SK128193A3 - Carboxylic acids derivatives, medicaments containing these compounds and method of their production - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov karboxylových kyselín, liečiv, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a spôsobov ich výroby.

Doterajší stav techniky

V európskych zverejnených spisoch 0478328 a 0478363 boli opísané fenylalanylderiváty ako antagonisti fibrinogénových receptorov.

Podstata vynálezu

Teraz bolo nájdené, že nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I

A - B - C - D - E - COOR_a (I) vykazujú taktiež cenné farmakologické ’ vlastnosti, najmä účinnosť potlačovania agregácie, pričom sa nové zlúčeniny od zlúčenín opísaných vo vyššie uvedenom zverejnenom spise líšia najmä zvyškom B.

Podstatou predloženého vynálezu sú spolu s novými derivátmi karboxylových kyselín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich solí, najmä fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, liečivá, obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie ako aj spôsoby ich výroby.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I znamená

- 2 R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R₂CH)-skupinu, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

R₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 5-, 6alebo 7-člennú azacykloalkylovú skupinu, pričom spojenie azacykloalkylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka azacykloalkylskupiny ako aj atóm vodíka aminoskupiny v uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených azacykloalkylových skupín môže byť nahradený zvyškom a ďalej môžu byť atómy uhlíka azacykloalkylovej skupiny substituované jednou až tromi alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylamino-, kyano-, R^O- alebo R3O-CO-skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluóracetylskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R₂CH)-O-CO-skupinu, kde R^ a R₂ majú už

- 3 skôr definovaný význam a

Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj v takto vytvorenej 6- alebo 7-člennej azacykloalkylovej skupine jedna jednotka >CH- v polohe 4, vztiahnuté na dusíkový atóm kruhu môže byť nahradená atómom N alebo v takto vytvorenej 5- až 7-člennej azacykloalkylskupine -CH2~CH< jednotka môže byť nahradená -CH=C< jednotkou a v takto vytvo renom pipeŕazinyl- alebo homopiperazinylkruhu môže byť metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4 byť nahradená karbonylskupinou, chinuklidinylovú alebo pyridylskupinu,

B znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej alebo alkoxylovej časti mono- alebo disubstituovanú fenylénovú skupinu, kde substituenty sú rovnaké alebo rozdielne a v ktorých ďalej môžu byť 1 alebo 2 nesubstituované metinové skupiny vždy nahradené N-atómom alebo piperidinylénovú skupinu,

C znamená karbonyl-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH2O-,

-och₂-, -conr₄-, -conr₄-ch₂-, -nr₄co-, -nr₄co-nr₄-,

-CH₂NR₄-, -NR₄CH₂-, -SO₂NR₄-, -S0₂NR₄-CH₂- alebo

-NR₄SO₂-skupinu, kde

R₄ predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú skupinu -CONR₄~, R₄ predstavuje metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka v polohe orto atómu uhlíka zvyšku B k polohe pripojenia zvyšku -conr₄4

D znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylskupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti mono alebo disubstituovanú fenylénovú skupinu, kde substituenty sú rovnaké alebo rozdielne a kde ďalej 1 alebo 2 nesubstituované metinové skupiny môžu byť nahradené vždy N-atómom, cykloalkylénovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, pričom naviac v takto vytvorenom aza- alebo diazacyklohexylénovom kruhu môže byť metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka nahradená karbonylovou skupinou a väzba na zvyšky C a E tiež môže byť vykonaná cez atóm dusíka azaalebo diazacyklohexylénového kruhu a

E znamená väzbu, alkylénoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom atóm kyslíka je naviazaný na zvyšok D, priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylovými skupinami, hydroxylovou, alkoxylovou, R^NH-, R^N(alkyl)- alebo R^N(fenylalkyl)-skupinou alebo alkenylénovovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, pričom alkylová časť fenylalkylovej skupiny môže obsahovať 1 až 3 atómy uhlíka a ostatné alkylové, alkylénové a alkoxylové časti vždy 1 až 8 atómov uhlíka, kde

Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyl-, fenylalkyl alebo fenylovou skupinou substituovanú karbonyl- alebo sulfonylskupinu, v ktorých alkylová a alkoxylová časť v uvedených fenylalkylových a fenylalkoxyskupinách môže obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a cykloalkylová časť 3 až 7 atómov uhlíka, pričom v definícii zvyšku R$ skôr uvedené fenylové jadrá niôžu byť naviac mono- alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylskupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulf enylovou , alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom, keď

i) A-B-skupina znamená v polohe 4 Rfc-NH-CHj-skupinou substi* tuovanú fenylovú skupinu, v ktorej R^ predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 3-karboxy-fenylaminokarbonylovú skupinu (viď. EP-A-0372486 a J. Med. Chem. 35, 4393 až 4407 (1992)), alebo, keď ii) A-B-skupina znamená v polohe 4 R^-Nlí-CI^-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej R^ predstavuje atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R_a-OOC-E-D-Cŕ-skupina nemôže predstavovať v polohe 4 karbometylovou, metoxykarbonylmetylovou, 2-karboxyetylovou, 2-metoxykarbonyletylovou alebo

2-etoxykarbonyletylovou skupinou substituovanú fenylkarbonylovú skupinu (viď. EP-A-0044541, JP-A-5813553, JP-A5939866, JP-A-5846051 a Chem. Pharm. Bull. 33, 5059 až 5061 (1985)), alebo, keď iii) A-B-skupina znamená v polohe 4 NH2-CH2-CH2-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže znamenať 4-etoxykarbonylfenylkarbonylovú skupinu (viď. DE-A-3718638) alebo, keď iv) A-B-skupina znamená 4-aminofenylovú, 3-aminometylfenylovú, 4-aminometyl-3-metoxyfenylovú alebo 3-aminometyl-4-meto- 6 xyfenylskupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže znamenať 4-etoxykarbonylmetoxy-2,3-dichlórfenylkarbonylskupinu (viď J. Med. Chem. 27, 1579 až 1587 (1984) a Diuretics: Chem. Pharmacol. , Clin. Appl., Proc. Int. Conf. Diuretics, 1., 21 až 29 (1984) alebo, keď

v) A-B-skupina predstavuje v polohe 4 NH2-CH2- alebo (CH^)^CO-CO-NH-CH^-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxy-fenylmetoxyskupinu (viď. Int. J. Pept. Protein Res. 18, 451 až 458 (1981)), alebo, keď vi) A-B-skupina predstavuje v polohe 4 NH2-CH2-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxy-fenylaminosulfonylskupinu (viď Chem. Pharm.- Bull (Tokio) 7, 734 až 739 (1959) a J. Chem. Phys. 32, 691 až 697 (1960)) alebo, keď vii) A-B-skupina predstavuje 4-(2-pyridyl)-fenylovú alebo

4-(3-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxyfenylkarbonylamino-skupinu, 4-benzyloxykarbonylfenylkarbonylamino-skupinu alebo 2-(4-karboxy-fenyl)etylskupinu (viď. J. Med. Chem. 11, 295 (1968) a US-A-2837522) alebo, keď viii) A-B-skupina predstavuje 3-(4-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 2-(karboxymetyl)fenylkarbonylaminoskupinu (viď Farmaco 44, 721 až 729 (1989)).

Výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú však tie, v ktorých

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo piperidinylovú skupinu, kde spojenie piperidinylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka piperidinylovej skupiny a atóm vodíka aminoskupiny vo vyššie uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených piperidinylových skupinách môže byť nahradený zvyškom R^ a ďalej môžu byť atómy uhlíka piperidinylovej skupiny substituované metylovou, kyanovou, karboxylovou, metoxykarbonylovou alebo aminokarbonylovou skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo CH^-CO-O-(CH₂)-0-C0-skupinu, ako aj v jednej takto vytvorenej piperidinylovej skupine >CH- jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorenej piperidinylovej skupine -CH₂-CH< jednotka môže byť nahradená -CH=CH jednotkou, chinuklidinylovú alebo pyridylskupinu,

B znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti substituovanú fenylénovú skupinu, pyridinylénovú alebo piperidinylénovú skupinu,

C znamená -CO-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-,

- 8 -conr₄-, -nr₄co-, -nr₄co-nr₄-, -ch₂nr₄-, -nr₄ch₂-, -so₂nr₄alebo -NR₄S0₂-skupinu, kde

R₄ predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú skupinu -CONR₄-, R₄ predstavuje metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -CONR₄D znamená prípadne atómom chlóru alebo brómu, alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s 1 alebo 2 atómami uhlíka substituovanú fenylénovú skupinu alebo cyklohexylénovú skupinu, pričom v cyklohexylénovej skupine jedna alebo dve >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, pričom naviac v takto vytvorenom piperidinylénovom alebo piperazinylénovom kruhu môže byť metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka nahradená karbonylovou skupinou a väzba na zvyšky C a E tiež môže byť vykonaná cez atóm dusíka piperidinylénového alebo piperazinylénového kruhu a

E znamená väzbu, metylénoxyskupinu, kde je atóm kyslíka naviazaný na zvyšok D, 1,2-etenylovú skupinu alebo priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R^NH-skupinou, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu, pričom, keď iii) A-B-skupina znamená v polohe 4 NH₂-CH₂~CH₂-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže znamenať 4-etoxykarbonylfenylkarbonylovú skupinu, alebo, keď vii) A-B-skupina predstavuje 4-(2-pyridyl)-fenylovú alebo

4-(3-pyridyl)-fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxyfenylkarbonylamino-skupinu, 4-benzyloxykarbonylfenylkarbonylamino-skupinu alebo 2-(4-karboxy-fenyl)etylskupinu alebo, keď viii) A-B-skupina predstavuje 3-(4-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 2-(karboxymetyl)fenylkarbonylaminoskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, 2-fenyletylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo piperidinylovú skupinu, kde spojenie piperidinylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka piperidinylovej skupiny a atóm vodíka aminoskupiny vo vyššie uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených piperidinylových skupinách môže byť nahradený zvyškom R^ a ďalej môžu byť atómy uhlíka piperidinylovej skupiny substituované metylovou, kyanovou, karboxylovou, metoxykarbonylovou alebo aminokarbonylovou skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka alebo CH^-CO-O-(CH₂)-O-CO-skupinu, a v takto vytvorenej piperidinylovej skupine >CH- jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorenej piperidinylovej skupine -CH₂-CH< jednotka môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, chinuklidinylovú alebo 4-pyridylovú skupinu,

B znamená prípadne metylovou alebo metoxylovou substituovanú fenylénovú skupinu, 2,5-pyridinylénovú alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu,

C znamená -CO-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂0-, -OCH₂-, -CONR4-, -NR4CO-, -NR4CO-NR4- alebo -CH2NR4~skupinu alebo -SO2NR4-, kde SO₂ skupina je spojená so zvyškom B a kde

R4- predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo

2-fenyletylovú skupinu alebo tiež, ak C predstavuje -CONR4-skupinu naviazanú na zvyšok B cez karbonylovú skupinu, predstavuje R4 metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -CONR4-,

D predstavuje fenylénovú skupinu alebo skupinu, pričom v cyklohexylénovej skupine >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, zvyšky C a E môže tiež byť vykonaná cez atóm dusíka piperidinylénového alebo piperazinylénového kruhu a cyklohexylénovú jedna alebo dve pričom väzba na

E znamená väzbu, metylénoxyskupinu, kde je atóm kyslíka naviazaný na zvyšok D, priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná R^NH-skupinou, kde znamená .atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

Najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú piperidinylovú skupinu alebo 3,4-dehydropiperidinylovú skupinu, kde vždy atóm vodíka na atóme dusíka môže byť nahradený zvyškom R^ a

R^ predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, prípadne v polohe 1 zvyškom R^ substituovanú 4-piperazinylo vú skupinu, kde R^ má skôr definovaný význam alebo chinuklidinylovú skupinu,

B predstavuje fenylénovú skupinu,

C predstavuje -CONR^-skupinu, kde

R4 predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú CONR^-skupinu, predstavuje R^ metylénovú alebo 1,2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -CONR^-,

D predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu a

E predstavuje väzbu, 1,2-etylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R^NH-skupinou, kde

R$ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú sulfonylovú skupinu, ich tautoméry·, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli, najmä však nasledujúce zlúčeniny

4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4- [4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4- [4- [ [4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4-[3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín a

4-[3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

Podlá vynálezu sa získajú nové zlúčeniny všeobecného

- 13 vzorca I napríklad nasledujúcim spôsobom:

á) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a predstavuje atóm vodíka:

Hydrolýzou, pyrolýzou alebo hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca II

A-B-C-D-E- COOR_a’ (II) kde

A až E majú vyššie definovaný význam a R_&’ s výnimkou atómu vodíka má významy uvedené už pre R_&.

Hydrogenolýza sa účelne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová alebo za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/terahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi. Pri spracovaní s organickou kyselinou ako je kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová, môžu byť prípadne prítomné alkoholické hydroxyskupiny súčasne prevedené na zodpovedajúcu acyloxyskupinu ako je trifluóracetoxyskupina.

Pri kyslej hydrolýze môžu byť podlá použitých podmienok v zlúčenine vzorca I prípadne tiež prítomné hydrolyticky odštiepitelné skupiny ako je acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, terc.butyloxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina súčasne odštiepené.

Ak napríklad zlúčenina vzorca II obsahuje terc.butyloxykarbonylovú skupinu, môže byť terc.butylová skupina odštiepená aj spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, prípadne v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 °C až 60 °C alebo tiež termicky prípadne v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 °C a 100 °C.

Ak napríklad obsahuje zlúčenina vzorca II benzyloxykarbonylovú skupinu, môže byť benzyloxyskupina odštiepená aj hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 °C a 50 “C, napríklad' pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka od 0,1 do 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu byť súčasne redukované aj iné zvyšky, napríklad nitroskupina na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylaminoskupina na aminoskupinu. Okrem toho môžu byť súčasne hydrogenované C=C-dvojité väzby na väzby j ednoduché.

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A je substituovaný zvyškom R^:

A₁ - B - C - D - E - COOR_a (III) kde

B až E a R_a majú už skôr definovaný význam a

Aj znamená cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú aminoalky15 lovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú 5-, 6- alebo 7-člennú azacykloalkylovú skupinu, kde atómy uhlíka azacykloalkylovej skupiny môžu byť substituovanú jednou až tromi alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, aminokarbonylovou, kyanovou, R^Oalebo R^O-CO-skupinou, kde R3 má už vyššie uvedený význam, sa táto zlúčenina nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

R_b - z₁ (iv) kde má už skôr definovaný význam a Z-£ predstavuje nukleofilnú odštiepitelnú skupinu ako je atóm halogénu napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo tiež, ak je Z^ naviazaný na karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu alebo tiež Z-£ znamená spolu so susedným atómom vodíka zvyšku R_b atóm kyslíka.

Reakcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle prípadne za prítomnosti bázy alebo prípadne za prítomnosti kyselinu aktivujúceho činidla alebo za prítomnosti redukčného činidla pri teplotách medzi -30 °C a 150 “C.

Ak Z-£ znamená nukleofilnú odštiepitelnú skupinu, môže sa reakcia výhodne vykonávať v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je voda, tetrahydrofurán, tetrahydrofurán/voda, dioxán, dioxán/voda, metylénchlorid, chloroform, etylacetát alebo dimetylformamid, výhodne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín, N-metyl-morfolín alebo pyridín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne za prítomnosti látky, urýchľujúcej reakciu ako je jodid draselný pri teplotách medzi -10 °C a 80 °C.

Ak Z-£ znamená hydroxyskupinu, vykonáva sa reakcia vý- 16 hodne v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti činidla, ktoré odoberá vodu, napríklad za prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, 2-(lH-benztriazolyl)-1,1,3,3tetrametyl-uróniových solí, N,N’-karbonyldiimidazolu, N,N’tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/chloridu uhličitého, prípadne za prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo l-hydroxy-benzotriazolu, výhodne pri teplotách medzi 0 ^QC a 150 °C, výhodne najmä pri teplotách medzi 0 °C a 50 °C.

Ak Z-£ znamená spolu so susedným atómom vodíka zvyšku atóm kyslíka, vykoná sa redukčná alkylácia výhodne vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril alebo ich zmesi s vodou za prítomnosti vhodného redukčného činidla ako je kyselina mravčia alebo vhodného komplexného hydridu kovu, výhodne však za prítomnosti kyánborohydridu sodného alebo vodíkom za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium/uhlie pri teplotách medzi 0 °C a 50 ’C, výhodne však pri teplote miestnosti .

c) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a s výnimkou vodíka má vyššie definovaný význam:

sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V

A-B-C-D-E- COOH (V) kde

A až E majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI kde

R ’ s výnimkou vodíka majú významy uvedené vyššie pre R_a a Z2 predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu alebo na sulfonylovej skupine substituovaná sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxy skupina, metoxysulfonyloxy skupina, toluénsulfonyloxyskupina alebo hydroxyskupinu.

Reakcia sa, ak Z2 predstavuje atóm halogénu alebo na sulfonylovej skupine substituovanú sulfonyloxyskupinu, vykonáva výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid, chloroform, etylacetát, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, výhodne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metylmorfolín, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne za prítomnosti látky, urýchľujúcej reakciu, ako je jodid draselný pri teplotách; medzi -30 ’C a 100 ’C, výhodne však pri teplotách medzi -10 ’C a 80 °C. ‘

Ak Z2 znamená hydroxyskupinu, vykonáva sa reakcia výhodne sa použitia zlúčeniny VI ako rozpúšťadla za prítomnosti tionylchloridu alebo kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, pri teplotách medzi -10 ’C a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 0 ’C a 50 'C.

d) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C znamená

-CH2-NH-skupinu:

sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VII

A-B-CH = N- D- E- COOR

G.

kde

A, B, D, E a R_a majú už skôr definovaný význam.

(VII)

Redukcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/amoniak, metanol/voda/amoniak, metanol/kyselina chlorovodíková, metanol/éterická kyselina chlorovodíková, etanol, etylacetát, éter, tetrahydrof urán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová za prítomnosti katalytický aktivovaného vodika, napríklad vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia/uhlie alebo za prítomnosti hydridu kovu ako je bórhydrid sodný, nátriumkyánbórhydrid alebo bórhydrid lítny pri teplotách medzi -20 ^eC a 100 “C, výhodne pri teplotách medzi 0 °C a 60 °C.

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C predstavuj e -CO-NR4-skupinu:

nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VIII

A₂ - B - COOH (VIII) kde

B má už skôr definovaný význam a

A₂ predstavuje na atóme dusíka alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluóracetyl- alebo alkoxykarbonylovým zvyškom substituovanú skupinu Á, s amínom všeobecného vzorca IX

R₄ - NH - D - E - COOR_a’ (IX) kde

D, E a R₄ majú už skôr definovaný význam a

R ’ s výnimkou atómu vodíka má významy už skôr uvedené pre

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne ža prítomnosti činidla, odoberajúceho vodu, napríklad za prítomnosti izobu19 tylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, 2-(lH-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetrametyluróniových solí,

N,N’-karbonyldiimidazolu, N,N’-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, prípadne za prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo 1-hydroxybenzotriazolu a/alebo bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, výhodne pri teplotách medzi -10 C a 150 °C, výhodnejšie pri teplotách medzi 0 °C a 50 °C.

f) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C predstavuje -NR4CO-skupinu:

Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X

A₂ - B - NH-R₄ (X) kde

R4 a B majú už vyššie definovaný význam a

A₂ predstavuje na atóme dusíka alkyl-, a-ralkyl-, alkanoyl-, trifluóracetyl- alebo alkoxykarbonylovým zvyškom substituovanú skupinu A, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XI

HOOC - D - E - COOR_a’ (XI) kde

D a E majú vyššie definovaný význam a

R_a’ s výnimkou atómu vodíka má významy uvedené vyššie pre ^Ra·

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán prípadne za prítomnosti činidla, odoberajúceho vodu, napríklad za prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluéňsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, 2-(lH-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetrametyluróniových solí,

N,N’-karbonyldiimidazolu, N,N’-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, prípadne za prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo 1-hydroxybenzotriazolu a/alebo bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, výhodne pri teplotách medzi -10 °C a 150 ’C, výhodnejšie pri teplotách medzi 0 ’C a 50 ’C.

g) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka:

Redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca XII

A₃ - B - C - D - E - COOR_a (XII) kde

B až E a R_& má vyššie uvedený význam a

A₃ predstavuje kyanoskupinu alebo kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Redukcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/voda/amoniak, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid, prípadne sa prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková za prítomnosti katalytický aktivovaného vodíka, napríklad vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia/uhlie alebo za prítomnosti hydridu kovu ako nátriumbórhydridu, lítiumbórhydridu alebo lítiumalumíniumhydridu pri teplotách medzi 0 ’C a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 20 ’C a 80 “C.

Ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde predstavuje atóm vodíka, môže byť táto prevedená pomocou al~ kylácie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje prípadne fenylovou skupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka.

Následne vykonaná alkylácia sa výhodne vykonáva zodpovedajúcim halogenidom ako je metyljodid, etylbromid, benzylchlorid alebo fenyletylbromid, výhodne v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, prípadne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy, ako je N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi -30 °C a 100 “C, výhodne však pri teplotách medzi -10 °C a 80 “C.

Pri uvedených reakciách môžu byť prípadne prítomné reaktívne skupiny ako hydroxylové, karboxylové, amínové, alkylamínové alebo iminiskupiny počas reakcie chránené obvyklými chrániacimi skupinami, ktoré môžu byť po reakcii opäť odštiepené.

Napríklad prichádzajú do úvahy ako chrániace skupiny hydroxyskupiny trimetylsilylová, acetylová, benzoylová, terc.butyltritylová, benzylová alebo tetrahydropyranylskupina, ako chrániace skupiny karboxylovej skupiny trimetysilylová, metylová, etylová, terc.butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylskupina a ako chrániaca skupina pre amínovú, alkylamínovú alebo imínovú skupinu, acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová alebo 2, 4-dimetoxybenzylskupina a pre aminoskupinu naviac ftalylová skupina.

Prípadne následne vykonávané odštiepenie chrániacej skupiny sa napríklad vykonáva hydrolyticky vo vodnom rozpúš22 ťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/ vode alebo dioxáne/vode, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo pomocou éterového štiepenia, napríklad za prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 °C a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 ’C a 50 °C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylacetát, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, pri teplotách medzi 0 °C a 50 ’C, výhodne však pri teplotách medzi 0 °C a 50 °C, výhodne však pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne 0,3 až 0,5 MPa. Pri hydrogenolytickom odštiepení benzyl-skupín môžu súčasne byť prípadne v zlúčenine všeobecného vzorca II prítomné C=C-dvojité väzby hydrogenované. Napríklad môže byť týmto spôsobom prevedená N-benzyldehydropiperidylová skupina na piperidylovú skupinu.

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže tiež previesť za prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan céričitoamónny v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/vóda pri teplotách medzi 0 °C a 50 ’C, výhodne pri teplote miestnosti.

Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa vykonáva napríklad v kyseline trifluóroctovej za prítomnosti anizolu.

Odštiepenie terc.butylového alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne vykonáva spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, prípadne za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, éter alebo dioxán/éter.

Odštiepenie ftalylového zvyšku sa výhodne vykonáva za prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 °C a 50 °C.

Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva spracovaním s katalytickým množstvom tetrakis-(trifenylfosfin)paládia (0) výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a za prítomnosti prebytku akceptora alylskupín ako je morfolín alebo 1,3-dimedón pri teplotách medzi 0 °C a 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pod inertným plynom alebo spracovaním s katalytickým množstvom tris-(trifenylfosfin)ródium(I)chloridu v rozpúšťadle ako je vodný etanol a prípadne za prítomnosti bázy ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 “C a 70 °C.

Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako už bolo uvedené, môžu byť rozdelené na svoje enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak napríklad môžu' byť cis/trans-zmesi rozdelené na svoje cis- a trans-izoméry a chirálne zlúčeniny na svoje enantioméry.

Tak je možné napríklad získané cis-/trans-zmesi rozdeliť na ich cis- a trans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú vo forme racemátov, môžu byť rozdelené osebe známymi metódami (viď. Allinger N.L. a Eliel E.L. v Topics in Stereochemistry, zv. 6, Viley Interscience, 1971) na svoje optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 stereogénnymi centrami na základe svojich fyzikálne-chemických odlišností byť rozdelené osebe známymi metódami, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, ak sa vyskytujú v racemickej forme, môžu potom byť, ako je uvedené vyššie, rozdelené na svoje enantioméry.

Delenie enantiomérov sa výhodne vykonáva na stĺpci na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou substanciou, tvoriacou s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty ako napríklad estery alebo amidy, zvlášť s kyselinami a ich aktívnymi derivátmi alebo alkoholmi a rozdelením týmto spôsobom získaných diastereomérnych solí vo forme zmesí alebo derivátov, napríklad na základe rôznych rozpustnosti, pričom môžu byť z čistých racemických solí alebo derivátov uvoľnené antipódy pôsobením vhodného činidla. Zvlášť použiteľnými, opticky aktívnymi kyselinami sú napríklad D- a L-formy kyseliny vinnej alebo kyseliny dibenzoylvinnej, di-o-tolylvinnej kyseliny, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutamínovej, kyseliny asparagovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza napríklad do úvahy (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-metyloxykarbonyl.

Ďalej môžu získané zlúčeniny vzorca I byť prevedené na svoje soli, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickými, alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.

Okrem toho sa nechajú takto získané nové zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxylovú skupinu, prípadne nakoniec previesť na svoje adičné soli s anorganickými alebo organickými bázami, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné adičné soli. Ako bázy tu prichádzajú napríklad do úvahy hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny používané ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry alebo je možné ich získať spôsobmi známymi z literatúry (viď. napríklad I až XXIV).

Ako už bolo uvedené vykazujú tieto nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, cenné vlastnosti. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje prípadne na dusíku substituovanú aminoalkylovú aza- alebo diazacykloalkylovú skupinu alebo pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo prípadne in vivo na aminoalkylovú, aza- alebo diazacykloalkylskupinu prevoditeľnú skupinu, napríklad na atóme dusíka alkoxykarbonylovou, alkenyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, trifluórmetylkarbonylovou, alkanoyloxymetoxykarbonylovou, cykloalkanoyloxymetoxykarbonylovou alebo aralkanoyloxymetoxykarbonylskupinou substituovanú aminoskupinu, aza- alebo diazacýkloalkylskupinu obsahujúcu -COOR_a na karboxyskupinu alebo skupinu prevoditeľnú in vivo na karboxylovú skupinu, napríklad alkoxylovú, alkenyloxylovú, fenylalkoxylovú, cykloalkyloxylovú, alkanoyloxyalkoxylovú, cykloalkanoyloxyalkoxylovú, fenylalkanoyloxyalkoxylovú, benzoyloxýalkoxylovú, alkoxykarbonyloxyalkoxylovú alebo cykloalkyloxykarbonylalkoxykarbonylovú skupinu, vykazujú cenné farmakologické vlastnosti vedia účinnosti potláčajúcej zápaly a odbúravanie kostí najmä antitrombotickú, antiagregačnú a nádory prípadne metastázy potláčajúcu účinnosť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli skúmané na svoju biologickú účinnosť napríklad následovne:

o

1. Kompetitívna väzba H-BIBU 52/testovanej substancie na ľudské trombocyty

O

Suspenzia ľudských trombocytov v plazme ša zmieša s H BIBU 52 /=(3S,5S)-5-[(4’-amidino-4-bifenylyl)oxymetyl]-3- 26 [(karboxyl)metyl]-2-pyrolidinón-[3- Η-4-bifenylyl]/, ktorý nahrádza z literatúry známe ligandy -fibrinogén (viď.

nemecká patentová prihláška P 42 14 245.8 rovnakej prihlasovatelky z 30.04.1992, interná značka: Čase 5/1093-FL) a inkubuje sa s rôznymi koncentráciami testovanej substancie. Voľný a naviazaný ligand sa oddelí odstredením a stanoví sa kvantitatívne scintilačným počtom. Z nameraných hodnôt sa stanoví potlačenie H-BIBU 52-väzby testovanou substanciou.

Za týmto účelom sa z antikubitálnej žily darcu odoberie krv a antikoaguluje sa citrátom sodným (konečná koncentrácia 13 mM). Krv sa odstreďuje 10 minút pri 170 x g a odoberie sa supernatant na doštičky bohatej plazmy (PRP). Zvyšná krv sa na získanie plazmy ešte raz rýchlo odstredí. PRP sa zriedi 1:10 autolognou plazmou. 750 μΐ s 50 μΐ fyziologického chloridu sodného, 100 μΐ roztoku testovanej substancie, 50 μΐ ⁴C-sacharózy (3,700 Bq) a 50 μΐ ^H-BIBU 52 (konečná koncentrácia: 5 nM) sa inkubuje 20 minút pri teplote miestnosti. Na meranie nešpecifickej väzby sa namiesto testovanej substancie použije 5 μΐ BIBU 52 (konečná koncentrácia: 30μΜ). Vzorky sa odstreďujú 20 sekúnd pri 10000 x g a supernatant sa odoberie. 100 μΐ supernatantu sa použije na meranie voľného ligandu. Peleta sa rozpustí v 500 μΐ 0,2 N NaOH, 450 μΐ sa zmieša s 2 ml scintilátora a 25 μΐ 5 N HC1 a merá sa. Zvyšná plazma v pelete sa stanoví z obsahu ^⁴C, naviazaný ligand z ^H-merania. Po odčítaní nešpecifickej väzby sa vynesie koncentrácia testovanej substancie proti aktivite pelety a stanoví sa koncentrácia pre 50% potlačenie väzby.

