109 až 110 °C

73) hydrochlorid 4-/2-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-1-oxo2,3-dihydroisoindol-6-yl/-piperidinu teplota tání: 291 až 293*°C

R^-hodnota: 0,52 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

-7774) hydrochlorid 2-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-ethylaminu teplota.....tání :' 250 °C.....................

R^r-hodnota: 0,65 (destička RP8 reverzní fáze?, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

75) hydrochlorid: 4-/4-//trans-4-(karboxy-rmethoxy )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: >250 °C

R^-hodnota: 0,65 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodnéjo= 6:4)

76) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-karbox.y-cyklohexyl/aminokarbonylamino/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 7·200 °C

R^-hodnota: 0,70 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

77) hydrochloriď 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl )-fenyl/-aminomethyl/-fenyl/-piperidinu

78) hydrochlorid 4-/4-//4- (2-karboxy-ethyl )-piperidinyl/karbonyl/-fenyl/-piperidínu teplota tání: 207 až 208 °C (rozkl.)

79) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu R^-hodnota: 0,50 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

80) hydrochloriď 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/1 -oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu R^-hodnota: 0,50 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného= 6:4) teplota tání: >300 °C

7881) hydrochlorid 4-/2-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-1 -oxo-2,3· dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu teplota tání: 303 až 306 °C

82) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarhonyl/-fenyl/-1 -aza-bicyklo/2.2.1 /heptanu

R^-hodnota: 0 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného - 6:4)

83) hydrochlorid; 4-/4-//trans-4-(karbox.y )-c.yklohexyl/methylaminokarbonyl/-piperidinu

R^-hodnota: 0,56 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad 4

Hydrochlorid 4-/4-//4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/aminokarbonyl/-fenyl/-1-methyl-piperidinu

0,8 g hydrochloridu 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu se rozpustí ve 35 mi methanolu, smísí s 0,42 g- paraformaldehydu a 0,45 gnatriumkyanborhydridu a 3 hodiny se míchá při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje přidáváním 1N kyseliny chlorovodíkové mezi 3 a 6. Potom se přidá další 0,5 g paraformaldehydu a 0,5 g natriumkyanborhydridu a 16 hodin se míchá při teplotě místnosti a udržování výše uvedené acidity roztoku, alkalizuje se 10N hydroxidem sodným, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se odpaří a čistí se chromatografií na silikagelu? (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol = 9:1).

Výtěžek: 0,58 g (76 % teorie) teplota tání: 161 až 164 °C

Rp-hodnota: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1) hmotové spektrum: M⁺ = 380

-79Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 1 -Isóprópýl-4-/4-//ťrans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/cyklohexyl/-amínokarbonyl/-fen.yl/-piperidin

2) 4-/4-//trans-4-/2-methoxykarbonyl )'-ethyl/-cyklohexyl/“ aminokarbonyl/-fenyl/-l-methyl-piperidin teplota tání: 202 až 204°G

3) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl )-cyklohexyl/1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-1 -methyl-piperidinu teplota tání: 301 až 303 °C

Vyroben: ze 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-eth.yl)-cyklohexyl/1-oxo—2,3—dihydro—isoindol—5—yl/—piperidinu s paraformaldehydem a kyselinou mravenčí.

4) hydrochlorid 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1-methyl-pyrrolidinu teplota tání: 246 až 250 °C

Vyroben z hydrochloridu 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-eth.yl )c,yklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-pyrrolidinu s paraformaldehydem a kyselinou mravenčí.

Příklad 5

Hydrochlorid 4-/3-*//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

1,7 g 1-benzyl-4-/3-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)eth.yl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-3,4-dehydro-piperidinu se rozpustí ve 40 ml methanolu, smísí se 2 ml methaholické kyseliny chlorovodíkové a 0,5 g hydroxidu paladia na uhlí a hydrogenuje se při'50 °G a tlaku vodíku 0,5 MPa.

-80Potom se katalyzátor odfiltruje a směs se odpaří ve vakuu. Výtěžek: 1,30 g (37 » teorie)

R^-hodnota: 0,25 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného - 6:4) hmotové spektrum 3 &í⁺= 372

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 4-/3-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin

Pracuje se bez přídavku kyseliny chlorovodíkové s 10% palladiem na uhlí.

R^.-hodnota: 0,27 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

2) hydrochlorid 4-/3-//4-/2-(n-butynsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/-aminokarbon.yl/-fenyl/-piperidinu

Postupuje se jako pod 1 ) ale při 60 °C.

-hodnota: 0,28 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného - 6:4) hmotové spektrum: (lí+H)⁺ = 502

3) hydrochloriď 1-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fen.yl/-piperazinu

Vyrobí se debenzylací 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-1-benzyl-piperazinu za přítomnosti 10% palladia na uhlí.

teplota tání: 190 až 192 °C

4) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu

5) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidiňu

81teplota tání: 175 až 178 °C

Vyroben z 1-benzyl-4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohex.yl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-3,4dehydro-piperidinu a hydroxidu palladia na uhlí jako katalyzátoru.

6) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu teplota tání: 260 až 262 °C

7) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/feny1/-1-oxo-2,3“dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu teplota tání: 232 až 235 °C

Příklad 6

-3enz.yl-4-/3-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-feny1/-3,4-dehydro-piperidin g hydrochloridu 1-benzyl-4-(3-karboxy-feny1)-3,4dehydro-piperidinu se zahřívá ve 3,5 ml thionylchloridu 45 minut na teplotu refluxu a potom se za vakua odpaří dosucha. Takto získaný chlorid kyseliny se po částech přidá k na Q °C ochlazenému roztoku 1,3 g hydrochloridu methylesteru kyseliny 3“(trans-4-amino-cyklohexyl)-propionové a

3,3 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 50 ml methylenchloridu.

Po 2 hodinách se přidá 300 ml methylenchloridu a 15 ml methanolu, promyje se postupně vodou, O,1N hydroxidem sodným, vodou, Q,1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odpaří se organická fáze. Produkt se přečiští sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol =9:1)»

Výtěžek: 1,8 g (64 % teorie)

-82R^-hodnota: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 1 -benzyl-4-/3-//4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/aminokarbonyl/-fenyl/-3,4-dehydro-piperidin teplota tání: 194 až 196 °C

R^-hodnota: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

2) hydrochlorid 1-benzyl-4-/3-//4-/2-(n-butansulfonylamino)2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/3,4-dehydro-piperidinu

R^-hodnota: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1 )

Příklad 7

Hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-aminomethyl/fenyl/-piperidinu

0,7 g 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-aminomethyl/-fenyl/-1-trifluoracetyl-piperidinu, 10 ml ledové kyseliny octové a 1 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny míchá při 80 °C a 16 hodin při teplotě místnosti.

2a vakua se odpaří dosucha, vícekrát se odpaří s toluenem a zbytek se míchá s 50 ml acetonu.

Výtěžek: 0,39 g (66 % teorie)

R^.-hodnota: 0,76 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5& roztok chloridu sodného = 9:1)

Hmotové spektrum: M = 338

Analogicky se získají následující sloučeniny:

hydrochlorid 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu

-832) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(n-butynsulíOnylamino)-2Icac’boxy-ethyl/-f enyl/-1 -oxo-2,.3-dihydro-isoindol^6-yl./- - piperidinu

3) dihydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl )-cyklohexyl/-arninome thyl/ -f enyl/-piperidinu teplota tání: 308 až 311 °G (rozkl.)

4) dihydrochlorid 4-/4-Al-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)cyklohexyl/-N-methylaminociethyl/-f enyl/-piperidinu ) dihydrochlorid 4-/4-/N-/trans-4-(2-karboxy-ethyl )-cyklohexyl/-N-(2-fenyl-ethyl)-acainomethyl/-fen.yl/-piperidinu

6) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohex.yl/-aniinosulí‘onyl/-f enyl/-piperidinu

7) hydrochlorid 4-/4-/2-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/e thenyl/-fenyl/-piperidinu

8) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohex.yl/1 -oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu

9) hydrochlorid 4-/2-/4- (2-kar boxy ethyl )-fenyl/-1 -oxo2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu

10) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(n-butansulfonylaaino)-2-karboxy-ethyl/-fenyl/-1 -oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/piperidinu

11) hydrochlorid 4-/2-/trans-4—(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/ 1 -oxo-3,4-dihydro-isochinolin-7-yl/-piperidinu

-8412) hydrochlorid 4-/2-/4-(2-karboxv-ethyl)-fenyl/-1-oxo3,4-dihydro-isochinolin-7-yl/-piperidinu

13) hydrochlorid 4-/2-/4-(2-karboxy-ethyl)-feny 1/-1 -oxo2,3-<3ihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu

14) hydrochlorid 4-/4-/2-/4-(2-karboxy-ethyl )-fenyl/-ethyl/fenyl/-piperidinu

15) hydrochlorid 4-/4-//4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-methy1amino/-fenyl/-piperidinu

16) hydrochlorid 4-/4-/(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: nad 310 °C

R_f-hodnota: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak - 4:1:0,25)

17) hydrochlorid 4-/4-//4-(karboxy-rmethyloxy)-fenyl/karbonylamino/-fenyl/-piperidinu

Vyroben ze 4-/4-//4-(terč.butyloxykarbonyl-methyloxy)fenyl/-karbonylamino/-fenyl/-1 -trifluoracetyl-piperidinu.

Rf-hodnota: 0,1 Q (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 355

Příklad 8

4-/4-//4-/2- (Methoxykarbonyl )-ethyl/-f enyl/-aminomethyl/fenyl/-l -trifluoracetyl-piperidin *

8,6 g 4-/4-//4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/iminomethyl/-fenyl/-1 -trifluoracetyl-piperidinu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a za přítomnosti 0,5 g oxidu platičitého se hydrogenují nejprve 1,5 hodiny při teplotě místnosti vodíkem při tlaku 0,5 MPa. Přidá se dalších 0,5 g oxidu platičitého a teplota vystoupíi.aa 50 °C. Po 3 hodinách se ještě přidá 0,5 g oxidu platičitého a hydrpgenuje se další 4 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát = 3:1).

