DE4041216A1 - Verfahren zur gewinnung von enantiomeren durch fraktionierte kristallisation - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Anreicherung bzw. die Gewinnung der Enantiomeren von chiralen organischen Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation aus Mischungen bestimmter Lösungsmittel.

Es ist bekannt, daß die Trennung von Enantiomeren einer chiralen Verbindung im Regelfall nur mit Hilfe chiraler Hilfsstoffe durch Bildung von diastereomeren Salzen oder Verbindungen oder mittels enantiospezifisch bzw. enantioselektiv reagierender bzw. katalysierender Enzyme oder Enzymsysteme möglich ist (vgl. Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/2, Seiten 509-532).

Daneben sind vereinzelt Fälle bekannt, wo in Abhängigkeit von dem jeweiligen Zustandsdiagramm bzw. Phasendiagramm, eine partielle Auskristallisation - meistens nur in einem geringen Prozentsatz - eines Enantiomeren nach Impfen mit Kristallen dieses Enantiomeren aus einem Racemat möglich ist.

Weiterhin sind auch Beispiele bekannt, wo nach Animpfen übersättigter Lösungen von Racematen mit Kristallen eines reinen Enantiomeren eine partielle Auskristallisation dieses Enantiomeren möglich ist (vgl. Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/2, Seite 509).

Solche Systeme sind im allgemeinen sehr empfindlich und erfordern eine, für jeden speziellen Fall sorgfältig ausgearbeitete, häufig recht aufwendige Prozeßführung.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, nach Möglichkeiten zu suchen, die mit chiralen Hilfsstoffen, wie beispielsweise (R,R)- und/oder (S,S)-Weinsäure, durchführbare Racematspaltung von (2-Hydroxy-2-adamantyl) -1-imidazolyl-phenyl-methanen bzw. Derivaten dieser Verbindungen gemäß den Deutschen Patentanmeldungen F 36 28 545.5 und P 39 31 554.1 rationeller, d. h. kostengünstiger zu gestalten. Eingeschlossen in diese Aufgabe war die Forderung, diese Racematspaltung mit gegenüber den erwähnten herkömmlichen Methoden geringerem apparativen und insbesondere geringerem stofflichen Aufwand zu ermöglichen.

Es wurde überraschend gefunden, daß aus Lösungen, enthaltend ein organisches Lösemittel oder eine Mischung von organischen Lösemitteln und von 0 bis zu 15 Gew.-% Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß in diesen eines der beiden Enantiomeren einer Verbindung der Formel I

in der

R¹ H, F, Cl, Br oder CH₃ und
R² H oder CH₃

bedeutet, im Überschuß vorliegt, bevorzugt das Racemat dieser Verbindung I auskristallisiert und demzufolge das anfangs im Überschuß vorliegende Enantiomere in der Lösung gegenüber dem Anfangszustand angereichert wird.

Die Erfindung betrifft daher eine solche Lösung, aus der bevorzugt das Racemat der Verbindung I auskristallisiert, und demzufolge das anfangs im Überschuß vorhandene Enantiomere in der Lösung angereichert wird. Ebenso betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Anreicherung eines Enantiomeren.

Dieser überraschende Effekt im Kristallisationsverhalten zugunsten eines Enantiomeren der Formel I bringt einmal den Vorteil, daß dieses Enantiomere ohne die sonst mehrfach notwendige Überführung der Verbindung I in diastereomere Salze, z. B. in Hydrogentartrate, und anschließende Freisetzung der freien Base, zu einem hohen Grad, teils bis zu 97% des spezifischen Drehwertes, angereichert werden kann.

Eine besonders vorteilhafte Auswirkung des gefundenen Effekts ist, daß das vom im Überschuß und in Lösung vorliegenden Enantiomeren abgetrennte auskristallisierte Racemat weitgehend allein mit einem Enantiomeren des chiralen Hilfsstoffes gespalten werden kann. Dies ist vor allem dann ein bedeutender, insbesondere ökonomischer Vorteil, wenn ein Enantiomeres des chiralen Hilfsstoffes erheblich kostengünstiger ist als das andere. Dieser Fall liegt z. B. bei der Weinsäure vor. Hier sind die Kosten für das (2S,3S)-(-)-Enantiomere um den Faktor 30 höher gegenüber dem (2R,3R)-(+)-Enantiomeren, der sogenannten natürlichen Weinsäure.