2. Antitrombotická účinnosť

Metodika

Agregácia trombocytov sa merá podľa metódy von Borna a Crossa (J. Physiol. 170, 397 (1964)) v plazme bohatej na doštičky získané od zdravých pokusných osôb. Na potlačenie zrážania sa krv zriedi 1:10 citrátom sodným 3,14 % (objemový

I

- 27 pomer).

Kolagénom vyvolaná agregácia

Registruje sa a fotometrický merá priebeh poklesu optickej hustoty po prídavku substancie, vyvolávajúcu agregáciu. Z uhla sklonu krivky hustoty sa stanoví rýchlosť agregácie. Bod na krivke, v ktorom sa vyskytuje najväčšia priechodnosť svetla, slúži na výpočet optical density.

Koncentrácia kolagénu sa volí čo možno najmenšia, ale predsa taká, že sa získa ireverzibilné prebiehajúca reakčná krivka. Použije sa obchodne dostupný kolagén od firmy Hormonchemie, Mníchov. Pred prídavkom kolagénu sa plazma inkubuje vždy 10 minút so substanciou pri 37 “C.

Z kriviek koncentrácia-účinnosť sa vypočíta EC^q, ktorá opisuje koncentráciu, pri ktorej je zmeňa optical density potlačená z polovice maxima.

Nasledujúca tabuľka uvádza nájdené výsledky.

Substancia (príklad č.)	ú» V . kompetitívna väzba H-BIBU 52/ potlačenie
1 testovanej substancie na ľudských trombocytoch IC50 [nM]	agregácie doštičiek EC^q [nM]
2	1100	840
2.1	> 100000	3300
2.2	4500	3300
3	190	260
3.1	1400	2400
3.3	17	260
3.4	2000	5800
3.6	14	120
5	2900	5600

- 28 Potlačenie agregácie trombocytov po orálnom podaní skúšobnej substancie sa vykonáva ex vivo na opiciach Rhesus.

Priamo po orálnom podaní v Natrosolé suspendovanej skúšobnej substancie sa zvieratám odoberie vzorka krvi z kubitálnej žily. V definovaných časoch po podaní substancie sa odoberaj ú nové vzorky krvi a skúšaj ú ako j e ďalej uvedené.

Krv zriedená 3,14% citrátom sodným v objemovom pomere 1:10 sa odstreďuje 15 minút pri 200 g. Supernatant na doštičky bohatej plazmy sa opatrne odoberie. Zo sedimentu bohatého na erytrocyty sa odstredením pri 4000 g po 10 minút získa ako supernatant na doštičky chudobná plazma.

Kolagénom (Hormonchemie, Mníchov, 2 pg/ml konečná koncentrácia v plazme chudobnej na doštičky) vyvolaná agregácia trombocytov sa fotometrický podľa metódy von Borna a Crossa (J. Physiol. 170, 397 (1964) zmerá v týchto vzorkách. Po kolagénovej stimulácii zmeraná najväčšia svetelná priepustnosť plazmy- chudobnej na doštičky sa porovnáva s referenčnou hodnotou na stanovenie potlačenia agregácie v rôznych časoch odberu krvi po podaní substancie vzhľadom’ k referenčnej hodnote .

Zlúčeniny z príkladu 2 a 5(2) potláčajú kolagénom indukovanú agregáciu trombocytov ex vivo po orálnom podaní 1 mg/kg po dobu dlhšiu než 2 hodiny.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú dobre znášateľné, pretože napríklad pri intravenóznom podaní 30 mg/kg každej z 3 myší u zlúčenín z príkladu 2 a 3 neuhynulo žiadne zviera.

Na základe ich potláčajúceho pôsobenia na vzájomné pôsobenie bunka-bunka prípadne bunka-matrica, sú nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečenie prípadne zmierňovanie chorôb, pri ktorých vznikajú väčšie alebo menšie bun29 kové agregáty alebo hrajú úlohu interakcie bunka-matrica, prípadne pri liečení alebo prevencii venóznych alebo cerebrovaskulárnych chorôb, pľúcnych embólií, srdcového infarktu, artériosklerózy, osteoporózy, metastazovania tumorov a terapii geneticky podmienených alebo aj získaných porúch interakcie buniek medzi sebou alebo s pevnými štruktúrami. Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné aj na podpornú terapiu pri trombolýze fibrinolytiky alebo pri cievnych intervenciách ako je transluminálna angioplastika alebo aj pri terapii šokových stavov, psoriázy, diabetu a zápalov.

Na liečenie prípadne prevenciu uvedených chorôb sa používajú dávky medzi 0,1 gg a 30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 1 gg až 15 mg/kg telesnej hmotnosti, pri až 4 podaniach denne. Za týmto účelom je možné spracovať podľa vynálezu vyrobené zlúčeniny vzorca I, prípadne v kombinácii s inými účinnými substanciami ako sú antagonisti troraboxanových receptorov a látky, potláčajúce syntézu trómboxanu alebo ich kombinácie, antagonisti serotonínu, antagonisti receptorov, alkylnitráty ako je glycerínnitrát, látky, potláčajúce fosfordiesterázu, prostacyklín a jeho analóga, fibrinolytiká ako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza alebo antikoagulancia ako je heparín, dermatánsulfát, aktivovaný protein C, antagonisti vitamínu A, hirudín, inhibítory trombínu alebo iné aktivované faktory zrážania, spolu s jedným alebo viacerými inertnými obvyklými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo substanciami, obsahujúcimi tuk, ako je stužený tuk alebo ich vhodnými zmesami, na bežné galenické prípravky ako sú tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čipky.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba východiskových zlúčenín

PríkladI

4-(4-karboxyfenyl)piperidín-hydrochlorid

K roztoku 63,0 g l-acetyl-4-fenyl-piperidínu v 1000 ml metylénchloridu sa za dobrého miešania prikvapká pri -10 °C až -20 ’C 157,4 g oxalylchloridu. Potom sa pridá 46,7 g chloridu hlinitého. Mieša sa 1 hodinu pri -10 °C a pridá sa ďalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po ďalších 2 hodinách sa chladiaci kúpe! odstráni a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa opatrne vmieša do asi 4 1 ladu/vody a vodná fáza sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí za silného miešania v 2,5 1 2 N hydroxidu sodného. K tmavému vodnému roztoku sa pridá ľad a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje na nuči, premyje sa vodou a zohrieva v 2 1 6 N kyseliny chlorovodíkovej 5 hodín pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšná tuhá látka sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje na nuči.

Výťažok: 40,5 g (54 % teórie)

Teplota topenia: 300 °C

R^-hodnota: 0,07 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak =4:1:0,25)

Príklad II

1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-karboxyfenyl)piperidín

K 16,4 g hydroxidu sodného v 300 ml vody sa opatrne pridá 47,5 g 4-(4-karboxyfenyl)piperidín-hydrochloridu. Suspenzia sa zriedi 500 ml dioxánu a 250 ml vody. Potom sa po častiach pridá 54,6 g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje na nuči a filtrát sa čiastočne odparí za zníženého tlaku. Zrazenina a zvyšný vodný filtrát sa spoja a zriedia 1 1 vody. Vodná fáza sa upraví na pH 2 nasýteným roztokom hydrogénsíranu draselného a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Kryštalický surový produkt sa rozotrie s malým množstvom etylacetátu, odsaje sa na nuči a suší sa.

Výťažok: 54,0 g (90 % teórie)

Teplota topenia: 172 až 174 °C

Rj:-hodnota: 0,73 silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Príklad III

3-(4-aminofenyl)-2-(n-butánsulfonylamino)propiónová kyselina ako metylester g metylesteru kyseliny 2-(n-butánsulfonylamino)-3(4-nitrofenyl)propiónovej sa spracováva v 200 ml etylacetátu za prítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí 1,5 hodiny pri teplote miestnosti vodíkom pri tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje, odparí a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 17,8 g (100 % teórie)

Rf-hodnota: 0,43 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) metylester kyseliny 3-(4-aminofenyl)propiónovej

Vychádza sa z metylesteru kyseliny 4-nitroškoricovej a hydrogenuje sa pri 50 °C.

R^-hodnota: 0,76 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:3)

Príklad IV metylester kyseliny 2-(n-butánsulfonylamino)-3-(4-nitrofenyl)propiónovej

25,9 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 2-amino-3-(4nitrofenyl)propiónovej sa suspenduje v 100 ml metylénchloridu a zmieša sa s 32 g N-etyl-diizopropylamínu, pričom sa rozpustí zrazenina. K roztoku sa pri 8 až 15 C pridá 17,1 g n-butánsulfonylchloridu v 20 ml metylénchloridu. Po 16-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá 10 g N-etyl-diizopropylamínu a ešte raz sa prikvapká 8 g n-butánsulfonylchloridu a mieša sa ďalšie dve hodiny pri teplote miestnosti. Zmieša sa s ľadovou vodou, organická fáza sa postupne premyje vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odparí sa. Zvyšok sa prečistí cez silikagél (elučné činidlo-metylénchlorid).

Výťažok: 19,4 g (57 % teórie)

Teplota topenia: 100 až 102 °C

Rjj-hodnota: 0,38 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 6:4)

Príklad V

Hydrochlorid metylesteru 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propiónovej kyseliny g 4-nitrofenylamínu sa suspenduje v 250 ml metanolu a zmieša sa a 10 ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa rozpustí tuhý produkt. Nechá sa stáť 60 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa vo vákuu. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 25,9 g (99 % teórie)

Teplota topenia: 206 až 208 °C (rozklad)

R^-hodnota: 0,67 (reverzná fáza-doštička RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

Hydrochlorid metylesteru 3-(trans-4-aminocyklohexyl)propiónovej

Teplota topenia: nad 200 °C

Príklad VI

Hydrochlorid kyseliny 3-(trans-4-aminocyklohexyl)propiónovej g kyseliny 3-(trans-4-acetamino-cyklohexyl)propiónovej sa zohrieva v 200 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej 16 hodín pod refluxom. Odparí sa vo vákuu do sucha a viackrát sa odparí po prídavku toluénu a metanolu. Zvyšok sa priamo použije ďalej.

Výťažok: 26 g (100 % teórie)

Príklad VII

Kyselina 3-(trans-4-acetamino-cyklohexyl)propiónová

112,7 g kyseliny 3-(4-acetamino-fenyl)propiónovej a 10 g oxidu platičitého sa v 350 ml ľadovej kyseliny octovej pri 60 °C spracuje s vodíkom pri tlaku 0,5 MPa. Po 1,5 hodine a 7 hodinách sa vždy oxid platičitý vymení za nový. Celková doba reakcie je 10 hodín. Odparí sa vo vákuu do sucha a zvyšok sa kryštalizuje z 1800 ml acetónu. Primárny kryštalizát sa ešte rekryštalizuje z 50 ml 80% kyseliny octovej.

Výťažok: 26 g (22,4 % teórie)

Teplota topenia: 200 až 201 “C

R^-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát/ľadová kyselina octová = 4:1:0,4)

Z acetónových materských luhov sa po odparení a po rekryštalizácii zo 100 ml vody získa 53,6 g (46 % teórie) cis-3-(4-acetamino-cyklohexyl)propiónovej.

Príklad VIII

- 34 Hydrochlorid l-benzyl-4-(3-karboxy-fenyl)-3,4-dehydro-piperidínu g l-benzyl-4-(3-brómfenyl)-3,4-dehydro-piperidínu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. Ochladí sa na teplotu pod -65 °C a pri tejto teplote sa počas 30 minút prikvapká 47,6 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Mieša sa ďalej ešte jednu hodinu a potom sa pomalým prúdom zavádza oxid uhličitý sušený cez koncentrovanú kyselinu sírovú. Teplota sa pritom udržuje najskôr 1 hodinu pod -65 °C, potom sa pomaly zvýši na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa nechá stáť pri tejt.o teplote 60 hodín. Odparí sa do sucha zvyšok sa vyberie do 500 ml etylacetátu a extrahuje sa vodou. Vodné fázy sa odparia vo vákuu, ochladia na ľadovom kúpeli a pH sa upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa vodou.

Výťažok: 9 g (40 % teórie)

Teplota topenia: pri 185 °C (rozklad).

R.f-hodnota: 0,50 (doštička RP8 s reverznou fázou, metanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Príklad IX l-benzyl-4-(3-brómfenyl)-3,4-dehydro-piperidín

29,6 g l-benzyl-4-(3-brómfenyl)-4-hydroxy-piperidínu,

32,5 g hydrátu kyseliny p-toulénsulfónovej a 300 ml toluénu sa zohrieva 2 hodiny na odlučovači vody. Po ochladení sa zriedi metylénchloridom, pridá sa ľadová voda a zalkalizuje sa 30% hydroxidom sodným. Vodná fáza sa ešte raz extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa odparia. Výťažok: 25,2 g (90 % teórie)

R^-hodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 100:2)

Príklad X l-benzyl-4-(3-brómfenyl)-4-hydroxy-piperidín

- 35 K roztoku 35,7 g 1,3-dibrómbenzénu v 200 ml éteru sa počas 25 minút prikvapká pri teplote pod 0 ’C 93,1 ml 1,6molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Ďalej sa mieša 40 minút a potom sa pri teplote pod 10 prikvapká roztok 28,2 g čerstvo destilovaného l-benzyl-4-piperidónu v 40 ml éteru. Ešte 30 minút sa mieša pri tejto teplote a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmieša sa s 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom, organické fázy sa odparia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 100:2).

Výťažok: 29,6- g (56 % teórie)

R^-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 100:2)

Príklad XI

Kyselina 3-(4-acetaminofenyl)propiónová

155 g 3-(4-acetaminofenyl)propiónovej kyseliny vo forme metylesteru sa rozpustí v 1000 ml metanolu, zohreje sa na 50 ’C a zmieša sa so 700 ml hydroxidu sodného. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a ešte sa mieša 3 hodiny. 0chladí sa na ľadovom kúpeli, pridá sa 750 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa jednu hodinu za chladenia ľadom. Zrazenina sa odfiltruje a premyje malým množstvom ľadovej vody.

Výťažok: 112,7 g (77,6 % teórie)

Teplota topenia: 144 až 147 ’C

R^-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát/ľadová kyselina octová = 8:1:0,4)

Príklad XII

Metylester kyseliny 3-(4-acetaminofenyl)propiónovej

138,4 g metylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)propiónovej sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a pridá sa 119 ml trietylamínu. Zmes sa ochladí na teplotu pod 0 ’C a po kvapkách sa počas 35 minút pri 0 °C až 10 °C zmieša s 58 ml acetylchloridu v 200 ml metylénchloridu. Mieša sa ďalej jednu hodinu pri 0 °C, zmieša sa s 300 ml vody, organická fáza sa ešte dvakrát extrahuje vodou a odparí vo vákuu.