Výtěžek: 3,6 g (42 % teorie)

R^-hodnota: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

2:1)

Příklad 9

Hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(isopropylkarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

0,15 g hydrochloridu 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f en.yl/-piperidinu se suspenduje ve směsi 100 ml isopropanolu a 50 ml etherické kvseliny chlorovodíkové a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Produkt se získá odpařením roztoku ve vakuu..

Výtěžek: 0,135 g (81 % teorie) teplota tání: 255 až 260 °C

R_f-hodnota: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25) hmotové spektrum: M⁺ = 400

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) hydrochlorid? 4-/4-//trans-4-/2-(sek-butyloxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

2) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 238 až 240 °C

3) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(isobutyloxykarbonyl)e thyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

-86teplota tání 238 až 240 °C

4) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-/(2-fenyl-ethyl)-oxykarbonyl/-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu

5) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu

6) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-6-yl/-piperidinu

7) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(n-butansulfonylaminoú-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-feňyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol6-yl/-piperidinu

8) ditrifluoracetát 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-cyklohexyl/-aminomethyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 77 až 79 °C (rozkl.)

S) dihydrochlorid 4-/4-/N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-N-methyl-aminomethyl/-f enyl/-piperidinu

10) dihydrochlorid 4-/4-/N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-N- (2-f enyl-ethyl )-aminomethyl/-fenyl/ piperidinu

11) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbon.yl)ethyl/-cyklohexyl/-aminosulf onyl/-fenyl/-piperidinu

12) hydrochlorid 4-/4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/f enyl/-ethenyl/-fenyl/-piperidinu

8713) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1 -oxo-2,3-dihy.d.r.Q-isoindo.l-5--y-lApi-p-eri--.......

dinu

14) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu

15) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(n-butansulfonylamino)-2(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-1 -oxo-2,3-dihydroisoindol-5-yl/-piperidinu

16) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-1 -oxo-3,4-dihydro-isochinolin-7-.yl/-piperidinu

17) hydrochlorid 4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-1-oxo-3,4-dihydro-isochinolin-7-yl/-piperidinu

18) hydrochlorid 4-/4-/2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-e thyl/-f enyl/-piperidinu

19) hydrochlorid 4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/f enyl/-methylamino/-fenyl/-piperidinu

20) hydrochloriď4-/4-//4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-aminomethyl/-fenyl/-piperidinu ) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-(isopropylkarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbon.yl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 270 °G (sintruje při 250 °C)

R^-hodnota: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoríiak= 4:1:0,25)

22) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/2-(ethoxykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 246 až 248 °C

-8823) hydrochlorid 4-/4-//trans-4-/ethoxykarbonyl-methylox.y)cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu R^-hodnota :0,60 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

24) 4-/4-//4- (methox.ykarbonyl-meth.yloxy )-f enyl/-kar bony 1amino/-fenyl/-piperidin

25) hydrochlorid 4-/2-/trans-4-/2-(ethox.ykarbonyl )-ethyl/cyklohexyl/-1-oxo-2,3-dihydro-isoindol-5-yl/-piperidinu teplota tání: 260 až 264 °C

Příklad 10 (Methoxykarbonyl )-4-/4-// trans-4-/2- (methox.ykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin

Vyrobí se ze 4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidinu a methylesteru kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu za přítomnosti 0,2N hydroxidu sodného.

Analogicky se získá následující sloučenina:

1) 1 -(acetoxy-methoxykarbonyl)-4-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethy l/-c.yklohexy l/-aminokar bony l/-fenyl/-piperidin.

Příklad 11

Hydrochlorid 2-/4-//trans-4-/2-(methoKykarbonyl)-ethyl/cyklohexyl/~aminokarbonyl/-fenyl/-ethylaminu . _ -89Roztok 1,6 g (4,87 mmol) 2-/4-//trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fen.yl/-acetonitrilu ve 400 ml methanolu se po okyselení methanolickou kyselinou chlorovodíkovou hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g palladia na uhlí (10%) při teplotě místnosti a tlaku 0,3 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Potom se katalyzátor odsaje a odpaří se dosucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře se směsí 1:1 terč.butylmethyletheru a ethylacetátu, zahřívá, opět se ochladí na teplotu místnosti a odsaje. Po povaření s acetonem a novém odsátí se získá 1,2 g = 66,7 % žlutavé krystalické sloučeniny.

teplota tání: >250 °C

Rp-hodnota: 0,45 (silikagel, dichlormethan/methanol =

4:1 )

Příklad 12

4-/1 -//trans-4-/2- (Methoxykarbonyl )-ethyl/-cy klohexyl/aminokarbonyl/-piperidino-piperidin

K ekvimolárnímu roztoku trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexylaminu a p-nitrofenylesteru kyseliny chlormravenčí v suchém tetrahydrofuranu se přikape za míchání a při 0 °C roztok 2 ekvivalentů triethylaminu v tetrahydrofuranu a míchá se další 2,5 hodiny při 0 °C. Potom se za dalšího míchání přikape ekvivalent 4,4*-bipiperidylu, míchá se dalších; 16 hodin při teplotě místnosti a další 4 hodiny při 50 °C. Odpaří se za sníženého tlaku dosucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu a tento ethylacetátový roztok se promyje 1N hydroxidem sodným a potom vodou, suší se nad síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha Zbylý surový produkt se chromatografuje na silikagelu^- za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

-90Příklad 13

Dihydrochlorid 4-/4-//4- (2-karboxy-ethyl )-piperidino/methyl/-fenyl/-piperidinu

1,3 g (0,0029 mol) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/4-//2(methoxykarboňylAethyl/-piperidino/-methyl/-f enyl/-piperidinu se míchá v 80 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové 15 minuz při teplotě místnosti. Odpaří se pak za vakua a zbytek se digeruje třikrát s acetonem a zbylý pryskyřičný zbytek se suší za vakua.