So kann beispielsweise die aus der erfindungsgemäßen Lösung auskristallisierte Menge Racemat einer Verbindung I mit der "billigen" (2R,3R)-(+)-Weinsäure in ein Hydrogentartrat übergeführt werden, wovon dann überwiegend das schwerlösliche diastereomere Hydrogentartrat selektiv auskristallisiert. Das in Lösung verbleibende diastereomere Hydrogentartrat wird nach Abtrennung des Kristallisats in die freie Verbindung I übergeführt. Mit dieser wird eine erfindungsgemäße Lösung hergestellt, um den geforderten Überschuß eines Enantiomeren zu erzielen. Es kann sich dann wiederum die selektive Kristallisation des Racemats der betreffenden Verbindung I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren anschließen.

Geeignete Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren zur bevorzugten Auskristallisation von Racemat einer Verbindung I sind beispielsweise gesättigte und einfach ungesättigte, oberhalb +27°C siedende (C₁-C₄)-Halogenkohlenwasserstoffe, wobei hierunter gesättigte oder ungesättigte Mono- bis Polyhalogen-(C₁-C₄)-kohlenwasserstoffe und unter Halogen Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod zu verstehen sind, sowie gesättigte (C₂-C₅)-Nitrile, Tetrachlormethan, oberhalb +30°C siedende gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische, Kohlenwasserstoffe und/oder (C₁-C₃)-Alkohole, wobei diese zweckmäßig in Mischungen mit den vorher genannten Lösemitteln angewandt werden.

Unter ungesättigten Kohlenwasserstoffen sind dabei einfach oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffe, unter den mehrfach ungesättigten vorwiegend cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Benzol-Abkömmlinge, wie z. B. Toluol, Xylol und Tetralin, zu verstehen.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Lösung eine Verbindung der Formel I, in der
R¹ Cl, Br oder CH₃ und
R² H
bedeutet, in einem Lösemittel bzw. einer Lösemittelmischung, bestehend aus CH₂Cl₂, CHCl₃, CCl₄, Cl₃CCH₃, Cl₂C=CCl₂, Cl₂C⁼CHCl, CH₂ ⁼CHCH₂Cl, C₃H₇Cl, CF₂ClCFCl₂, Toluol, CH₃CN, C₂H₅CN und/oder C₃H₇CN zuzüglich einem oder mehreren (C₁-C₃) -Alkoholen.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel I für die erfindungsgemäße Lösung sind solche, in denen R¹ Cl oder CH₃ und R² Wasserstoff bedeuten.

Besonders geeignete Lösemittel, vorzugsweise in Form von Mischungen mit (C₁-C₃)-Alkoholen oder Mischungen mit Acetonitril mit (C₁-C₃)-Alkoholen, sind Dichlormethan, Chloroform, 1,1,1-Trichlorethan, Tetrachlorethylen und/oder Trichlorethylen.

Insbesondere sind Mischungen aus Di- und/oder Trichlormethan und einem (C₁-C₂)-Alkohol für die erfindungsgemäße Lösung geeignet. Hierunter werden Mischungen bevorzugt, bei denen Di- und/oder Trichlormethan gegenüber dem (C₁-C₂)-Alkohol in einem Überschuß vorliegt bzw. vorliegen.

Darüberhinaus können auch Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan und/oder Dichlormethan sowie Mischungen dieser Lösemittel zur bevorzugten Auskristallisation von Racemat aus der erfindungsgemäßen Lösung verwendet werden. Zusätze eines (C₁-C₃)-Alkohols zu diesen Lösemitteln führen jedoch in der Regel zu besseren Ergebnissen als die Verwendung der vorgenannten Lösemittel für sich allein.