Výťažok: 155,5 g (91 % teórie)

Teplota topenia: 118 až 120 °C

Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:3)

Príklad XIII

4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminometyl]fenyl]-1trifluóracetyl-piperidín

6,9 g 4-(4-formylfenyl)-l-trifluóracetyl-piperidínu a 4,33 g 3-(4-aminofenyl)propiónovej kyseliny vo forme metylesteru sa zohrieva v 5 ml toluénu 5 hodín pod refluxom na odlučovači vody. Odparí sa vo vákuu a produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 10,8 g (100 % teórie)

R^-hodnota: 0,43 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:1)

Príklad XIV

4-(4-formylfenyl)-l-trifluóracetyl-piperidín

K roztoku 8,3 g (4-fenyl-l-trifluóracetyl-piperidínu v 30 ml metylénchloridu sa pri teplote pod 0 °C prikvapká 7,8 ml chloridu titaničitého. Po 10 minútach sa v priebehu 40 minút prikvapká 3,5 ml dichlórmetylmetyléteru, pričom sa teplota udržuje pod 0 °C. Nechá sa stáť 16 hodín pri teplote miestnosti, naleje sa na ľadovú vodu a vodná fáza sa extrahuje viackrát metylénchloridom. Organické fázy sa odparia vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (elučné činidlo: cyklohexán/etylacetát =2:1). Výťažok: 6,9 g (75 % teórie)

Teplota topenia: 76 až 77 °C

- 37 R^-hodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:1)

Príklad XV

4-fenyl-1-trifluóracetyl-piperidín g 4-fenyl-piperidínu sa rozpustí v 250 ml metylénchloridu, zmieša s 29,8 ml N-etyl-diizopropylamínu a ochladí na 0 °C. K roztoku sa prikvapká 24,1 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej tak, že teplota neprekročí 10 °C. Mieša sa ešte 30 minút pri 0 °C, nechá sa vystúpiť na teplotu miestnosti , pridá, sa 100 ml vody a organická fáza sa ešte dvakrát premyje vodou. Metylénchloridová fáza sa odparí a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 40 g (100 % teórie)

R^-hodnota: 0,90 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

P r í k 1 a d XVI

4-(4-aminofenyl)-l-trifluóracetyl-piperidín

a) 4-fenyl-l-trifluóracetyl-piperidín

K roztoku 125 g (0,775 mol) 4-fenyl-piperidínu a 149 ml (0,775 mol) Ν,Ν-diizopropyl-etylamínu v 1300 ml dichlórmetánu sa pridá pri -5 °C za miešania počas 2 hodín po kvapkách

120,5 ml (0,775 mol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Potom sa mieša ďalšiu hodinu za chladenia ľadom, nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 400 ml vody. Dichlórmetánová fáza sa oddelí, 2x premyje vždy 400 ml vody, suší sa nad síranom sodným a odparí za vákua do sucha. Výťažok: 193 g (97 % teórie) žlté kryštály

R^-hodnota: 0,88 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

b) 4-(4-nitrofenyl)-l-trifluóracetyl-piperidín g (0,311 mol) pod a) získaného surového 4-fenyl-ltrifluóracetyl-piperidínu sa rozpustí v zmesi 400 ml ľadovej kyseliny octovej a 200 ml acetánhydridu. Tento roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli na 10 °C a za miešania sa zmieša s 1,6 g dusitanu sodného a potom po kvapkách 51,9 ml (0,311 mol) dymovej kyseliny dusičnej. Nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti a potom sa naleje na 100 ml vody, ktorá obsahuje 200 g ľadu. Pomocou 8 N hydroxidu sodného sa počas

4,5 hodiny za chladenia upraví pH na hodnotu 8 a síce tak, že teplota nepresiahne 20 °C. Extrahuje sa celkom 2000 ml dichlórmetánu, premyjú sa dichlórmetánové extrakty 100 ml 0,1 N hydroxidu sodného a potom 2x vodou, sušia sa nad síranom sodným a odparia sa za vákuu do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu/cyklohexánu.

Výťažok: 54,5 g (58 % teórie) žlté kryštály

Teplota topenia: 100 až 102 °C

c) 4-(4-aminofenyl)-l-trifluóracetyl-piperidín

Zlúčenina vyrobená pod b) sa rozpustí v 700 ml etylacetátu a po prídavku 7 g paládia na uhlí (10%) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,3 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a etylacetátový roztok sa odparí vo vákuu do sucha.

Výťažok: 39,7 g (kvantitatívny)

R^-hodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

Príklad XVII

1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]piperidino]metyl]fenyl]piperidín

a) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-hydroxymetylfenyl)piperidín

K roztoku 5 g (0,0164 mol) 1-terc.butyloxykarbonyl-4(4-karbonylfenyl)piperidínu a 1,66 g (0,0164 mol) = 2,28 ml trietylamínu v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká za miešania pri 5 °C roztok 1,78 g (0,0164 mol) = 1,57 ml etylesteru kyseliny chlórmravčej v 10 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri tejto teplote ďalšiu hodinu. Vylúčený hydrochlorid trietylamínu sa odsaje a premyje tetrahydrofuránom. Spojené tetrahydrofuránové fázy sa nakvapkajú za miešania a pri 10 až 15 °C do roztoku 1,55 g (0,0141 mol) nátriumbórhydridu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa odparí za vákua do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN roztok hydroxidu sodného. Etylacetátové fázy sa premyjú vodou, sušia nad síranom sodným a odparia za vákua do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru.

Výťažok: 4,05 g (84,7 % teórie)

Teplota topenia: 78 až 80 °C.

b) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-chlórmetylfenyl)piperidín

Roztok 3,95 g (0,0136 mol) zlúčeniny a) a 2,74 g (0,0271 mol) = 3,8 ml trietylamínu v 80 ml dichlórmetánu sa pomaly a za miešania zmieša s 3,1 g (0,0271 mol) = 2,1 ml mesylchloridu. Po skončení pridávania sa nechá stáť cez noc a potom sa číry roztok odparí do sucha. Zvyšok sa chromatograf uj e cez silikagél, pričom ako elučné činidlo slúži dichlórmetán.

Výťažok: 3,75 g (89 % teórie)

Teplota topenia: 56 až 58 ’C

R^-hodnota: 0,47 (silikagél, dichlórmetán)

c) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]piperidino]metyl]fenyl]piperidín

Zmes 1,8 g (0,0058 mol) zlúčeniny vyrobenej pod b) 1,44 g (0,007 mol) hydrochloridu metylesteru kyseliny piperidinopropiónovej, 1,42 g = 1,95 ml (0,014 mol) trietylamínu a 3 g jodidu sodného v 150 ml chloroformu sa zohrievajú 36 hodín na teplotu refluxu. Potom sa odsaje nerozpustný podiel. Filtrát sa dvakrát premyje vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa za vákua. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom ako elučné činidlo slúži metylénchlorid/metanol (35:1).

Výťažok: 2,05 g (79,8 % teórie) živica

R^-hodnota: 0,41 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9,5:0,5)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperidín

Vyrobí sa z 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-chlórmetylfenyl)piperidínu a metylesteru kyseliny trans-3-[4-aminocyklohexán]propiónovej.

živica

Príklad XVIII

1-[terc.butyloxykarbonyl]-4-[4-[[trans-4-metoxykarbonylcyklohexyl]aminokarbonylamino]fenyl]piperidín

Roztok 1,2 g (0,0044 mol) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4aminofenyl]piperidínu a 0,8 g (0,0044 mol) trans-[4-metoxykarbonyl-cyklohexyl]izokyanátu v 20 ml dioxánu sa počas 2 hodín zohrieva na 50 C. Potom sa za zníženého tlaku odparí do sucha a tuhý zvyšok sa mieša s terc.butylmetyléterom. Zvyšné tuhé častice sa odsajú, premyjú sa terc.butylmetyléterom a sušia sa.

Rjp-hodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

Príklad XIX

1-terc.butyloxykarbonyl-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]piperidín

a) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[(4-etoxykarbonyl)piperidino]piperidín

Zmes 24,9 g (0,1249 mol) N-terc.butyloxykarbonyl-4-pi41 peridónu, 19,3 ml (0,1249 mol) etylesteru kyseliny piperidino-4-karboxylovej a 46,5 ml (0,1562 mol) titán(IV)-izopropylátu sa počas jednej hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 170 ml bezvodého etanolu a potom

5,3 g 0,0837 mol) nátriumkyanobórhydridu a mieša sa ďalších 20 hodín. Potom sa zmieša s 34 ml vody, odsaje sa vylúčený tuhý podiel a premyje sa etanolom. Spojené filtráty sa odparia do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Anorganický nerozpustný podiel sa odfiltruje a filtrát sa za vákua odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie cez stĺpec silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát/cyklohexán = 3:2).

Výťažok: 32,9 g olej ovitej substancie (77,3 % teórie) Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, etylacetát)

b) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]piperidín

3,4 g (0,01 mol) pod a) vyrobenej zlúčeniny sa cez noc mieša v 20 ml 1 N hydroxidu sodného. Po tejto dobe došlo k úplnému zmydelneniu etylesteru. Pridá sa 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa etylacetátom. Vodná fáza sa odparí za vákua do sucha, zvyšok sa dvakrát vyberie do etanolu, vždy sa potom odparí do sucha a potom sa suší za vákua pri 80 °C. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu. Tento roztok sa zmieša s 2 ml (0,0102 mol) difenylfosforylchloridu, ochladí sa na -5 °C, za miešania sa pridá 1,4 ml (0,0102 mol) trietylamínu a mieša sa ďalej pri -5 °C jednu hodinu. Potom sa pridá 2,26 g (0,0102 mol) trans-3-[4-aminocyklohexyl]propiónovej kyseliny vo. forme hydrochloridu metylesteru a 1,4 ml (0,0102 mol) trietylamínu a mieša sa ďalšie 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom 1 hodinu pri 60 °C. Pre úplné prebehnutie reakcie sa znova pridá 1 ml difenylfosforylchloridu a 1,4 ml trietylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa za vákua odparí do sucha, zvyšok sa vyberie so etylacetátu, etylacetátový roztok sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydro42 génuhličitanu sodného a raz vodou a suší sa nad síranom sodným. Po odparení za vákua zostanú 4 g zvyšku, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia dichlórmetánu/metanolu = 20:1 a 10:1 ako elučného činidla.

Zvyšok sa rozotrie s éterom/petroléterom, odsaje sa a suší. Výťažok: 2,98 g (62,1 % teórie)

Teplota topenia: 182 až 184 “C.

PríkladXX

4-[4-[[trahs-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbony1]fenyl]-1-benzy1-piperazín

a) l-benzyl-4-(4-kyanofenyl)piperazín

Zmes 26 g (0,2147 mol) 4-fluórbenzonitrilu, 37,3 ml (0,2147 mol) N-benzylpiperazínu a 36,7 ml (0,2147 mol) N-etyl-diizopropylamínu sa počas 8 hodín zohrieva na 140 °C. Po ochladení sa mieša vo vode a extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia nad síranom sodným a odparia sa za vákua. Zvyšok sa kryštalizuje z éteru/petroléteru.

Výťažok: 29,8 g (50,1 % teórie)

Teplota topenia: 106 až 108 ’C.

b) l-benzyl-4-(4-karboxyfenyl)piperazín

29,8 g (0,1074 mol) l-benzyl-4-(4-kyanofenyl)piperazínu sa rozpustí v 200 ml etylénglykolu. Po prídavku 48 g (0,8592 mol) hydroxidu draselného sa zohrieva počas 8 hodín na teplotu refluxu. Potom sa ďalej oddestiluje etylénglykol za vákua a zvyšný olej sa zriedi vodou. Po okysléní kyselinou octovou sa odsajú vylúčené tuhé čiastočky, premyjú sa vodou a potom malým množstvom acetónu a sušia sa.

Výťažok: 31,4 g (98,7 % teórie)

Teplota topenia: 225 až 227 “C (rozklad).

c) 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]fenyl]-1-benzyl-piperazín

K roztoku 1,5 g (0,051 mol) l-benzyl-4-(4-karboxyfenyl)piperazínu v 80 ml dimetylformamidu sa pridá pri -5 °C a za miešania 1 ml (0,0051 mol) chloridu kyseliny difenylfosfínovej a 0,7 ml (0,051 mol) trietylamínu a mieša sa ďalšiu hodinu pri -5 “C. Potom sa pridá 1,13 g (0,051 mol) hydroehloridu metylesteru kyseliny 3-(4-trans-aminocyklohexyl)propiónovej a 0,7 ml (0,051 mol) trietylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia dichlórmetánu, ktorý obsahuje 2,5 % metanolu, ako elučného činidla. Po odparení elučného činidla získaný zvyšok sa rozotrie s petroléterom a odsaje.

Výťažok: 1,04 g (44 % teórie)

Teplota topenia: 188 až 189 °C.

Príklad XXI

4- [2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-1-oxo2,3-dihydroizoindol-6-yl]pyridín

a) metylester kyseliny 2-metyl-5-trifluórmetylsulfonyloxybenzoovej

K roztoku 10 g (60 mol) metylesteru kyseliny 3-hydroxy5- metyl-benzoovej v 40 ml sušeného pyridínu sa prikvapká za miešania pri -8 až 4 °C 18,2 ml (66 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej počas 35 minút. Po skončení pridávania sa mieša cez noc na ľadovom kúpeli a potom sa naleje do vody. Extrahuje sa terc.butylmetyléterom, spojené extrakty sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, sušia sa nad síranom sodným a odparia sa za vákua do sucha. Zvyšný oranžovo červený olej sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, pričom ako rozpúšťadlo slúži cyklohexán/etylacetát = 9:1.

bezfarebný olej

Výťažok: 15,3 g (85,5 % teórie)

R^-hodnota: 0,60 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 9:1)

b) metylester kyseliny 2-brómmetyl-5-trifluórmetylsulfonyloxy-benzoovej

Zmes 8,3 g (27,8 mmol) zlúčeniny vyrobenej pod a), 5,3 g (30 mmol) N-brómsukcínimidu a 20 mg 2,2’-azaizobutyronitrilu v 100 ml chloridu uhličitého sa počas jednej hodiny ožaruje 300 V UV-ponornou lampou. Ochladí sa, odfiltruje sa nerozpustný sukcínimid a filtrát sa za vákua odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia cyklohexánu/etylacetátu = 9:1 ako elučného činidla .

Bezfarebný olej.

Výťažok: 7,7 g (73,3 % teórie)

R.£-hodnota: 0,55 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 9:1)

c) 2-[trans-4-(2-metoxykarbonyl-etyl)cyklohexyl]-l-oxo-2,3dihydro-6-trifluórmetylsulfonyloxy-izoindol

K roztoku 2,2 g (10 mmol) hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylpropiónovej a 3,9 g =5,1 ml (30 mmol) N,N-diizopropyl-etylamínu v 100 ml sušeného dimetylformamidu sa za miešania pridá pri teplote miestnosti roztok 3,8 g (10 mmol) zlúčeniny získanej pod b) v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 16 hodín ďalej pri teplote miestnosti. Potom sa za vákua odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom sodným za vákua sa odparí do sucha. Tuhý zvyšok sa rozotrie s petroléterom a odsaje sa.