Výtěžek: 0,82 g (77,1 % teorie)

R^-hodnota: 0,54 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/5& ratztok chloridu sodného = 6:4) tff-NMR- spektrum (200 MHz, DMSO-dg), signály při ppm:

1,3-1,7 (m, 5H), 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15-2,3 (t, 2H), 2,73,1 (m, 4+1H), 3,2-3,55 (m, 4H), 4,15-4,2 (ď, 2H),

7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 9,1 (s, 2H), 10,7 (s, 1H), 12,05 (s, 1H)

Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:

1) dihydrochlorid 4-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminomethyl/-fenyl/-piperidinu teplota tání: 308 až 311 °C (rozkl.)

Vyrobí se z teterc. butyloxykarbonyl-4-/4-//trans-4(2-methox.ykarbonyl4ethyl )-cyklohexyl/-aminomethyl/fenyl/-piperidinu a polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové.

2) hydrochloriď 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-f enylApyrrolidinu.

-91R^-hodnota: 0, (destička RP8 reverzní fáze, methanol/ 5» roztok chloridu sodného = 6:4)

3) hydrochlorid 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-3-methyl-pyrrolidinu R^-hodnota: 0, (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného=6:4)

4) 4-/2-/trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-l-oxo-2,3dihydro-isoindol-6-yl/-pyridin

Rjs.-hodnota: 0,39 (destička *P8,reversní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

5) dihydrochloricE 1-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/-aminome thyl/-f enyl/-piperazinu teplota tání: 245 až 248 °C (rozkl.)

Vyrobí se z 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/4-//trans-4-(2methoxykarbonyl-ethyl)-cyklohexyl/-aminomethyl/-fenyl/piperazinu a polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové.

6) hydrochloriď 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/ aminokarbonyl/-fenyl/-pyrrolidinu teplota tání: >250 °C

R^-hodnota: 0,55 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6/4)

Vyrobí se z 1-terc.butyloxykarbonyl-3-/4-//trans-4-/2(methox.ykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/fenyl/-pyrrolidinu a polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové.

7) hydrochlorid 3-/4-//trans-4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/ aminokarbonyl/-fenyl/-3-methyl-pyrrolidinu

-92teplota tání: 250 °C

R^-hodnota: 0,5 (destička RP8 reverzní fáze, methanol/

5% roztok chloridu sodného - 6/4)

Vyrobí se z 1 -terč.butylOxykarbonyl-3-/4-//trans-4-/2(me thoxy karbony l-ethyl/-cy klohexyl/-aminokar bonyl/fenyl/-3-methyl-pyrrolidinu a polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Příklad 14

Suché ampule s 2,5 mg účinné látky na 1 ml

Složení:

účinná látka 2,5 mg mannitol 50,0 mg voda pro injekční účely ad 1 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění se vysuší vymražením.

Rozpuštění na roztok pro použití se provede vodou pro injekč ní účely.

Příklad 15

Suché ampule se 35 mg účinné látky na 2 ml

Složení:

účinná látka	35,0	mg
mannitol	100,0	mg·
voda pro injekční účely ad	2,0	ml

93Vyrobai

Jteinh.á ..látka., a. mannitol se .r.o.zpustí ye. vodě.. Po...rozplnění.. se suší vymražením.

Roztok prc použití se připraví vodou pro injekční účely.

Příklad 16

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení:

účinná látka	50,0 mg
mléčný cukr	98,0 mg
kukuřičný škrob	50,0 mg
polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
stearát hořečnatý	2.0 mg

215,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4). Přimísí se k sušenému granulátu 5). Z této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet: 9 mm.

Příklad 17

Tableta s 350 mg účinné látky

Složení:

účinná látka	350,0 mg
mléčný cukr	136,0 mg
kukuřičný škrob	80,0 mg

-944) polyvinylp.yrrolidón

5) stearát horečnatý

30,0 mg 4,0 mg

600,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí a granuluje s vodným roztokem 4).

K sušenému granulátu se přimísí 5). Z této směsi se lisují tablety,biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet: 12 mm.

Příklad 18

Kapsle? s 50 mg účinné látky

Složení:

) účinná látka 50,0 mg

2>sušený kukuřičný škrob 58,0 mg

3) práškovaný mléčný cukr 50,0 mg

4) stearát hořečnatý 2,0 mg

160,0 mg

Výroba:

) se rozetře se 3)· lato směs se za intenzivního míchání přidává ke směsi 2) a 4).