Die erfindungsgemäße Lösung enthält ein Lösemittelsystem, das neben einem Anteil eines (C₁-C₃)-Alkohols, ein, zwei, drei oder mehr der obengenannten Lösemittel verwendet, beispielsweise sind Lösungen von Enantiomeren einer Verbindung I in CH₂Cl₂/CHCl₃/CH₃CN und CH₃OH geeignet.

Besonders gute Effekte bei der Auskristallisation von Racemat aus der erfindungsgemäßen Lösung werden bei Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Mischungen in einem Volumenverhältnis (V/V) von 1,9 : 1 bis 8 : 1, insbesondere 3,2 bis 8, bevorzugt 5,5 : 1, als Lösemittel erzielt. Insbesondere erfolgt aus diesen Lösemittelmischungen eine weitgehende Auskristallisation von Racemat unabhängig von dem Verhältnis, in dem die beiden Enantiomeren zueinander in Lösung zu Beginn vorliegen. D. h. eine weitgehende Auskristallisation von Racement erfolgt sowohl wenn die gelöste Substanz einen hohen als auch wenn diese einen relativ geringen Anteil an Racemat enthält.

Die vorstehend beschriebene Dichlormethan/Methanol-Mischung ist insbesondere zur Auskristallisation von Racemat bei Enantiomerenmischungen der Verbindung I geeignet, bei der R¹ Chlor oder Methyl und R² Wasserstoff bedeutet.

In diesem Fall gelingt eine weitgehende Abtrennung des Racements aus der erfindungsgemäßen Lösung durch Kristallisation, und zwar unabhängig von der spezifischen Drehung der in Lösung vorliegenden Enantiomerenmischung.

Die Effektivität der Abtrennung von Racement hängt zu einem gewissen Grad vom Mengenverhältnis der Halogenkohlenwasserstoffe zu den (C₁-C₃)-Alkoholen ab. Erfindungsgemäß kann das Mengenverhältnis von Halogenkohlenwasserstoff zu (C₁-C₃)-Alkohol innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Bevorzugt werden die Halogenkohlenwasserstoffe in einem Verhältnis von <1,9 gegenüber dem Anteil der (C₁-C₃)-Alkohole angewandt.

Außerdem wirkt sich die Konzentration, in der die zu trennende Substanze im Lösungsmittel vorliegt, in Abhängigkeit von der spezifischen Drehung der gelösten Substanze, auf die Quantität des auskristallisierenden Racements aus. Zweckmäßigerweise werden die Konzentrationen um so höher gewählt bzw. eingestellt, je weniger Racemenanteil in der gelösten, zu trennenden Substanze enthalten ist. So werden beispielsweise bei Verbindungen I, in denen R¹ Cl oder CH₃ und R² Wasserstoff bedeutet und die spezifische Drehung an gelöster Substanz <8° ist, bei Verwendung einer Dichlormethan/ Methanol-Mischung, diese im Verhältnis 2,0 bis 1,2 (Summe Dichlormethan und Methanol in ml/Enantiomerenmischung in g) angewendet.

Liegt dagegen die spezifische Drehung der gelösten Substanz zwischen 1,4° und 4,7°, werden Dichlormethan und Methanol zweckmäßig in einem Verhältnis von 3,8 bis 2,2 zur gelösten Substanz angewendet.

Die einzustellende Konzentration in Abhängigkeit von der spezifischen Drehung der zu trennenden Enantiomerenmischung ist in den Ausführungsbeispielen eingehender beschrieben.

Weiterhin vorteilhaft zur kristallinen Abscheidung von Racemat aus Enantiomerenmischungen einer Verbindung I mit einem Enantiomerenüberschuß (ee<0%) sind Mischungen aus folgenden Lösemitteln:

CH₂Cl₂/C₂H₅OH; CH₂Cl₂/C₃H₇OH; CH₂Cl₂/CH₃CN/CH₃OH;
CH₂Cl₂/CHCl₃/CH₃OH; CH₂Cl₂/CHCl₃/C₂H₅OH;
CH₂Cl₂/CH₂=CH-CH₂Cl/CH₃OH; CHCl₃/CH₃OH; CHCl₃/CH₃CN/CH₃OH;
Cl₃CCH₃/CH₃CN/CH₃OH; Cl₃CCH₃/CH₂Cl₂/CH₃OH und/oder
Cl₂C=CCl₂/CH₃CN/CH₃OH.