Výťažok: 1,9 g (42,2 % teórie)

Teplota topenia: 104 až 105 °C

d) 4-2-[trans-4-(2-metoxykarbonyletyl)cyklohexyl]-l-oxo-2,3dihydro-izoindol-6-yl]pyridín

- 45 Roztok 2,3 g (5,1 mmol) zlúčeniny získanej pod c), 1 g (8 mmol) kyseliny 4-pyridylbóritej, 0,58 g (0,5 mmol) tetrakis-trifenylfosfín-paládia(O) a 3,3 ml (24 mmol) trietylamínu v 35 ml dimetylformamidu sa počas 8 hodín zohrieva na 100 °C. Po ochladení sa naleje do 150 ml vody zrazenina sa odsaje a premyje sa vodou. Po sušení za vákua pri 40 ’C sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, pričom slúži ako elučné činidlo dichlórmetán/metanol = 19:1. Výťažok: 1,2 g (62,2 % teórie)

Teplota topenia: 210 až 211 ’C.

Príklad· XXII l-benzyl-4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]l-oxo-2,3-dihydroizoindol-6-yl]-3,4-dehydro-piperidín

a) l-benzyl-4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydroizoindol-6-yl]pyridíniumbromid

Zmes 0,32 g (0,84 mmol) 4-[2-[trans-4-(2-metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydroizoindol-pyridínu, 0,2 ml (1,68 mmol) benzylbromidu a 3 ml acetonitrilu sa zohrieva počas pol hodiny na teplotu spätného toku, vylúčia sa pritom tuhé častice. Po ochladení a zriedení terc.butyl-metyléterom sa odsaje a sušia sa tuhé častice pri 40 ’C za vákua. Výťažok: 0,4 g (86,7 % teórie)

Teplota topenia: 252 až 255 ’C

b) metylester kyseliny 4-metoxykarbonyl-trans-škoricovej

Zmes 184,8 g (0,896 mol) kyseliny 4-metoxykarbonyltransškoricovej, 10 ml kyseliny sírovej a 3 1 metanolu sa zohrieva 18 hodín pod refluxom. Po ochladení na ľadovom kúpeli sa získané kryštály odsajú, premyjú sa metanolom a sušia sa. Výťažok: 175,9 g (89,2 % teórie)

Teplota topenia: 121 až 123 ’C.

- 46 c) metylester kyseliny 3-(4-metoxykarbonylfenyl)-3-(nitrometyl)propiónovej g (0,1 mol) metylesteru kyseliny 4-metoxykarbonyltrans-škoricovej sa suspenduje v 59 g (0,966 mol) = 52 ml nitrometánu a pridá sa 2,4 g (0,021 mol) = 2,6 ml 1,1,3,3tetrametylguanidínu. Získaná suspenzia sa 5 hodín zohrieva na 70 ’C, potom sa ochladí a odparí vo vákuu do sucha. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2 N kyselinu chlorovodíkovú. Získaná organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí sa vo vákuu do sucha. Získaný hnedý olejovitý zvyšok sa chromatografuje cez silikágél pomocou cyklohexánu/etylacetátu (7:3 až 3:2).

Výťažok: 20,8 g žltastého oleja (74 % teórie)

Rjr-hodnota: 0,52 (silikágél, cyklohexán/etylacetát = 3:2)

d) 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)pyrolidin-5-on

20,3 g (0,72 mol) kyseliny 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)3-(nit-rometyl) propiónovej sa hydrogénuje v 200 ml metanolu za prítomnosti 2 g Raney-niklu 7 hodín pri teplote 60 °C a za tlaku 0,3 MPa. Potom sa odfiltruje katalyzátor a získaný filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa žltý zvyšok, ktorý sa rozotrie v dichlórmetáne, takto získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a suší.

Výťažok: 11,2 g (70,9 % teórie)

Teplota topenia: 154 až 156 °C.

e) hydrochlorid 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-pyrolidinónu

16,5 g (274 mmol) = 15,7 ml ľadovej kyseliny octovej sa pomaly pridá k roztoku 6 g (27 mmol) 3-(4-metoxykarbonylfenyl)pyrolidin-5-onu a 10,4 g (274 mmol) nátriumbórhydridu v 120 ml dioxánu za miešania a pri teplote 10 až 15 °C. Získaná reakčná zmes sa 7 hodín zohrieva pod spätným chladičom. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa znova pridá 5,2 g nátriumbórhydridu a 7,9 ml ľadovej kyseliny octovej v 30 ml dioxánu. Získaný roztok sa zohrieva 6 hodín pod refluxom, potom sa odparí na malý objem, zmieša s 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získaná organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí na malý objem. Získaný roztok sa spracuje s chlorovodíkom a odparí do sucha.

Výťažok: 6,2 g bezvodého oleja (93,9 % teórie)

R^-hodnota: 0,63 (doštička RP8 s reverznou fázou, metanol/5% roztok chloridu sodného =6:4)

f) l-terc.butyloxykarbonyl-3-(4-metoxykarbonylfenyl)pyrolidín

9,0 g (41,17 mmol) di.terc.butyldikarbonátu sa za chladenia ľadom pridá zmes 6,2 g (25,6 mmol) hydrochloridu 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)pyrolidínu, rozpusteného v zmesi 40 ml dioxánu, 20 ml vody a 14,3 ml trietylamínu. Po miešaní cez noc sa odparí zmes do sucha. Získaný olej sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí do sucha. Takto získaná olej ovitá substancia sa chromatografia cez silikagél cyklohexán/etylacetátom (4: 1).

Výťažok: 4,8 g (žltastý olej, 61,5 % teórie)

Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 3:2)

g) l-terc.butyloxykarbonyl-3-(4-karboxy-fenyl)pyrolidín

Zmes 4,7 g (15,4 mmol) l-terc.butylkarbonyl-3-(4-metoxykarbonyl-f enyl) pyrolidínu, 15,4 ml 2 N hydroxidu sodného, 100 ml tetrahydrofuránu a 3,3 ml vody sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa znova pridá 15,4 ml 2 N hydroxidu sodného a roztok sa zohrieva 7 hodín na 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 31 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a vodná kyselina citrónová až na hodnotu pH 3. Získaný roztok sa odparí na malý objem, získané kryštály sa odsajú, premyjú sa vodou a sušia.

Výťažok: 3,8 g (84,4 % teórie)

Teplota topenia: 145 až 147 °C.

h) 1-terc.butyloxykarbonyl-3-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]pyrolidín

Zmes 3,75 g (12,87 mmol) 1-terc.butyloxykarbonyl-3-(4karboxy-fenyl)pyrolidínu, 3,1 g (13,86 mmol) metylesteru kyseliny trans-(4-amino-cyklohexyl)propiónovej, 7,9 g (77,67 mmol) = 10,8 ml trietylaminu a 4,45 g (13,86 mmol)

2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetra-metyl-uróniumtetrafluórborátu v 100 ml absolútneho dimetylformamidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po zriedení získanej suspenzie 250 ml vody sa získaná bezfarebná zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a suší.

Výťažok: 5,75 g (100 % teórie)

Teplota topenia: 99 až 103 °C.

Príklad XXIV

1-terc.butyloxykarbonyl-3-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-3-metyl-pyrolidín

a) nitril kyseliny 2-(4-metoxykarbonyl-fenyl)propiónovej

1,3 g hydridu sodného (55 až 62% v oleji) sa pridá k roztoku 5,3 g (30,25 mmol) 4-metoxykarbonyl-fenylacetonitrilu v 50 ml dimetylformamidu za chladenia ladom. Po 10 minútach sa prikvapká za chladenia ladom 4,3 g (30,25 mmol) = 1,9 metyljodidu. Získaná suspenzia sa 1,5 hodiny mieša, zriedi sa vodou a odparí sa na malý objem. Získaný roztok sa znova zriedi vodou, okyslí sa kyselinou citrónovou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia a vo vákuu do sucha odparia. Získaná olej ovitá substancia sa chromatografuje na silikagéli cyklohexánom/etylacetátom (17:3).

Výťažok: 32 g nažltlého oleja (47,1 % teórie)

R£-hodnota: 0,5 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 7:3)

b) metylester kyseliny 3-kyano-3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)- 49 maslovej

0,72 g hydridu sodného (55 až 65 % v oleji) sa pridá k roztoku 3,1 g (16,38 mmol) kyseliny 2-(4-metoxykarbonylfenyl)propiónovej v 50 ml dimetylformamidu za chladenia ladom. Po 15 minútach za prípadného chladenia ladom sa prikvapká

2,5 g (16,4 mmol) = 1,55 ml metylesteru kyseliny brómoctovej . Získaná suspenzia sa 2,5 hodiny mieša, zriedi sa vodou a odparí na malý objem. Získaný roztok sa znova zriedi vodou, ♦ okyslí sa kyselinou citrónovou a extrahuje etylacetátom.

Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia a odparia vo vákuu do sucha. Získaná olej ovitá substancia sa chromatografuje na silikagéli cyklohexánom/etylacetátom (7:3).

Výťažok: 3,6 g (83,7 % teórie)

Teplota topenia: 75 až 77 °C.

c) 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-3-metyl-pyrolidin-5-on

Roztok metylesteru kyseliny 3-kyano-3-(4-metoxykarbonylfenyl)maslovej (3,3 g 12,6 ml metanolu sa okyslí 12 ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej a za prítomnosti 1 g paládia na živočíšnom uhlí (10%) sa hydrogenuje pri tlaku 0,3 MPa 6 hodín pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát odparí vo vákuu do sucha. Získaný tuhý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická fáza sa extrahuje vodou. Vodná fáza sa zalkalizuje prídavkom vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší a vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom, odfiltruje, premyje sa etylacetátom a suší.

Výťažok: 2,2 g (75,9 % teórie)

Teplota topenia: 188 až 189 C.

d) hydrochlorid 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-3-metyl-pyrolidínu )

5,6 g (92,5 mmol) = 5,3 ml etylacetátu sa pomaly pridá

- 50 k roztoku 2,15 g (9,22 mmol) 3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-3metyl-pyrolidin-5-onu a 3,5 g (92,5 mmol) nátrium bórhydridu v 60 ml dioxánu za miešania a pri teplotách medzi 10 až 15 °C. Takto získaná zmes sa 6 hodín zohrieva pod refluxom. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa znova pridá 1,8 g nátrium bórhydridu a potom 2,7 ml ľadovej kyseliny octovej v 10 ml dioxánu. Po 7 hodinách zohrievania pod refluxom sa získaný roztok odparí na malý objem, zmieša s 300 ml vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí na malý objem. Takto získaný roztok sa spracuje s chlorovodíkom a odparí sa do sucha.

Výťažok: 1,14·g bezvodého oleja (48,6 % teórie)

R^-hodnota: 0,5 (doštička RP8 s reverznou fázou, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:7)

e) 1-terc.butyloxykarbonyl-3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-3metyl-pyrolidín

1,6 g (7,15 mmol) di-terc.butylkarbonátu sa pridá za chladenia ľadom k roztoku 1,14 g (4,46 mmol) hydrochloridu

3-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-3-metyl-pyrolidínu v zmesi 4 ml vody, 8 ml dioxánu a 2,5 ml trietylamínu ža chladenia ľadom. Po 2 hodinovom miešaní sa roztok odparí do sucha a získaný olej ovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí sa do sucha. Výťažok: 1,18 g bezfarebného oleja (83,12 % teórie)

Rj-hódnota: 0,62 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 3:2)

f) l-terc.butyloxykarbonyl-3-(4-karboxy-fenyl)-3-metylpyrolidín

Zmes 1,1 g (3,44 mmol) l-terc.butyloxykarbonyl-3-(4-metoxykarbonyl-fenyl) -3-metyl-pyrolidínu, 7 ml 2 N hydroxidu sodného, 20 ml tetrahydrofuránu a 1 ml vody sa 3 dni mieša. Potom sa 7 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a kyselinou citrónovou nastaví pH na hodnotu 2. Získaný roztok sa odparí na malý objem a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí do sucha. Získaná olej ovitá substancia sa chromatografuje na silikagéli cyklohexánom/etylacetátom (4:1 až 1:1).

Výťažok: 600 mg žltastého oleja (51,1 % teórie)

R^-hodnota: 0,5 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 3:2).

g) l-terc.butylkarbonyl-3-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-1-metyl-pyrolidín

Zmes 0,57 g (1,87 mmol) l-terc.butyloxykarbonyl-3-(4karboxy-fenyl)-3-metyl-pyrolidínu, 0,445 g (2,01 mmol) metylesteru kyseliny trans-(4-amino-cyklohexyl)propiónovej, 1,14 g (0,113 mmol) = 1,56 ml trietylamínu a 0,645 g (2 mmol) 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetraf luórborátu v 15 ml absolútneho dimetylformamidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa zriedi vodou a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a zriedený roztok uhličitanu draselného. Získaná organická fáza sa premyje vodou, suší a odparí sa do sucha.· Zvyšný olej sa chromatografuje cez silikagél cyklohexánom/etylacetátom (4:1).

Výťažok: 300 mg bezfarebného oleja (37,5 % teórie)

R^-hodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 3:2).

Výroba konečných zlúčenín:

Príklad 1 l-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín

Roztok 0,76 g l-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-karboxy-fenyl)piperidínu, 0,90 g 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3tetrametylurónium-tetrafluórborátu, 0,55 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-(trans-4-aminocyklohexyl)-propiónovej, 0,38 g 1-hydroxy-(1H)-benzotriazolu a 0,67 g N-metylmorfolínu v 50 ml dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda (200 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa 1,8 g tuhých látok, ktoré sa chromatografujú cez silikagél metylénchloridom/metanolom (9:1).

Výťažok: 1,15 g (98 % teórie)

Teplota topenia: sintruje pri 169 °C

Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1).

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín

Teplota topenia: 157 až 162 °C

Rf-hodnota: 0,53 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

2) 4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]-l-terc.butyloxykarbonylpiperidín

R^-hodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1) hmotové spektrum: (M+Na)⁺ = 624

3) 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ] f enyl ] chinuklidín

4) 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]fenyl]pyridín

5) 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridín

6) 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperidino]pyridín

7) 4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridín

8) 4-[4-[[4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridín

9) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl )etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridín

10) 4-[4-[[trans-4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridín

11) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín

Teplota topenia: 197 až 200 °C

R^-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)

12) 4-[4-[[4-(terc.butyloxykarbonyl-metoxy)fenyl]karbonylaminojfenyl]-1-trifluóracetyl-piperidín

Vyrobí sa z kyseliny 4-[4-aminofenyl]-l-trifluóracetylpiperidínu a kyseliny 4-[terc.butyloxykarbonylmetyloxy] benzoovej.

Teplota topenia: 177 až 178 °C.

4) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]oxymetyl]fenyl]piperidínu

5) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]metyloxy]fenyl]piperidínu

6) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)-etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

7) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metánsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]-cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

8) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(n-hexanoylamino)-2(metoxykarbony1)etyl]-cyklohexyl]aminokarbony1]fenyl]piperidínu

9) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)propyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

10) hydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl] cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

11) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]karbonylamino]fenyl]piperidínu

12) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[3-(metoxykarbonyl)propyl] cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

13) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonylmetyl)cyklo hexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: >250 °C

R.£-hodnota: 0,4 (doštička RP8 s reverznou fázou, metanol/50 roztok chloridu sodného = 6:4)

14) hydrochlorid 4-[4-[[4-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]piperidino]karbonyl]fenyl]piperidínu

15) hydrochlorid 4-[4-[[4-[4-(metoxykarbonyl)-butyl]piperidino]karbonyl]fenyl]piperidínu

16) dihydrochlorid 4-[4-[[4-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]piperazino]karbonyl]fenyl]piperidínu

17) dihydrochlorid 4-[4-[[1-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]4-piperidinyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

18) hydrochlorid 4-[4-[[4-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-3oxo-piperazino]karbonyl]fenyl]piperidínu

19) hydrochlorid 1-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperazínu

Teplota topenia: 190 až 192 °C

20) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-3,4-dehydro-piperidínu

21) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)-noktyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

22) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(benzylsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

23) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-4-metyl-piperidínu

24) hydrochlorid 4-kyano-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

25) hydrochlorid 4-aminokarbonyl-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

26) hydrochlorid 4-(metoxykarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

27) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-n-propylamínu

28) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-n-pentylamínu

29) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]n-pentylamínu

- 56 30) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-[2-(n-hexanoylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]n-pentylamínu

31) dihydrochlorid 1-[5-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl] cyklohexyl]aminokarbonyl]pyridin-2-yl]piperazínu

32) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]-3-metyl-fenyl]piperidínu

33) hydrochlorid 4-[3-metoxy-4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

34) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-amino-2-(metoxykarbonyl) etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

35) hydrochlorid 4-[4-[[cis-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

36) hydrochlorid 4-[4-[[cis-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

37) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(metoxykarbonyl) etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

38) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl-metoxy)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

39) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

40) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(metoxykarbonyl) etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

41) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

42) hydrochlorid 4-[3-fluór-4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

43) hydrochlorid 4-[3-etoxy-4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

44) hydrochlorid 4-[2-bróm-4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperazínu

45) hydrochlorid 4-[3-chlór-4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

46) hydrochlorid 4-[4-[[2-bróm-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

47) hydrochlorid 4-[4-[[2-metoxy-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl] fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

48) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]-2-metyltiofenyl]piperazínu

49) hydrochlorid 1-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]-2-metylsulfonylfenyl]piperazínu

50) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2-metylfenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

51) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]sulfonylamino]fenyl]piperidínu

52) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

53) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 260 až 265 °C

R^-hodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25

54) dihydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]piperidino]metyl]fenyl]piperidínu

Výťažok: 0,44 g (88 % teórie, živica)

Rf-hodnota: 0,65 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) ^H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-Dg) , signály pri ppm: 1,2-1,6 (m, 4H) , 1,6-2,05 (m, 6+1H), 2,25-2,4 (t, 2H) , 2,8-3,1 (m, 4+1H), 3,3-3,55 (t, 4H), 3,6 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,4-8,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H)

55) hydrochlorid 1-[4-[[4-(metoxykarbonyl-metoxy)fenyl]kárbonylamino]fenyl]piperazínu

56) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etenyl]fenyl]karbonylamino]fenyl]piperazínu

57) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]karbonylamino]fenyl]piperidínu

58) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]metylaminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: >250 C

R^-hodnota: 0,43 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného =6:4)

59) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]metylaminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Rf-hodnota: 0,43 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

60) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonylamino]fenyl]piperidínu

61) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(metoxykárbonylmetoxy)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

R£-hodnota: 0,6 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

62) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]piperidinyl]karbonyl]fenyl]piperidínu

Namiesto kyseliny chlorovodíkovej sa použije kyselina trifluóroctová.

Teplota topenia: 177 až 179 °C (rozklad)

63) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]piperidínu Namiesto kyseliny chlorovodíkovej sa použije kyselina trifluóroctová.

Výťažok: 1,98 g (75,4 % teórie)

Teplota topenia: 302 až 303 °C (rozklad).

Príklad 3

Hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

0,41 g hydrochloridu 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl) cyklohexyl ] aminokarbonyl ] fenyl ] piperidínu sa mieša s 80 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej 4 hodiny pri teplote miestnosti. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou.

Výťažok: 0,33 g (84 % teórie)

Teplota topenia: 280 až 285 °C

R.f-hodnota: 0,07 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 358.

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 290 až 293 °C

R-p-hodnota: 0,11 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 352

2) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]aminokarbonyl ]fenyl]-l-metyl-piperidínu

Zmydelní sa hydroxidom lítnym v zmesi 5:4 tetrahydrofuránu a vody', zmieša sa s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu.

Teplota topenia: nad 300 ’C

Rjľ-hodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 366

3) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonyl-amino)- 2karboxy-etyl)fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu Teplota topenia: 130 °C (sintruje pri 120 °C)

R^-hodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M-H)~ = 486

4) hydrochlorid 4-[3-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Použije sa zmes 1:1:0,5 vody, kone. kyseliny chlorovodíkovej a ľadovej kyseliny octovej.

Rj-hodnota: 0,60 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum: M⁺ = 358

5) hydrochlorid 4-[3-[[4-(2-karboxyetyl)fenyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidínu

Použije sa zmes 1:1:1 vody, kone. kyseliny chlorovodíkovej a ľadovej kyseliny octovej.

- 6l R^-hodnota: 0,43 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Elementárna analýza pre xHCl x 1,3.H2O vypočítané 60,47 % C 6,67 % H 6,71 % N nájdené 60,25 % C 6,77 % H 6,65 % N

6) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2karboxyetyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu Vykonáva sa tak, ako v bode 4).

Teplota topenia: nad 200 °C

R^-hodnota: 0,60 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum. (M+H)⁺ = 488

7) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-acetamino-2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

8) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxýetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-1-izopropyl-piperidínu

9) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]oxymetyl]fenyl]piperidínu

10) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] metyloxy]fenyl]piperidínu

11) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2 karboxy-etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

12) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-karboxy-2-(metánsulfonyl amino)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

13) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-karboxy-2-(n-hexanoylamino)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

14) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-propyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

15) hydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbony1]fenyl]piperidínu Teplota topenia: 245 až 247 °C

16) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] karbonylamino]fenyl]piperidínu

17) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(3-karboxy-propyl)-cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

18) hydrochlorid 4-[4-[(trans-4-karboxymetyl-cyklohexyl)aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: >250 °C

Rf-hodnota: 0,5 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

19) hydrochlorid 4-[4-[[4-(3-karboxy-propyl)-piperidino]karbonyl]fenyl]piperidínu

20) hydrochlorid 4-[4-[[4-(4-karboxy-butyl)-piperidino]karbonyl]fenyl]piperidínu

21) dihydrochlorid 4-[4-[[4-(3-karboxypropyl)-piperazino]karbonyl]fenyl]piperidínu

22) dihydrochlorid 4-[4-[[1-(2-karboxy-etyl)-4-piperidinyl] aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

23) hydrochlorid 4-[4-[[4-(3-karboxypropyl)-3-oxo-piperazino]karbonyl]fenyl]piperidínu

24) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]piperazínu

Teplota topenia: 300 až 302 °C (rozklad)

25) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]chinuklidínu

26) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]pyridínu

27) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]-3,4-dehydro-piperidínu

28) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-n-oktyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

29) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(benzylsulfonylamino)-2karboxyetyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

30) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]-4-metyl-piperidínu

31) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]-4-kyano-piperidínu

32) hydrochlorid 4-aminokarbonyl-4-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

33) hydrochlorid 4-karboxy-4-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

34) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]-n-propylamínu

35) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]-n-pentylamínu

36) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2 karboxyetyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-n-pentylamínu

37) hydrochlorid 5-[4-[[trans-4-[2-karboxy-2-(n-hexanoylamino)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-n-pentylamínu

38) dihydrochlorid 1-[5-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]pyridin-2-yl]piperazínu

39) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]-3-metyl-fenyl]piperidínu

40) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl] -3-metoxy-fenyl]piperidínu Postupuje sa ako v bode 2).

41) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-amino-2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

42) hydrochlorid 4-[4-[[cis-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

43) hydrochlorid 4-[4-[[cis-4-[2-(n-butánsulfonylamino-2karboxy-etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

44) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-karboxy-2-(hexanoylamino)etyl] fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

45) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(karboxy-metoxy)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

46) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]aminokarbonyl ]piperidino]pyridínu

47) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]piperidino]pyridínu

48) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)- 2karboxy-etyl]fenyl]aminokarbonyl]piperidino]piperidínu

49) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-karboxy-2-(n-hexanoylamino)etyl]fenyl]aminokarbonyl]piperidino]piperidínu

50) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2karboxyetyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridínu

51) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-karboxy-2-(n-hexanoylamino)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidino]pyridínu

52) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2karboxy-etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

53) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-karboxy-2-(n-hexanoylamino)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

54) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2karboxy-etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

55) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]-3-fluór-fenyl]piperidínu

56) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]-3-etoxy-feny1]piperidínu

Postupuje sa ako v bode 2).

57) hydrochlorid 1-[2-bróm-4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperazínu

58) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]-3-chlór-fenyl]piperidínu

59) hydrochlorid 4-[4-[[2-bróm-4-(2-karboxyetyl)fenyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidínu

60) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)-2-metoxy-fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

61) hydrochlorid 1-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]-2-metyltiofenyl]piperazínu

62) hydrochlorid 1-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]-2-metylsulfonylfenyl]piperazínu

63) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl-2-metylfenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

64) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl-fenyl]-sulfonylamino]fenyl]piperidínu

65) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etenylfenyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidínu

66) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]fenyl]-1-metyl-piperidínu

Teplota topenia: >300 ’C Hmotové spektrum: M⁺ = 372

67) hydrochlorid 4-[1-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl] aminokarbonyl]piperidino]piperidínu

68) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperidino]piperidínu Výťažok: 0,77 g (79,5 % teórie)

Teplota topenia:.297 až 300 °C (rozklad)

69) hydrochlorid 1-[4-[[4-(karboxy-metoxy)fenyl]karbonylamino]fenyl]piperazínu

70) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etenyl)fenyl]karbonylamino]fenyl]piperidínu

71) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]karbonylamino]fenyl]piperidínu

72) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(karboxy)cyklohexyl]metylaminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 109 až 110 °C

73) hydrochlorid 4-[2-[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]-1-oxo-2,3dihydroizoindol-6-yl]piperidínu

Teplota topenia: 291 až 293 °C

R^-hodnota: 0,52 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

74) hydrochlorid 2-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]etylaminu

Teplota topenia: 250 °C

R£-hodnota: 0,65 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

75) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-metoxy)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: >250 °C

R£-hodnota: 0,65 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

76) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-karboxy-cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: >200 °C

R£-hodnota: 0,70 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

77) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidínu

78) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)piperidinyl]karbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 207 až 208 °C (rozklad)

79) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]piperidínu R£-hodnota: 0,50 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

- 68 80) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu R.£-hodnota: 0,50 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

Teplota topenia: >300 ’C

81) hydrochlorid 4-[2-[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]-l-oxo-2,3dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

Teplota topenia: 303 až 306 ’C

82) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-1-aza-bicyklo[2.2.1]heptánu R^-hodnota: 0 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4)

83) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(karboxy)cyklohexyl]metylaminokarbonyl]piperidínu

R^-hodnota: 0,56 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného - 6:4) i

Príklad4 '

Hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl ] fenyl ] -1-metyl-piperidínu

0,8 g hydrochloridu 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu sa rozpustí v 35 ml metanolu, zmieša s 0,42 g paraformaldehydu a 0,45 g nátriumkyánbórhydridu a 3 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržuje pridávaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej medzi 3 a 6. Potom sa pridá ďalších 0,5 g paraformaldehydu a 0,5 g nátriumkyánbórhydridu a 16 hodín sa mieša pri teplote miestnosti a udržovaní vyššie uvedenej acidity roztoku. Zalkalizuje sa 10 N hydroxidom sodným, extrahuje sa etylacetátm, organická fáza sa odparí a čistí sa chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol 9:1).

Výťažok: 0,58 g (76 % teórie)

Teplota topenia: 161 až 164 °C

R^-hodnota: 0,17 (silikágél, metylénchlorid/metanol = 9:1). Hmotové spektrum: M⁺ = 380

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) l-izopropyl-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín

2) 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]fenyl]-1-metyl-piperidín

Teplota topenia: 202 až 204 °C

3) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]-1-metyl-piperidínu Teplota topenia: 301 až 303 °C

Vyrobený zo 4-[2-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]-1oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu s paraformaldehydom a kyselinou mravčou.

4) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl] fenyl] --l-metyl-pyrolidí'nu

Teplota topenia: 246 až 250 °C

Vyrobený z hydrochloridu 3-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]pyrolidínu s paraformaldehydom a kyselinou mravčou.

Príklad5

Hydrochlorid 4-[3-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

1,7 g l-benzyl-4-[3-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]- 3,4-dehydro-piperidínu sa rozpustí v 40 ml metanolu, zmieša sa 2 ml matanolickej kyseliny chlorovodíkovej a 0,5 g hydroxidu paládia na Uhlí a hydrogenuje sa pri 50 °C a tlaku vodíka 0,5 MPa. Potom sa katalyzátor odfiltruje a zmes sa odparí vo vákuu.

Výťažok: 1,30 g (87 % teórie)

Rj?-hodnota: 0,25 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum = M⁺ = 372

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 4-[3-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín

Pracuje sa bez prídavku kyseliny chlorovodíkovej s 10% paládiom na uhlí.

R^-hodnota·: 0,27 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5%. roztok chloridu sodného = 6:4)

2) hydrochlorid 4-[3-[[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu Postupuje sa ako v bode 1) ale pri 60 °C.

Rf-hodnota: 0,28 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 502.

3) hydrochlorid 1-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperazínu

Vyrobí sa debenzyláciou 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl ]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-1-benzyl-pipeŕazínu za prítomnosti 10% paládia na uhlí.

Teplota topenia: 190 až 192 °C.

4) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]piperidínu

5) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl] -l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]piperidínu Teplota topenia: 175 až 178 °C

Vyrobený z l-benzyl-4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]-3,4dehydro-piperidínu a hydroxidu paládia na uhlí ako kata71 lyzátora.

6) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl ]-1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-ýl]piperidínu Teplota topenia: 260 až 262 ’C

7) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

Teplota topenia: 232 až 235 “C

Príklad 6 l-benzyl-4-[3-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-3,4-dehydro-piperidín g hydrochloridu l-benzyl-4-(3-karboxy-fenyl)-3,4-dehydro-piperidínu sa zohrieva v 3,5 ml tionylchloridu 45 minút na teplotu refluxu a potom sa za vákua odparí do sucha. Takto získaný chlorid kyseliny sa po častiach pridá k 0 ’C ochladenému roztoku 1,3 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-(trans-4-amino-cyklohexyl)-propiónovej a 3,3 ml N-etyl-diizopropylamínu v 50 ml metylénchloridu.’ Po 2 hodinách sa pridá 300 ml metylénchloridu a 15 ml metanolu, premyje sa postupne vodou, 0,1 N hydroxidom sodným, vodou, 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odparí sa organická fáza. Produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 9:1).