Tato práškovaná směs se rozplní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 3·

Příklad 19

Kapsle se 350 mg účinné látky

Složení:

1) účinná látka

350,.0 mg

-952) sušený kukuřičný škrob 46,0 mg

3) práškovaný mléčný cukr _ 3.0,0

4) stearát hořečnatý 4,0 mg

430,0 mg

Výroba:

1) se rozetře se 3)· ^ato směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi 2) a 4).

*ato prášková směs se rozplní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 0.

Claims (10)

1 i Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I

A-B-C-D-E- COOR_ (I)

O kde

R_g znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo R₁-CO-O-(R^CHJ-skupinu, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

A znamená pres atom uhlíku zbytku A se zbytkem B spojenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 5-, 6nebo 7-člennou azac.ykloalkylovou skupinu, přičemž spojení azacykloalkylové skupiny se zbytkem B je provedeno přes atom uhlíku azacykloalkylové skupiny jakož i atom vodíku aminoskupiny v uvedených aminoalkylových sku-97pinách a atom vodíku na atomu dusíku v uvedených aza. cykloalkylových skupinách může. být nahrazen zbytkem R^ a dále mohou být atomy uhlíku azacvkloalkylové skupiny substituovány jednou až třemi alkylovými skupinami vždy s jednám až třemi atomy uhlíku, aminokarbonyl-, kyano-, R^O- nebo R^O-CO-skupinou,kde

R. představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s ' až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová části, trifluoracetylskuDinu, alkoxykarbon.ylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbon.ylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenyloxykarbonylovou· skupinu s celkem 4 až 6· gtomy uhlíku nebo Rj -CO-O- (R2CH)-O-CO-skupinu, kde R^ a R^ ^ma3’í dříve uvedený význam a

R^ představuje atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová části, jakož i v takto vytvořené 6- nebo 7-členné azacykloalkylové skupině jedna >CH- jednotka v poloze 4, vztaženo na dusíkový atom kruhu, může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto; vytvořené: 5- až 7-členné azacykloalkylové skupině jednotka může být nahrazena -CH=C<

jednotkou a v takto vytvořeném piperazin.ylovém nebo homo piperazinylovém kruhu může být methylenová skupina, která sousedí s atomem dusíku v poloze 4, nahrazena karbonylovou skupinou, chinnuklidinylovou nebo pyridylovou skupinu,

-983 znamená popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfen.yl-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová a alkoxylové části mono- nebo disubstituovanou fenylenovou skupinu, kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a ve kterých déle 1 nebo 2 nesubstituované methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny N-atomem, nebo piperidinylenovou skupinu,

C znamená karbonyl-, -CH₂CH₂-, -CH=GR-, -Cř^-, -Cř^O-, -0Cff₂-, -CONR₄-, -G0NR₄-CR₂-_r -NR₄CO-, -NR₄CO-NR₄-, -CH₂NR₄-, -ΝΕ₄σΗ·₂-, -SO₂NR₄-, -SO₂NR₄-CH₂- nebo -NR₄SO₂-skupinu, kde

R₄ znamená atom vodíku, alkyl- nebo fenylalkylskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylově části nebo také, jestliže G představuje přes karbonylovou skupinu na zbytek 3. navážanou -CONR₄-skupinu, R₄ představuje methylenovou nebo 1,2-ethylenovou skupinu, které jsou vždy navázány na atom uhlíku v poloze ortho k atomu uhlíku zbytku 3,

D představuje popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alk.ylsuf inyl- nebo alkylsulfonylskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části mononebo disubstituovanou fenylenovou skupinu, kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a kde dále 1 nebo 2 nesubstituované methinové skupiny mohou vždy být nahrazeny N-atomem, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, kde jedna nebo dvě ?CH- jednotky mohou být nahrazeny N-atomem, přičemž 'navíc v takto vytvořeném azanebo diazacyklohexylenovém kruhu může být methylenové skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou

-99skupinou a vazba na zbytky C a E může také být provedena pres......a-tom dusí-k-u aza- nebo diazacykl-ohexy lenového kruhu a.....

E znamená vazbu, alkylenoxyskupinu s ' až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž atom kyslíku je navázán na zbytek D, přímou alkvlenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, R^NR-, R^N(alkyl)- nebo R^N(fenylalkyl)-skupinou, nebo alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, kde alkylová část fenylalkylové skupiny může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní alkyl-, alkylen a alkoxylové části mohou vždy obsahovat 1 až 8 atomů uhlíku, kde

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylskupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl-, fenylalkyl- nebo fenylovou skupinou substituovanou karbonyl- nebo sulfonylskupinu, kde alkyl- a alkoxylová část v uvedených fenylalkyl- a fenylalkoxyskupinách může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku a cvkloalkylová část 3 až 7 atomů uhlíku, kde u definice zbytku R^ dříve uvedená fenylová jádra mohou být dále mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonylskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyl- a alkoxylové části a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž, když

-100i) A-3-skupina znamená v poloze 4 R₍₃-NH-CH₂-skupinou substituovanou fenylskupinu, ve které R& představuje benzyloxykarbonylovou skupinu, nemůže R.COC-E-D-Cskupina představovat 3-karboxy-fenvlaminokarbonylovou skupinu, (viz EP-A-0372486 a J.Med.Chem. 35, 4393-4407 (1992)), nebo když ii) A-8-skupina představuje v poloze 4 R^-NíT-Cí^-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^ představuje atom vodíku nebo acet.ylovou skupinu, nemůže