Besonders gut anwendbar ist die erfindungsgemäße Lösung bei Vorliegen von einer Enantiomerenmischung der Verbindung I, in der R¹ Chlor oder Methyl und R² Wasserstoff bedeuten, und deren Enantiomerenüberschuß (%ee) im Bereich von 15%ee bis 80%ee liegt. Das gilt besonders dann, wenn als Lösungsmittel zur Auskristallisation von Racemat eine Dichlormethan/Metha­ nol-Mischung angewandt wird. In den Fällen, wo beispielsweise eine Enantiomerenmischung der Verbindung I, in der R¹ Chlor und R² Wasserstoff bedeutet, bei einem ee von 15% getrennt werden soll, wird vorzugsweise eine Dichlormethan/Methanol-Mischung im Verhältnis von 3,3-4,8 und ein Verhältnis von Lösemittel (Summe in ml) zu Verbindung I (in g) von 1,5-2,7 gewählt. Im entsprechenden Fall, wenn eine Enantiomerenmischung mit einem ee von 80% getrennt werden soll, wird bevorzugt ein Dichlormethan/Methanol-Verhältnis von 2,9-3,6 und ein Lösemittel/Verbindung I-Verhältnis von 2,8-3,8 angewendet.

Daneben sind für eine solche Abtrennung von Racemat auch andere, kleinere oder größere Verhältnisse von CH₂Cl₂/CH₃OH und von Lösemittel zu Verbindung I grundsätzlich geeignet.

Die Erfindung betrifft darüberhinaus ein Verfahren zur Anreicherung eines Enantiomeren einer Verbindung der Formel I in Lösung, in der
R¹ H, F, Cl, Br oder CH₃ und
R² H oder CH₃
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung von organischen Lösemitteln, das bzw. die bis zu 15 Gew.-% Wasser enthält bzw. enthalten, eine Verbindung I mit einem spezifischen Drehwert der ungleich 0° ist, d. h. bei der eines der beiden Enantiomeren im Überschuß vorliegt, bei einer Temperatur oberhalb von +30°C auflöst, die Lösung mit Kristallen des Racemats der Verbindung I animpft und das beim Abkühlen der Lösung auskristallisierende Racemat von der Lösung abtrennt.

Bei der Auskristallisation gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann reines Racemat oder Produkt mit einer gegenüber dem reinen Enantiomeren stark reduzierten spezifischen Drehung aus einer Enantiomerenmischung (ee<0%) einer Verbindung I auskristallisieren. Ob reines Racemat oder überwiegend Racemat auskristallisiert ist abhängig vom Enantiomerenüberschuß der gelösten Verbindung I, von der Lösungskonzentration und, im besonderen Maße, von dem angewandten Lösemittelsystem als solchem. Bei den bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt überwiegend die Auskristallisation von reinem Racemat.

Die Effektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens ist um so höher zu bewerten, je vollständiger reines Racemat aus einer Lösung einer vorgegebenen Enantiomerenmischung (ee<0%) einer Verbindung I auskristallisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von der herkömmlichen Arbeitsweise bei Racematspaltungen. Nachdem das Racemat einer Verbindung I, wie es bei der synthetischen Herstellung anfällt, beispielsweise mit (2R,3R)-(+)-Weinsäure in ein Hydrogentartrat übergeführt (vgl. Deutsche Patentanmeldung P 36 28 545.5) und mit einem ersten Kristallisationsschritt, bei dem bevorzugt das (-)-diastereomere Hydrogentartrat auskristallisiert, in unterschiedliche diastereomere Hydrogentartrate aufgetrennt worden ist, wird der in Lösung verbliebene Hydrogentartratanteil in die freie Base der jeweiligen Verbindung I rückgeführt. Die dabei resultierende Verbindung I, die nunmehr mit einem Enantiomerenüberschuß anfällt, wird anschließend dem erfindungsgemäßen Verfahren zur bevorzugten Auskristallisation von Racemat unterworfen, womit eine weitgehende Anreicherung eines Enantiomeren erzielt wird.