Výťažok: 1,8 g (64 % teórie)

R^-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) l-benzyl-4-[3-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl] fenyl]-3,4-dehydro-piperidín Teplota topenia: 194 až 196 ’C

R^-hodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol =

9:1)

2) hydrochlorid l-benzyl-4-[3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]-3,4dehydro-piperidínu

R^-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)

Príklad 7

Hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxy-etyl)fenyl]aminometyl]fenyl]piperidínu

0,7 g· 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminometyl]fenyl]-1-trifluóracetyl-piperidínu, 10 ml ladovej kyseliny octovej a 1 ml kone. kyseliny chlorovodíkovej sa 4 hodiny mieša pri 80 “C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Za vákua sa odparí do sucha, viackrát sa odparí s toluénom a zvyšok sa mieša s 50 ml acetónu.

Výťažok: 0,39 g (66 % teórie)

R^-hodnota: 0,76 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 9:1)

Hmotové spektrum: M⁺ = 338

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]-piperidínu

2) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyljfenyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]-piperidínu

3) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 308 až 311 °C (rozklad)

4) dihydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl ]-N-metylaminometyl]fenyl]piperidínu

5) dihydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklo73 hexyl]-N-(2-fenyletyl)-aminometyl]fenyl]piperidínu

6) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminosulfonyl]fenyl]piperidínu

7) hydrochlorid 4-[4-[2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]etenyl]fenyl]piperidínu

8) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

9) hydrochlorid 4-[2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-oxo-2,3dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

10) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2karboxyetyl]fenyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

11) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]1-oxo-2,3-dihydro-izochinolin-7-yl]piperidínu

12) hydrochlorid 4-[2-[4-(2-karboxyetyl)f’enyl]-l-oxo-2,3dihydro-izochinolin-7-y1]piperidínu

13) hydrochlorid 4-[2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-oxo-2,3dihydro-izoindol-6-yl]piperidínu

14) hydrochlorid 4-[4-[2-[4-(2-karboxyetyl)-fenyl]-etyl]f eňyl]piperidínu

15) hydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxyetyl)fenyl]metyl]amino] fenyl]piperidínu

16) hydrochlorid 4-[4-[(trans-4-karboxy-cyklohexyl)aminokarbonyl ] f enyl ] piperidínu

Teplota topenia: nad 310 °C

R^-hodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

17) hydrochlorid 4-[4-[[4-(karboxy-metyloxy)fenyl]karbonylamino]fenyl]piperidínu

Vyrobený zo 4-[4-[[4-(terc.butyloxykarbonyl-metyloxy)fenyl]karbonylamino]fenyl]-1-trifluóracetyl-piperidínu R^-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 355

Príklad 8

4-[4-[[4-[2-(metoxykarboxy)-etyl]fenyl]aminometyl]fenyl]1-trifluóracetyl-piperidínu

8,6 g 4-[4-[[4-[2-(metoxykarboxy)etyl]fenyl]iminometyl]fenyl]-l-trifluóracetyl-piperidínu sa rozpustí v 100 ml etylacetátu a za prítomnosti 0,5 g oxidu platičitého sa hydrogenuje najskôr 1,5 hodiny pri teplote miestnosti vodíkom pri tlaku 0,5 MPa. Pridá sa ďalších 0,5 g oxidu platičitého a teplota vystúpi na 50 °C. Po 3 hodinách sa ešte pridá 0,5 g oxidu platičitého a hydrogenuje sa ďalšie 4 hodiny. Po odfiltrovaní katalyzátora sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: cyklohexán/etylacetát = 3:1).

Výťažok: 3,6 g (42 % teórie)

R^-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:1)

Príklad 9

Hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(izopropylkarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminometyl]fenyl]-piperidínu

0,15 g hydrochloridu 4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]-piperidínu sa suspenduje v zmesi 100 ml izopropanolu a 50 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa získa odparením roztoku vo vákuu.

Výťažok: 0,135 g (81 % teórie)

Teplota topenia: 255 až 260 °C

Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 400.

_Sl> Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(sek.-butyloxykarbonyl)* etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

2) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(cyklohexyloxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu Teplota topenia: 238 až 240 ’C

3) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(izobutyloxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu Teplota topenia: 238 až 240 °C

4) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-[(2-fenyl-etyl)oxykarbonyl]etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidínu

5) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]-piperidínu a

6) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl] -1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]-piperidínu

7) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl) etyl ]fenyl]-1-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]piperidínu

8) ditrifluóracetát 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminometyl]fenyl]-piperidínu

Teplota topenia: 77 až 79 °C (rozklad)

9) dihydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl] cyklohexyl]-N-metyl-aminometyl]fenyl]-piperidínu

10) dihydrochlorid 4-[4-[N-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-N-(2-fenyl-etyl)-aminometyl]fenyl]piperidínu

11) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminosulfonyl]fenyl]piperidínu

12) hydrochlorid 4-[4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]etenyl]fenyl]piperidínu

13) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

14) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl]piperidínu

15) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl) etyl ]fenyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-yl] piperidínu

16) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-l-oxo-3,4-dihydro-izochinolin-7-yl]piperidínu

17) hydrochlorid 4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1oxo-3,4-dihydro-izochinolin-7-yl]piperidínu

18) hydrochlorid 4-[4-[2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]etyl]fenyl]piperidínu

19) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]metylamino]fenyl]piperidínu

20) hydrochlorid 4-[4-[[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminometyl]fenyl]piperidínu

21) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(izopropylkarbonyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 270 °C (sintruje pri 250 °C)

R^-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak =4:1:0,25)

22) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 246 až 248 ’C

23) hydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(etoxykarbonyl-metyloxy)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidínu Rf-hodnota: 0,60 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

24) 4-[4-[[4-(metoxykarbonyl-metyloxy)fenyl]karbonylamino]fenyl]piperidín

25) hydrochlorid 4-[2-[trans-4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-5-y1]piperidínu Teplota topenia: 260 až 264 ’C.

Príklad 10

1-(metoxykarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidín

Vyrobí sa zo 4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminometyl]fenyl]-piperidínu a metylesteru kyseliny chlórmravčej v metylénchloride za prítomnosti 0,2 N hydroxidu sodného.

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 1-(acetoxy-metoxykarbonyl)-4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) ety 1 ]cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-piperidín

Príklad 11

Hydrochlorid 2-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl ]aminokarbonyl]fenyl]etylamínu

Roztok 1,6 g (4,87 mmol) 2-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl) -etyl]-cyklohexyl]-aminokarbonyl]-fenyl]-acetonitrilu v 400 ml metanolu sa po okyslení metanolickou kyselinou chlorovodíkovou hydrogenuje za prítomnosti 0,5 g paládia na uhlí (10%) pri teplote miestnosti a tlaku 0,3 MPa až do skončenia spotreby vodíka. Potom sa katalyzátor odsaje a odparí do sucha' za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie so zmesou 1:1 terc.butylmetyléteru a etylacetátu, zohrieva sa, opäť sa ochladí na teplotu miestnosti a odsaje sa. Po povarení s acetónom a novom odstátí sa získa 1,2 g = 66,7 % žltastej kryštalickej zlúčeniny.

Teplota topenia: >250 ’C

Rjc-hodnota: 0,45 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 4:1)

Príklad 12

4-[1-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperidino]-piperidín

K ekvimolárnemu roztoku trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexylamínu a p-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej v suchom tetrahydrofuráne sa prikvapká za miešania a pri 0 ’C roztok 2 ekvivalentov trietylamínu v tetrahydrofuráne a mieša sa ďalšie 2,5 hodiny pri 0 °C, Potom sa za ďalšieho miešania prikvapká ekvivalent 4,4’-bipiperidylu, mieša sa ďalších 16 hodín pri teplote miestňosti a ďalšie 4 hodiny pri 50 “C. Odparí sa za zníženého tlaku do sucha, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a tento etylacetátový roztok sa premyje 1 N hydroxidom sodným a potom vodou, suší sa nad síranom sodným a za zníženého tlaku sa odparí do sucha. Zvyšný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla.

Príklad 13

Dihydrochlorid 4-[4-[[4-(2-karboxyetyl)-piperidino]-metyl]fenyl]piperidínu

1,3 g (0,0029 mol) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[2(metoxykarbonyl)etyl]-piperidino]-metyl]fenyl]piperidínu sa mieša v 80 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 15 minút pri teplote miestnosti. Odparí sa potom za vákua a zvyšok sa digeruje trikrát s acetónom a zvyšný živicový zvyšok sa suší za vákua.

Výťažok: 0,82· g (77,1 % teórie)

R-j-hodnota: 0,54 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného =6:4)

-^H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dg) , signály pri ppm: 1,3-1,7 (m, 5H), 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15-2,3 (t, 2H), 2,7-3,1 (m, 4+1H), 3,2-3,55 (m, 4H), 4,15-4,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 9,1 (s, 2H); 10,7 (s, 1H),

12,05 (s, 1H)

Analogicky sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

1) dihydrochlorid 4-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperidínu

Teplota topenia: 308 až 311 “C

Vyrobí sa z 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-(2metoxykarbonyletyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperidínu a polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

2) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]pyrolidínu

Rf-hodnota: 0 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného =6:4)

3) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-3-metylpyrolidínu

R^-hodnota: 0 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

4) 4-[2-[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]-l-oxo-2,3-dihydro-izoindol-6-yl]piridín

R^-hodnota: 0,39 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

5) dihydrochlorid 1-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperazínu

Teplota topenia: 245 až 248 °C (rozklad)

Vyrobí sa z 1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-[[trans-4-(2metoxykarbonyletyl)cyklohexyl]aminometyl]fenyl]piperazínu a polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

6) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]pyrolidínu

Teplota topenia: >250 °C

R^-hodnota: 0,55 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného =6:4)

Vyrobí sa z 1-terc.butyloxykarbonyl-3-[4-[[trans-4-[2(metoxykarbonyl)etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]pyrolidlnu a polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

7) hydrochlorid 3-[4-[[trans-4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]-3-metyl-pyrolidínu

Teplota topenia: 250 °C

Rf-hodnota: 0,5 (doštička RP8 reverzná fáza, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Vyrobí sa z 1-terc.butyloxykarbonyl-3-[4-[[trans-4-[2(metoxykarbonyl)etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]- 3metyl-pyrolidínu a polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

Príklad 14

Suché ampuly s 2,5 mg účinnej látky na 1 ml

Zloženie:

účinná látka 2,5 mg manitol 50,0 mg voda pre injekčné účely ad

1,0 ml

Výroba:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa vysuší vymrazením.

Roztok na použitie pre injekčné účely sa pripraví rozpustením vo vode.

Príklad 15

Suché ampuly s 35 mg účinnej látky na 2 ml

Zloženie:

účinná látka 35,0 mg manitol 100,0 mg voda pre inj ekčné účely ad 2,0 ml

Výroba:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa suší vymrazením.

Roztok na použitie pre injekčné účely sa pripraví s vodou .

P	r í k 1 a d 16
Tableta s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
1)	účinná látka	50,0	mg
2)	mliečny cukor	98,0	mg
3)	kukuričný škrob	50,0	mg
4)	polyvinylpyrolidón	15,0	mg
5)	stearát horečnatý	2,0	mg
		215,0	mg

Výroba:

1) , 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú sa s vodným roztokom 4). Primiešajú sa k sušenému granulátu 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou a jed82 nostrannou deliacou ryhou. Priemer tabliet: 9 mm.

Príklad

Tableta s 350 mg účinnej látky

Zloženie:
1) účinná látka	350,0 mg
2) mliečny cukor	136,0 mg
3) kukuričný škrob	80,0 mg
4) polyvinylpyrolidón	30,0 mg
5) stearát horečnatý	4,0 mg
	600,0 mg
Výroba:
1) , 2) a 3) sa zmiešajú	a granulujú sa s
kom 4). Primiešajú sa k sušenému granulátu 5).
sa lisujú tablety, biplanárne	s obojstrannou
nostrannou deliacou ryhou. Priemer tabliet: 12
Príklad 18
Kapsle s 50 mg účinnej látky	•
Zloženie:
1) účinná látka	50,0 mg
2) sušený kukuričný škrob	58,0 mg
3) práškový mliečny cukor	50,0 mg
5) stearát horečnatý	2,0 mg

160,0 mg

Výroba:

1) sa rozotrie s 3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridáva k zmesi 2) a 4).

Táto prášková zmes sa rozplní na kapslovacom zariadení do tvrdých želatínových zasúvacích kapslí velkosti 3.

Príklad

Kapsle s 350 mg účinnej látky Zloženie:

1)	účinná látka	350,0	mg
2)	sušený kukuričný škrob	46,0	mg
3)	práškový mliečny cukor	30,0	mg
5)	stearát horečnatý	4,0	mg
		430,0	mg

Výroba:

1) sa rozotrie s 3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridáva k zmesi 2) a 4).

Táto prášková zmes sa rozplní na kapslovacom zariadení do tvrdých želatínových zasúvacích kapslí veľkosti 0.