R_QOOC-E-D-C-skupina představovat v poloze 4 karboxymethyl-, methoxykarbonylmethyl-, 2-karboxy-ethyl-, 2methoxykarbonyl-ethyl- nebo 2-ethoxykarbonylethylskupinou substituovanou fenylkarbonylovou skupinu (viz EP-A-0044541, JP-A-58/3553, JP-A-5939866, JP-A-5846051 a Chem.Pharm.Bull. 33, 5059-5061 (1985)), nebo když iii) A-3-skupina znamená v poloze 4 NH₂-CH₂-CH₂-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, R.OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 4-ethoxykarbonyl-fenylkarbonylovou skupinu (viz DE-A-3718638), nebo když iv) A-3-skupina znamená 4-aminomethyl-fenyl-, 3-aminomethylfenyl-, 4-aminomethyl-3-methoxy-fenyl- nebo 3-aminomethyl-4-methoxyfenvlskupinu, ROOC-E-D-C-skupina nepředstavuje 4-ethoxykarbonylmethoxy-2,3-dichlor-fenylkarbonylovou skupinu (viz J.uaed. Chem. 27, 1579-1587(1984) a Diuretics:Chem.Bharmacol., Clin.Appl., Proč.Int. Conf.

-101

Diuretics. 1., 21-29 (1984), nebo když

v) A-3-skupina představuje v poloze 4 N^-Gí^- nebo (CH^)jCO-CO-NH-CH^-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, R OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat 4karbox.yf enylmethoxyskupinu (viz Int.J.Pept.Protein Res. 18, 451-458 (1981 )), nebo když vi) A-B-skupina představuje v poloze 4 Ní^-CHg-skupinou substituovanou fenylovou skupinu nemůže R_aOOC-E-D-Gskupina znamenat 4-karboxy-fenylaminosulfonylovou skupinu (viz Chem.Pharm.3ull (Tokio) 7, 734-735 (1959) a J-rChem.Phys. 32, 691-697 (1960)), nebo, když vii) A-B-skupina představuje 4-(2-pyridyl4-fenyl- nebo

4-(3-p.yridyl)-fenylskupinu, nemůže R_aOOC-E-D-C-skupina představovat 4-karboxy-fenylkarbonylamino- 4-benzyloxykarbonyl-fenylkarbonylamino- nebo 2-(4-karboxy-fenyl)ethylovou skupinu (viz J.Med.Chem. 11, 295 (1968) a US-A-2837522), nebo, když viii) A-3-skupina představuje 3-(4-pyridyl)-fenylovou skupinu, R_OOC-E-D-C-skupina nemůže představovat a

2-(karboxymethyl)-fen.ylkarbonylaminoskupinu (viz Farmaco 44, 721-729 (1989)), jejich tautomery, jejich steroisomer.y včetně jejich směsí a jejich soli.

-1022. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, f en.ylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalk.ylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

A znamená přes atom uhlíku zbytku A se zbytkem B spojenou aminoalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo piperidinylskupinu, kde spojení piperidinylové skupiny se zbytkem B je uskutečněno přes atom uhlíku piperidin.ylové skupiny a atom vodíku aminoskupiny v dříve uvedených aminoalkylových skupinách a atom vodíku na atomu dusíku· v dříve uvedených piperidinylových skupinách může být nahrazen zbytkem R& a dále atomy uhlíku piperidinylsku piny mohou být substituovány methyl-, kyano-, karboxy-, methoxykarbonyl- nebo aminokarbonylskupinou, kde Rb představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo CH^-CO-Q- (C^J-O-CO-skupinu, jakož i v takto vytvořené piperidinylové skupině >GHjednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořené piperidinylové skupině -Cí^-CH*-· jednotka může být nahrazena -GHsCA jednotkou, chinuklidinylnebo pyridylskupinu,

B znamená popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonylovou skupinou.vždy s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkyl- nebo alkoxylové části substituovanou fenylenovou skupinu, pyridinylenovou nebo piperidinylenovou skupinu,

-103C znamená -CO-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CHg-, -CH₂O-, -OGH₂-,

.....-conr₄-, -nr₄c.o-,..-nr₄.c.o-nr₄-., . .-ck₂nr₄-,.....-nr₄ch₂-, .........