Wie oben bereits ausgeführt, erbringt das erfindungsgemäße Verfahren bezüglich der Racematspaltung von Verbindungen I einige ganz wesentliche Verbesserungen.

Einmal können Enantiomerenmischungen mit einem Enantiomerenüberschuß (ee<0%) ohne Inanspruchnahme eines chiralen Hilfsstoffes, das bedeutet ohne zusätzliche Salz- oder Derivatbildung und demzufolge notwendige Rückführung in die jeweilige Verbindung I, in Richtung eines Enantiomeren sehr stark angereichert werden. Zum anderen können Racematspaltungen einer Verbindung I weitgehend oder vollständig mit der billigen (2R,3R)-(+)-Weinsäure durchgeführt werden. Die bei konventionellen Racematspaltungen unumgängliche, mehrfach erforderliche wechselweise Bildung des (2R,3R)-Hydrogentartrats und, nach Rückführung des gelösten Anteils in die freie Base, des (2S,3S)-Hydrogentartrats entfällt bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein primärer Trennungsschritt mit Hilfe des (2R,3R)-Hydrogentartrats, anschließende Rückführung des in Lösung gebliebenen Anteils in die freie Base, Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens und, falls überhaupt nötig, ein abschließender Schritt mit der Bildung des diastereomerenreinen (2S,3S)-Hydrogentartrats ermöglichen die Spaltung von Racematen von Verbindungen I in hohen Ausbeuten und mit, gegenüber der konventionellen Racematspaltung, erheblich geringerem materiellen und zeitlichen Aufwand. Aus den diastereomerenreinen, rechtsdrehenden (2S,3S)-Hydrogentartraten von Verbindungen I können in einfacher Weise die reinen rechtsdrehenden Enantiomeren der entsprechenden Verbindungen I hergestellt werden.

Die (+)-Enantiomeren von Verbindungen I, insbesondere wenn R¹ Chlor oder Methyl und R² Wasserstoff bedeuten, sind wertvolle Arzneimittel, die zur Behandlung von depressiven Zuständen in der Humanmedizin verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die beispielhaft genannten Bedingungen einzuschränken.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten spezifischen Drehungen [α] sind, falls keine Meßbedingungen (Konzentration C und Lösemittel) genannt werden, bei "C=1 in Methanol als Lösemittel" bestimmt worden. Alle spezifischen Drehungen wurden mit einem Perkin Elmer Polarimeter 241, ermittelt.

Beispiel 1

Zu einer siedenden Mischung von 342,6 g 3-Chlorphenyl- (2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-methan [ [α]: -6,9° (C=1, CH₃OH)] und 688 ml Dichlormethan gab man 202,5 ml Methanol, woraufhin sofort eine Lösung entstand. Diese ließ man bei Raumtemperatur (ca. 23°C) langsam abkühlen, wobei bei ca. 35-40°C mit Kristallen des Racemats der gelösten Verbindung geimpft wurde. Dabei schied sich Kristallisat ab. Nach 27 Stunden Stehen bei ca. 23°C saugte man die kristalline Masse ab, wusch diese mit ca. 160 ml Acetonitril nach und trocknete sie 15 Stunden bei 200 mbar und 100°C. Das so erhaltene Kristallisat wog 172,9 g (50,5% vom Einsatz) die spezifische Drehung [α] betrug 0° (C=1, CH₃OH), woraus hervorgeht, daß sich reines Racemat abgeschieden hatte.

Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der verbliebene Rückstand wog 170,3 g; die spezifische Drehung [α] dieses Rückstandes betrug -17,2° (C=1, CH₃OH), das entspricht einem Enantiomerenüberschuß (ee in %) von 88% an (-)-Enantiomerem des 3-Chlorphenyl-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-methan. Die spezifische Drehung des reinen Enantiomeren beträgt (+) bzw. (-) 19,6° (C=1, CH₃OH).

Analog dieser, im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in den Beispielen 2-25 (vgl. nachstehende Tabelle 1) mit 3-Chlorphenyl-(2-hydroxy-2-adamantyl) -1- imidazolyl-methan beschriebenen, zur Auskristallisation von Racemat und demzufolge zur Anreicherung eines Enantiomeren in der Lösung führenden, Kristallisationsansätze ausgeführt.

Beispiel 26

4 g 3-Chlorphenyl-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl- methan [ [α]: -8,3° (C=1, CH₃OH)] wurden unter Rückflußkochen in einer Mischung von 6,3 ml CH₂Cl₂ und 2,8 ml C₂H₅OH gelöst. Dieser Lösung setzte man 0,6 ml CH₃CN zu, impfte mit einigen Kristallen Racemat an und ließ bei ca. 23°C abkühlen, wobei sich Kristallisat abschied. Dieses wurde nach 20 Stunden abgesaugt, mit einigen ml CH₃CN nachgewaschen und wie im Beispiel 1 beschrieben getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,0 g ( 50% vom Einsatz) Racemat ( [α] : 0°) erhalten.

Das Filtrat wurde im Vakuum zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der verbliebene Rückstand wog 2,0 g. Die spezifische Drehung [α] dieses Rückstands betrug -17,1°) C=1, CH₃OH); das entspricht einem ee von 87% an (-)-Enantiomeren des 3-Chlorphenyl-(2-hydroxy-2-adamantyl) -1-imidazolyl-methans.

Analog der im Beispiel 26 beschriebenen Arbeitsweise und mit der dort beschriebenen Verbindung wurden bei Kristallisationsansätzen anhand von jeweils 4 g bei Anwendung von 6,6 ml CH₂Cl₂, 2,4 ml C₂H₅OH und 0,5 ml CH₃CN 1,93 g ( 48,3% vom Einsatz) Racemat und 2,02 g Filtratrückstand, [α]: -17,3°, und bei Anwendung von 6 ml CH₂Cl₃, 2,4 ml C₂H₅OH und 0,80 ml CH₃CN 2,03 g ( 50,8% vom Einsatz) Kristallisat ( [α]: -0,5°) und 1,92 g Filtratrückstand, [α] -17,0°, erhalten.

In der folgenden Tabelle 2 sind die Beispiele 27-64 wiedergegeben, die analog den in den Beispielen 1 und 26 beschriebenen Arbeitsweisen ausgeführt worden sind.

Beispiel 65

Zu einer siedenden Mischung von 646 mg 3-Tolyl-(2-hydroxy- 2-adamantyl)-1-imidazolyl-methan [ [α]: -11,9° (C=1, CH₃OH)] und 1,14 ml Dichlormethan gab man 0,29 ml Methanol, woraufhin sogleich eine Lösung entstand. Nach Impfen mit Kristallen des Racemats der gelösten Verbindung bei ca. 35°C ließ man die Mischung bei ca. 23°C zur Auskristallisation 24 Stunden stehen. Danach saugte man das gebildete Kristallisat ab, wusch dieses mit 1 ml Acetonitril nach und trocknete es 15 Stunden bei ca. 200 mbar und 100°C. Das so erhaltene Kristallisat wog 280 mg ( 43,3% vom Einsatz); die spezifische Drehung [α] betrug 0° (C=1, CH₃OH), woraus hervorgeht, daß sich reines Racemat abgeschieden hatte.

Das Filtrat wurde im Vakuum zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der verbliebene Rückstand wog 360 mg; die spezifische Drehung [α] dieses Rückstandes betrug -21,0° (C=1, CH₃OH), das entspricht einem Enantiomerenüberschuß (ee in %) von 88 % an (-)-Enantiomerem des 3-Tolyl-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1- imidazolyl-methans. Die spezifische Drehung des reinen Enantiomeren beträgt (+) bzw. (-) 23,9° (C=1, CH₃OH).