Claims (10)

1. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I

A-B-C-D-E- COOR_a (I) kde

R_a atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (R2CH)-skupinu, kde

R-£ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 5-,

6- alebo 7-člennú azacykloalkylovú skupinu, pričom spojenie azacykloalkylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka azacykloalkylskupiny ako aj atóm vodíka aminoskupiny v uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených azacykloalkylových skupín môže byť nahradený zvyškom R_b a ďalej môžu byť atómy uhlíka azacykloalkylovej skupiny substituované jednou až tromi alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylamino-, kyano-, R^O- alebo R^O-CO-skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluóracetylskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R2CH)-O-CO-skupinu, kde a R2 majú už skôr definovaný význam a

Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj v takto vytvorenej 6- alebo 7-člennej azacykloalkylovej skupine jedna jednotka >CH- v polohe 4, vztiahnuté na dusíkový atóm kruhu môže byť nahradená atómom N alebo v takto vytvorenej 5- až 7-člennej azacykloalkylskupine -CH2-CH< jednotka môže byť nahradená -CH=C jednotkou a v takto vytvorenom pipeŕazinyl- alebo homopiperazinylkruhu môže byť metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4 byť nahradená karbonylskupinou, chinuklidinylovú alebo pyridylskupinu,

B znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulf enylovou , alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej alebo alkoxylovej časti mono- alebo disubstituovanú fenylénovú skupinu, kde substituenty sú rovnaké alebo rozdielne a v ktorých ďalej môžu byť 1 alebo 2 nesubstituované metinové skupiny vždy nahradené N-atómom alebo piperidinylénovú skupinu,

C znamená karbonyl-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂0-,

-och₂-, -conr₄-, -conr₄-ch₂-, -nr₄co-, -nr₄co-nr₄-,

-CH₂NR₄-, -NR₄CH₂-, -SO₂NR₄-, -SO₂NR₄-CH₂- alebo

-NR₄S0₂-skupinu, kde

R₄ predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú skupinu -C0NR₄-, R₄ predstavuje metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka v polohe orto atómu’ uhlíka zvyšku B k polohe pripojenia zvyšku -conr₄D znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylskupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti mono alebo disubstituovanú fenylénovú skupinu, kde substituenty sú rovnaké alebo rozdielne a kde ďalej 1 alebo 2 nesubstituované metinové skupiny môžu byť nahradené vždy N-atómom, cyk’loalkylénovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, pričom naviac v takto vytvorenom aza- alebo diazacyklohexylénovom kruhu môže byť metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka nahradená karbonylovou skupinou a väzba na zvyšky C a E tiež môže byť vykonaná cez atóm dusíka aza- alebo diazacyklohexylénového kruhu a

E znamená väzbu, alkylénoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom atóm kyslíka je naviazaný na zvyšok D, priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylovými skupinami, hydroxylovou, alkoxylovou, R^NH-,

R^NÍalkyl)- alebo R^N(fenylalkyl)-skupinou alebo alkenylénovovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, pričom alkylová časť fenylalkylovej skupiny môže obsahovať 1 až 3 atómy uhlíka a ostatné alkylové, alkylénové a alkoxylové časti vždy 1 až 8 atómov uhlíka, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyl- , fenylalkyl alebo fenylovou skupinou substituovanú karbonyl- alebo sulfonylskupinu, v ktorých alkylová a alkoxylová časť v uvedených fenylalkylových a fenylalkoxyskupinách môže obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a cykloalkylová časť 3 až 7 atómov uhlíka, pričom v definícii zvyšku R$ skôr uvedené fenylové jadrá môžu byť naviac mono- alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylskupinou, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom, keď

i) A-B-skupina znamená v polohe 4 R^-NH-CH₂-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej R^ predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 3-karboxy-fenylaminokarbonylovú skupinu (viď. EP-A-0372486 a J. Med. Chem. 35, 4393 až 4407 (1992)), alebo, keď ii) A-B-skupina znamená v polohe 4 Rj₅-NH-CH₂-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej predstavuje atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,

R_a-OOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať v polohe 4 karbometylovou, metoxykarbonylmetylovou, 2-karboxyetylovou, 2-metoxykarbonyletylovou alebo 2-etoxykarbonyletylovou skupinou substituovanú fenylkarbonylovú skupinu (viď. EP-A-0044541, JP-A-5813553, JP-A-5939866, JP-A-5846051 a Chem. Pharm. Bull. 33, 5059 až 5061 (1985)), alebo, keď iii) A-B-skupina znamená v polohe 4 NH2-CH2-CH2-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže znamenať 4-etoxykarbonylfenylkarbonylovú skupinu (viď. DE-A-3718638) alebo, keď iv) A-B-skupina znamená 4-aminofenylovú, 3-aminometylfenylovú, 4-aminometyl-3-metoxyfenylovú alebo 3-aminometyl-4metoxyfenylskupinu, RgOOC-E-D-C-skupina nemôže znamenať 4-'etoxykarbonylmetoxy-2,3-dichlórfenylkarbonylskupinu (viď J. Med. Chem. 27, 1579 až 1587 (1984) a Diuretics:

Chem. Pharmacol., Clin. Appl., Proc.' Int. Conf. Diuretics, 1., 21 až 29 (1984) alebo, keď

v) A-B-skupina predstavuje v polohe 4 NH2-CH2- alebo (CH^)3CO-CO-NH-CH₂-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxyfenylmetoxyskupinu (viď. Int. J. Pept. Proteín Res. 18, 451 až 458 (1981)), alebo, keď vi) A-B-skupina predstavuje v polohe 4 NH2-CH2-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxy-fenylaminosulfonylskupinu (viď

Chem. Pharm. Bull (Tokio) 7, 734 až 739 (1959) a J.

Chem. Phys. 32, 691 až 697 (1960)) alebo, keď vii) A-B-skupina predstavuje 4-(2-pyridyl)-fenylovú alebo 4(3-pyridyl)fenylovú skupinu, R_a00C-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxyfenylkarbonylamino-skupinu, 4benzyloxykarbonylfenylkarbonylamino-skupinu alebo 2-(4karboxy-fenyl)etylskupinu (viď. J. Med. Chem. 11, 295 (1968) a US-A-2837522) alebo, keď viii) A-B-skupina predstavuje 3-(4-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 2-(karboxymetyl)fenylkarbonylaminoskupinu (viď Farmaco 44, 721 až 729 (1989)).

ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich solí.

2. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca

I podlá nároku 1, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo piperidinylovú skupinu, kde spojenie piperidinylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka piperidinylovej skupiny a atóm vodíka aminoskupiny vo vyššie uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených piperidinylových skupinách môže byť nahradený zvyškom a ďalej môžu byť atómy uhlíka piperidinylovej skupiny substituované metylovou, kyanovou, karboxylovou, metoxykarbonylovou alebo aminokarbonylovou skupinou, kde

R^ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo CH^-CO-O-(CH₂)-O-CO-skupinu, ako aj v jednej takto vytvorenej piperidinylovej skupine >CH- jednotka- v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorenej piperidinylovej skupine -CH₂-CH< jednotka môže byť nahradená -CH=CH jednotkou, chinuklidinylovú alebo pyridylskupinu,

B znamená prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou vždy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti substituovanú fenylénovú skupinu, pyridinylénovú alebo piperidinylénovú skupinu,

C znamená -CO-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂0-, -0CH₂-,

-conr₄-, -nr₄co-, -nr₄co-nr₄-, -ch₂nr₄-, -nr₄ch₂-,

-SO₂NR₄~ alebo -NR₄SO₂~skupinu, kde

R₄ predstavuje atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú skupinu -CONR₄~, R₄ predstavuje metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -C0NR₄D znamená prípadne atómom chlóru alebo brómu, alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s 1 alebo 2 atómami uhlíka substituovanú fenylénovú skupinu alebo cyklohexylénovú skupinu, pričom v cyklohexylénovej skupine jedna alebo dve >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, pričom naviac v takto vytvorenom piperidinylénovom alebo piperazinylénovom kruhu môže byť metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka nahradená karbonylovou skupinou a väzba na zvyšky C a E tiež môže byť vykonaná cez atóm dusíka piperidinylénového alebo piperazinylénového kruhu a

E znamená väzbu, metylénoxyskupinu, kde je atóm kyslíka naviazaný na zvyšok D, 1,2-etenylovú skupinu alebo priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R^NH-skupinou, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu, pričom, keď iii) A-B-skupina znamená v polohe 4 NH2-CH2-CH2-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina

I nemôže znamenať 4-etoxykarbonylfenylkarbonylovú skupinu , j alebo, keď vii) A-B-skupina predstavuje 4-(2-pyridyl)-fenylovú alebo 4(3-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 4-karboxyfenylkarbonylamino-skupinu, 4benzyloxykarbonylfenylkarbonylämino-skupinu alebo 2-(4karboxy-fenyl)etylskupinu 1 alebo, keď viii) A-B-skupina predstavuje 3-(4-pyridyl)fenylovú skupinu, R_aOOC-E-D-C-skupina nemôže predstavovať 2-(karboxymetyl)fenylkarbonylaminoskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

3. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca

I podľa nároku 1, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, 2-fenyletylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo piperidinylovú skupinu, kde spojenie piperidinylovej skupiny so zvyškom B je vykonané cez atóm uhlíka piperidinylovej skupiny a atóm vodíka aminoskupiny vo vyššie uvedených aminoalkylových skupinách a atóm vodíka na atóme dusíka uvedených piperidinylových skupinách môže byť nahradený zvyškom R^ a ďalej môžu byť atómy uhlíka piperidinylovej skupiny substituované metylovou, kyanovou, karboxylovou, metoxykarbonylovou alebo aminokarbonylovou skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka alebo CHj-CO-O-(CH₂)-O-CO-skupinu, a v takto vytvorenej piperidinylovej skupine >CH- jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorenej piperidinylovej skupine -CH₂-CH< jednotka môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, chinuklidinylovú alebo

- 93 4-pyridylovú skupinu,

B znamená prípadne metylovou alebo metoxylovou substituovanú fenylénovú skupinu, 2,5-pyridiňylénovú alebo 1,4piperidinylénovú skupinu,

C znamená -CO-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂O-, -0CH₂-, -CONR4-, -NR4CO-, -NR4CO-NR4- alebo -CH₂NR4-skupinu alebo -SO₂NR₄-, kde S0₂ skupina je spojená so zvyškom B a kde

R4 predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo

2-fenyletylovú skupinu alebo tiež, ak C predstavuje -CONR4-skupinu naviazanú na zvyšok B cez karbonylovú skupinu, predstavuje R4 metylénovú alebo 1, 2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -CONR4-,

D predstavuje fenylénovú skupinu alebo cyklohexylénovú skupinu, pričom v cyklohexylénovej skupine jedna alebo dve >CH- jednotky môžu byť nahradené N-atómom, pričom väzba na zvyšky C a E môže tiež byť vykonaná cez atóm dusíka piperidinyIónového alebo piperazinylénového kruhu a

E znamená väzbu, metylénoxyskupinu, kde je atóm kyslíka naviazaný na zvyšok D, priamu alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná R^NH-skupinou, kde

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu , ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

4. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu,

A znamená cez atóm uhlíka zvyšku A so zvyškom B spojenú piperidinylovú skupinu alebo 3,4-dehydropiperidinylovú skupinu, kde vždy atóm vodíka na atóme dusíka môže byť nahradený zvyškom R^ a

R^j predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, prípadne v polohe 1 zvyškom R^ substituovanú 4-piperazinylovú skupinu, kde R^ má skôr definovaný význam alebo chinuklidinylovú skupinu,

B predstavuje fenylénovú skupinu,

C predstavuje -CONR4-skupinu, kde

R4 predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo tiež, ak C predstavuje cez karbonylovú skupinu na zvyšok B naviazanú CONR4-skupinu, predstavuje R 4 metylénovú alebo 1,2-etylénskupinu, ktoré sú vždy naviazané na atóm uhlíka zvyšku B v polohe orto k miestu pripojenia zvyšku -CONR4-,

D predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu a

E predstavuje väzbu, 1,2-etylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R^NH-skupinou, kde

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, substituovanú karbonylovú skupinu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú sulfonylovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli ,

5. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorými sú

4-[4-[[trans-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]fenyl]piperidín,

4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4-[4-[[trans-4-(2-karboxy-etyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4-[4-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín,

4- [3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín a

4-[3-[[4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]aminokarbonyl]fenyl]piperidín, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí a ich soli.

6. Fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.

7. Liečivo, obsahujúce zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo fyziologicky prijateľnú adičnú sol podľa nárokov 6 vedia prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.

8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 2 až 6 na výrobu liečiva, ktoré je vhodné na liečenie prípadne prevenciu chorôb, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú úlohu interakcie bunka-matrica.

9. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyznačujúci satým, že sa nechemickým spôsobom zapracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.

10. Spôsob výroby derivátov karboxylových kyselín podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že

a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a predstavuj e atóm vodíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca II

A - B - C - D - E - COOR_a’ (II) kde

A až E majú vyššie definovaný význam tak, ako v nárokoch 1 až 5 a R_a’ s výnimkou atómu vodíka má významy uvedené už v nárokoch 1 až 5 pre R_&.

pomocou hydrolýzy, pyrolýzy alebo hydrogenolýzy prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca 1, kde R_& predstavuje atóm vodíka alebo

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A je substituovaný zvyškom R^, sa zlúčenina vzorca III

Α_χ - B - C - D - E - COOR_a (III) kde

B až E a R_a majú definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a

A-£ znamená cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú 5-, 6- alebo 7-člennú azacykloalkylovú skupinu, kde atómy uhlíka azacykloalkylovej skupiny môžu byť substituovanú jednou až tromi alkylový. mi skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, aminokarbonylovou, kyanovou, R^O- alebo R^O-CO-skupinou, kde R^ má ♦ už vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

R_b - Z-l (IV) kde

R^ má už definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a Z^ predstavuje nukleofilnú odštiepitelnú skupinu alebo tiež, ak je Z^ naviazaný na karbonýlovú skupinu, predstavuje hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu alebo tiež za prítomnosti redukčného činidla, ak

Z^ znamená spolu so susedným atómom vodíka zvyšku R^ atóm kyslíka alebo k

c) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a s výnimkou vodíka má vyššie definovaný význam v nárokoch 1 až 5, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V

A-B-C-D-E - COOH (V) kde

A až E majú už definovaný význam v nárokoch 1 až 5, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (VI) kde

R_a’ s výnimkou vodíka majú významy uvedené vyššie pre R_a v nárokoch 1 až 5 a

Z2 predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu alebo

d) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C znamená -CH2-NH-skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VII *

A - B - CH = N - D - E - COOR_a (VII) e kde

A, B, D, E a R_a majú už definovaný význam v nárokoch 1 až 5, redukuje alebo

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C predstavuje -CO-NR4-skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII

A₂ - B - COOH (VIII) kde

B má už definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a A₂ predstavuje na atóme dusíka alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluóracetyl- alebo alkoxykarbonylovým zvyškom substituovanú skupinu A, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca IX

X

R₄ - NH - D - E - COOR_a’ (IX) kde

D, E a R₄ majú už definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a R ’ s výnimkou atómu vodíka má významy už uvedené pre R_& v nárokoch 1 až 5 alebo

f) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde C predstavuje -NR4CO-skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca X

A₂ - B - NH-R₄ (X) kde

R₄ a B majú už definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a

A2 predstavuje na atóme dusíka alkyl-, aralkyl-, alkanoyl-, trifluóracetyl- alebo alkoxykarbonylovým zvyškom substituovanú skupinu A, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

XI

HOOC - D - E - COOR ’ (XI) cL kde

D a E majú definovaný význam v nárokoch 1 až 5 a

R_a’ s výnimkou atómu vodíka má významy uvedené v nárokoch 1 až 5 pre R_a alebo

g) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje cez atóm uhlíka so zvyškom B spojenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca

XII

Ag-B-C-D-E- COOR_a (XII) kde

B až E a R_a má významy definované v nárokoch 1 až 5 a Ag predstavuje kyanoskupinu alebo kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a v prípade potreby sa počas reakcie na chránenie reaktívnych skupín použité chrániace zvyšky odštiepia a/alebo sa prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R4 znamená atóm vodíka, pomocou alkylácie prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R₄ predstavuje prípadne fenylskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na svoje enantioméry a/alebo diastereoméry a/alebo

100 sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na svoje soli, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ak obsahuje karboxylovú skupinu, prípadne prevedie na svoje adičné soli s anorganickými alebo organickými bázami, najmä na farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné adičné soli.