-SO₂NR₄~ nebo -NH₄SO₂-skupinu, kde

R₄ znamená atom vodíku, alkyl- nebo fenylalkylskupinu vždy s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo také, když C představuje pres karbonylovou skupinu na zbytek 3 navázanou -CONR₄-skupinu, představuje R₄ methylenovou nebo 1,2-ethylenovou skupinu, které jsou vždy navázány na atom uhlíku zbytku B v poloze ortho k místu připojení -CONR₄-zbytku,

D znamená popřípadě atomem chloru nebo bromu, alkyl- nebo alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou fenylenovou skupinu nebo cyklohexylenovou skupinu, kde v cyklohexylenové skupině jedna nebo dvě ^GH- jednotky mohou být nahrazeny N-atomem, kde navíc: v takto vytvořeném piperidinylen- nebo piperazinylenovém kruhu může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a vazba na zbytky G a E může být také provedena přes atom dusíku piperidinylen- nebo piperazinylenového kruhu a

E znamená vazbu, methylenoxyskupinu, kde je atom kyslíku navázán na zbytek D, 1,2-ethylenovou skupinu nebo přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R^NH-skupinou, přičemž

R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou a 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu, přičemž, když

-104ϊϊϊ) A-3-skupina v poloze 4 znamená N^-Cí^-Cí^-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, nemůže R_OOC-E-D-Cskupina znamenat 4-ethoxykarbonyl-fenylkarbonylskupinu, nebo, když vii) A-3-skupina znamená 4-(2-pyridyl)-fenyl- nebo 4—(3— p.yrid.yl)-fen.ylskupinu, R OOC-E-D-C-skupina nemůže znamenat 4-karboxy-fen.ylkarbonylamino-, 4-benzvloxykarbonyl-f enylkarbon.ylamino- nebo 2-(4-karboxy-fenyl)ethylskupinu, nebo, když viii) A-S^-skupina představuje 3-(4-pyridyl)-fenylovou skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemůže představová

2- (ifnnhnvvmothvl 'ifanvl lfQr»hnňirl pmi nrtalfiiní mi >* \ ****** W ** Λ .f l**V W W A* jr «b ixii** AA W W ijfc AiA WA £ jejich: tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a_ie.j.inh_s_al í_.

3. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce X podle nároku 1 , kde

R_ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-fenylethyl- nebo c.yklohexylskupinu,

A znamená přes atom uhlíku zbytku A se zbytekem B spojenou aminoalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, kde spojení piperidinylové skupiny se zbytkem B je provedeno přes atom uhlíku piperidinylové skupiny a kde atom vodíku aminoskupiny v dříve uvedených aminoalkylových skupinách a atom vodíku na atomu dusíku v uvedených piperidinylskupinách mohou být nahrazeny zbytkem R^ a dále atomy uhlíku piperidinylové skupiny mohou být substituovány methyl-, kyano-, karboxy-,

-105methoxykarbonyl- nebo aminokarbonylskupinou, kde

R_b představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku nebo CH^-CO-Q-(CH₂)-0-00skupinu, a v takto vytvořené' piperidinylové skupině >>CH- jednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořené piperidinylové skupině -CHg-CHC. jednotky může být nahrazena -CH=C< jednotkou, chinuklidinyl- nebo 4-pyridylskupinu,

3 znamená popřípadě methyl- nebo methoxyskupinou substituovanou fenylenskupinu, 2,5-pyridinylen- nebo 1 ,4-piperidinylenskupinu,

C znamená -C0-, -C^C^-, -CH=CH-, -C^-, -CHjO-, -OCHg-, -CONR₄-, -NR₄CO-, -NR₄CO-.NR₄- nebo -CHg^-skupinu nebo -SC^NR^skupinu, kde SC^-skupina je spojena se zbytkem 3 a kde

R₄ znamená atom vodíku, methyl- nebo 2-fenylethylskupinu nebo také, když C představuje přes karbonylovou skupinu na zbytek 3 navázanou -CONR₄-skupinu, znamená R₄ methylen- nebo 1,2-ethylenskupinu, která je vždy navázána na atom uhlíku zbytku 3 v poloze ortho k místu připojení zbytku -C0NR₄-,

D představuje fenylen- nebo cyklohexylenskupinu, kde v cykl hexylenové skupině jedna nebo dvě CH- jednotky⁷ mohou být nahrazeny N-atomem, přičemž vazba na zbytky C a E může být také uskutečněna přes atom dusíku piperidinyleno vého nebo piperazinylenového kruhu a

-106Ξ představuje vazbu, methylenoxyskupinu, kde atom kyslíku je navázán na zbytek D, přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována R^NHskupinou, kde

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinou s 1 až

5 atomy uhlíku substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benz.ylovou skupinou substituovanou sulfonylskupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.

4. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až. 4 atomy

11 1*Ί 1 V* π ΠδΚλ λττΙγΤ nhftvtrl λπλμ o tri5v\4 nn utxx^^xk wk w w.y ux j x w v u u únuk/XHUj

A znamená přes polohu 4 se zbytkem 3 spojenou piperidinyl _ne-bO-^-_j-4-dehyd-ro---pipe-rid-inylskupinu_i_kde—vždy—a-t-oa—v-o— díku na atomu dusíku může být nahrazen zbytkem R^ a

R& představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě v poloze 1 zbytkem R& substituovanou 4-piperazin.ylskupinu, kde R& má dříve definovaný význam nebo chinuklidinylskupinu,

B znamená fenylenovou skupinu,

C znamená -CONR^-skupinu, kde

-107R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo také, když C představuje přes karbonylovou skupinu na zbytek 3' navázanou -CONR^-skupinu, představuje R^ methylen- nebo 1,2-ethylenskupinu, která je vždy navázána k atomu uhlíku zbytku 3 v poloze ortho k místu připojení zbytku -CONR^-,

D znamená 1,4-fenylen- nebo 1,4-cyklohexylenskupinu, a

Ξ znamená vazbu, 1,2-ethylenovou skupinu, která může být substituována R^NH-skupinou, kde

R^ znamená alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou karbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou sulfonylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.

5. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce 1 pod nároku 1, kterými jsou

4-/4-//trans-4-/2- (methoxykarbonyl)-ethyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin, .4-/4-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykaroonyl)ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin,

4-/4-//trans-4- (2-karboxy-eth.yl)-cyklohexyl/-aminoka rbonyl/-fenyl/-piperidin, *

4-/4-//4-/2- (n-butansulfon.yl-amino )-2-karbox,y-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin,

4-/3-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-karboxy-ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fěnyl/-piperidin a ,

-1084-/3-//4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl )ethyl/-fenyl/-aminokarbonyl/-fenyl/-piperidin, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.

6. Fyziologicky přijatelné adiční sole sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až. 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

7. Léčivo, obsahující sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou adiční sůl podle nároku 6 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.

8. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 pro výrobu' léčiva, které je vhodné pro potírání popřípadě prevenci chorob, při kterých vznikají menší nebo větší buněčné agregáty nebo hrají roli interakce buňka-matrice.

9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7, vyzná č uj í c í se t í m, že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.

10. Způsob výroby derivátů karboxylových kyselin podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R_a představuje atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II

A-B-C-D-E-GOOR_a* (II) kde

-109A až E jsou definovány tak, jako v nárocích 1 až 5 a R_q s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené již v ' nárocích'1 ’až 5 pro R , pomocí hydrolýzy, pyrolýzy nebo hydrogenolýz.y převede na sloučeninu obecného vzorce 1, kde představuje atom vodíku, nebo

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde A je substituován zbytkem R&, se sloučenina vzorce III

A₁ -3-C-D-E- COOR_a (III) kde

3 až E a R_Q mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a

A^ představuje přes atom uhlíku zbytku B připojenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo přes atom uhlíku se zbytkem 3 spojenou: 5-, 6- nebo 7-člennou aíacykloalkylovou skupinu, kde atomy uhlíku azacykloalkylové skupiny mohou být substituovány jednou až třemi, alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, aminokarbonyl-, kyano-, K^O- nebo R^O-CO-skupinou, kde R^ má již v nárocích 1 až 5 definovaný význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV kde

R_b má významy uvedený v nárocích 1 až 5 a

Zj představuje nukleofilní odštěpitelnou skppinu, nebo také když je navázán na karbonylovou skupinu, představuje hydroxy-, alkanoyloxy- nebo alkoxykarbonykoxyskupinu, nebo také za přítomnosti redukčního činidla, jestliže Z₁ spolu se sousedním atomem vodíku zbytku R&, znamená atom kyslíku, nebo

-110c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde s výjimkou- atomu vodíku má význam definovaný v nárocích 1 až 5, se necná reagovat sloučenina obecného vzorce V

A-3-C-D— E- COOH (V) kde

A až E mají význam definovaný v nárocích i až P, se sloučeninou obecného vzorce VI kde

R^ s výjimkou atomu vodíku má význam uvedený pro t<_a v nárocích 1 až 5 a Z2 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nebo

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde C znamená -CHg-NH-skupinu, se sloučenina obecného vzorce VII

A - 3 - CH=řT - D - E - COOR /VII) kde

A,3',.D,E a R mejí význam.-definovaný v nárocích 1 až 5, redukuje, nebo

e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde C představuje -CO-NR^-skupinu, se sloučenina obecného vzorce VIII

A₂ - B - COOH ' /VIII)

-111 kde

3 význam definovaný v_ nárocích. 1 až_.5 a._________.. .... ..............

A£ představuje na atomu dusíku alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trií'luoracetyl- nebo alkoxykarbonylovým zbytkem substituovanou skupinu A, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IX

R₄ - NH - D - E - COOR* (IX) kde

D,E a R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a R* s výjimkou atomu vodíku má význam: uvedený v nárocích 1

O až 5 pro R_, nebo

O

f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde C představuje -NR^-CO-skupinu, se sloučenina obecného vzorce X

A₂ - B - NH-R₄ (X) kde

R₄ a 3' mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a

A₂ představuje na atomu dusíku alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluoracetyl- nebo alkoxykarbonylovým zbytkem substituovanou skupinu A, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XI

HOOC - D - E - COOR* (XI) a

kde

D a E mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 a R* s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené v nárocích 1 až 5 při R , nebo

-112g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představují přes atom uhlíku se zbytkem 3 spojenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce XII

A^-3-C-D-E- COOR_a (XII) kde

B a E a R_ mají významy definované v nárocích 1 až 5 a

A představuje kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a v případě potřeby- se během reakce pro chránění reaktivních skupin použité chránící zbytky odštěpí a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku, pomocí alkylace převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 1, kde R^ představuje popřípadě fenylskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce l rozdělí na své enaatiomery a^znebo diastereomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1 převede na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a^znebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce ±_řobsahuje-li karboxylovou skupinu, popřípadě převede na své adiční soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné adiční soli.