Beispiel 66

Analog der im Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise wurden 646 mg 3-Tolyl-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-methan [ [α]: -11,9°] in einer Mischung von 1,21 ml Tetrachlorethylen und 0,49 ml Methanol unter Sieden gelöst, mit 0,73 ml Acetonitril versetzt und mit etwas Racemat geimpft. Nach Auskristallisation bei ca. 22°C saugte man nach 17 Stunden das Kristallisat ab. Es wurden 210 mg Racemat (= 32,5% vom Einsatz) und 430 mg Filtratrückstand ( [α]: -19,1°, ee von 80%) erhalten.

Claims (9)

1. Lösung, enthaltend ein organisches Lösemittel oder eine Mischung von organischen Lösemitteln und 0 bis zu 15 Gew.-% Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß in dieser eines der beiden Enantiomeren einer Verbindung der Formel I in der
R¹ H, F, Cl, Br oder CH₃ und
R² H oder CH₃
bedeutet, im Überschuß vorliegt und daß aus einer solchen Lösung bevorzugt das Racemat dieser Verbindung I auskristallisiert und demzufolge das anfangs im Überschuß vorliegende Enantiomere in der Lösung gegenüber dem Anfangszustand angereichert wird.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enantiomere in der Lösung bis zu 97% des spezifischen Drehwertes angereichert ist.

3. Lösung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösemittel gesättigte oder einfach ungesättigte oberhalb 27°C siedende (C₁-C₄)-Halogenkohlenwasserstoffe, wobei Halogen, Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod bedeutet, gesättigte (C₂-C₅) - Nitrile, Tetrachlormethan, oberhalb +30°C siedende gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe und/oder (C₁-C₃)-Alkohole verwendet werden.

4. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigten Kohlenwasserstoffe einfach oder mehrfach ungesättigt sind, wobei unter den mehrfach ungesättigten cyclische Kohlenwasserstoffe verstanden werden.

5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösemittel bzw. die Lösemittelmischung CH₂Cl₂, CHCl₃, CCl₄, Cl₃CCH₃, Cl₂C=CCl₂, Cl₂C=CHCl, CH₂=CHCH₂Cl, C₃H₇Cl, CF₂ClCFCl₂, Toluol, CH₃CN, C₂H₅CN und/oder C₃H₇CN und/oder einen oder mehrere (C₁-C₃)-Alkohole enthält.

6. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ Cl, Br oder CH₃ und
R² H
bedeutet.

7. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösemittel CCl₂H₂, CHCl₃, Cl₃CCH₃, Cl₂C=CHCl und/oder Cl₂C=CCl₂ und einen oder mehrere (C₁-C₃)-Alkohole oder daß das Lösungsmittel CH₂Cl₂, CHCl₃, CCl₄, Cl₃CCH₃, Cl₂C=Cl₂, Cl₂C=CHCl, CH₂=CHCH₂Cl, C₃H₇Cl, CF₂Cl-CFCl₂, Toluol, und einen oder mehrere Alkohole und CH₃CN enthält.

8. Verfahren zur Anreicherung eines Enantiomeren einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösemittel oder -gemisch, das von 0 bis zu 15 Gew.-% Wasser enthält gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, eine Verbindung I mit einem spezifischen Drehwert der ungleich 0° ist, bei einer Temperatur oberhalb von +30°C auflöst, die Lösung mit Kristallen des Racemats der Verbindung I animpft, und das beim Abkühlen der Lösung auskristallisierende Racemat von der Lösung abtrennt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösemittel Mischungen aus Di- und/oder Trichlormethan und einem (C₁-C₂)-Alkohol verwendet werden, wobei Di- und/oder Trichlormethan gegenüber dem (C₁-C₂)-Alkohol in einem Überschuß vorliegen.