DE4028040A1 - Verfahren zur n-alkylierung von harnstoffen - Google Patents
Verfahren zur n-alkylierung von harnstoffenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten
Harnstoffen durch Umsetzung eines Harnstoffes mit einem
Alkylierungsmittel.
N-alkylierte Harnstoffe mußten bisher über Umwege, nämlich z. B.
über die Herstellung eines Amins, das dem gewünschten Harnstoff
entsprechend substituiert werden mußte, und das dann mit dem
Harnstoff unter Austausch eines Harnstoffaminteils, oder mit
einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid umgesetzt
wurde, hergestellt werden.
Eine direkte N-Alkylierung von Harnstoffen mit Alkylierungsmitteln
wurde bisher als nicht möglich erachtet.
So ist in R. A. Jacobson, J. Am. Chem. Soc. 58, 1984 (1936)
beschrieben, daß der Versuch, Harnstoffe durch Umsetzung von
Mononatriumharnstoffen mit Alkylhalogeniden am Stickstoffatom
zu alkylieren, nicht erfolgreich verlief.
Aus P. A. Ongley, Trans. Proc. Roy. Soc., New Zealand 77, 10 (1948)
geht hervor, daß bei der Alkylierung von Harnstoff mit Alkylsulfaten
Alkylisoharnstoffe und nicht N-alkylierte Harnstoffe
entstehen.
In F. Korte: Methodicum Chimicum, Band 6, 716 und 732, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 werden diese Ergebnisse bestätigt.
Dort ist beschrieben, daß Harnstoffe bei der Umsetzung
mit Alkylhalogeniden stets am Sauerstoffatom und nicht am
Stickstoffatom alkyliert werden, und daß bei der Alkylierung
von Harnstoffen mit Dialkylsulfaten oder p-Toluolsulfonsäureestern
Isoharnstoffe entstehen.
U. Petersen und E. Kühle in E. Müller: Methoden der Organischen
Chemie (Houben-Weyl); 4. Auflage, Band E4, 335ff und 594, Georg
Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1983 und die dort zitierte
Literatur bestätigen ebenfalls die ausschließliche O-Alkylierbarkeit
von Harnstoffen.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß Harnstoffe doch am
Stickstoffatom alkyliert werden können, wenn man den Harnstoff
in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und einer Base
mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von Harnstoffen der Formel
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige,
verzweigte oder cyclische, unsubstituierte oder
durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte
Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder R₁ und R₂ gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen, heterocyclischen
Ring und R₃ eine unsubstituierte oder durch unter
den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Alkylgruppe,
wobei die tertiäre Butylgruppe ausgeschlossen ist, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Harnstoff der Formel
in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben in Gegenwart
einer festen Base und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators
in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 0 bis
150°C mit einem Alkylierungsmittel der Formel
(R₃)n-X (III)
in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und n die Zahlen 1
oder 2 bedeutet, wobei für den Fall, daß n die Zahl 1 bedeutet,
X für ein Halogenid, eine Sulfonsäure- oder Hydrogensulfatgruppe
und für den Fall, daß n die Zahl 2 bedeutet, X
für eine Sulfatgruppe steht, N-alkyliert wird.
Als Harnstoff wird ein Harnstoff der Formel
eingesetzt, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff,
eine geradkettige, verzweigte oder cyclische unsubstituierte
oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppe substituierte
Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten, oder
R₁ und R₂ bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
nichtaromatischen heterocyclischen Ring.
Unter Alkylgruppen sind dabei Alkylgruppen mit 1 bis 22, bevorzugt
mit 2 bis 18 C-Atomen zu verstehen, wie z. B. Ethyl-, Propyl-,
iso-Propyl-, tert.-Butyl-, iso-Pentyl-, Methylcyclopentyl-,
Cyclohexyl-, 3-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-,
Octadecylgruppen.
Die Alkylgruppen können unsubstituiert oder durch unter den Reaktionsbedingungen
inerte Gruppen, wie etwa durch Fluoratome,
Nitrogruppen, Alkenyl-, Alkyliden-, Arylgruppen, Alkoxygruppen
mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, iso-Propoxy-,
Butoxygruppen oder Phenoxygruppen substituiert sein. Bevorzugt
sind die Alkylgruppen unsubstituiert.
Unter Aralkylgruppen sind Benzyl- oder Phenylethylgruppen, wobei
die Phenylgruppen durch unter den Reaktionsbedingungen inerte
Gruppen, wie Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B.
Ethyl-, iso-Propyl-, iso-Pentylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis
5 C-Atomen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, iso-Propoxy-, Butoxygruppen,
Halogenide wie Fluor, Chlor, Brom oder Nitrogruppen substituiert
sein können, zu verstehen.
R₁ und R₂ können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
nicht aromatischen, heterocyclischen Ring bilden, also z. B.
einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholinring oder 1,4-Thiazin.
Bevorzugt bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff,
eine unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 2 bis 10 C-Atomen oder R₁ und R₂ bedeuten gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen, heterocyclischen
Ring, bevorzugt den Pyrrolidin- oder Morpholinring.
Verbindungen der Formel II können entweder mit Hilfe des
erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, oder sie sind
nach einem der üblichen, bekannten Verfahren, etwa durch Umsetzung
von Harnstoff oder Isocyansäure mit einem entsprechenden
Amin herstellbar.
Als Basen kommen feste Basen, wie Alkalihydroxide, z. B. Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Alkaliamide z. B. Natriumamid
oder Kaliumamid in Frage. Bevorzugt werden Alkalihydroxide
eingesetzt, wobei es vorteilhaft ist, wenn das Alkylhydroxid
einen geringen Gehalt eines Carbonates wie Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, der 2 bis 20 Mol.-% bzeogen auf das Alkylhydroxid
beträgt, aufweist. Die Base wird in fester, gepulverter
Form oder in Form von Pellets im Überschuß verwendet. Bevorzugt
werden pro Mol Harnstoff der Formel II 1,5 bis 8 Mol, besonders
bevorzugt 3 bis 5 Mol der festen Base eingesetzt.
Als Katalysator kommen übliche Phasentransferkatalysatoren in
Frage oder Dimethylsulfoxid. Eine Zusammensetzung von verwendbaren
Phasentransferkatalysatoren und ihr möglicher Einsatz in
verschiedenen Verdünnungsmitteln ist in W. E. Keller: Phasetransfer
reactions (Fluka Compendium), Vol. 1 u. 2; Georg
Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1986 u. 1987) geoffenbart.
Bevorzugt werden als Phasentransferkatalysatoren quaternäre
Ammoniumsalze, wie z. B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat,
Tetrabutylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid
eingesetzt. Wird Harnstoff selbst als Harnstoff der Formel II
eingesetzt, wird Dimethylsulfoxid als Katalysator verwendet.
Die jeweilige Auswahl des Katalysators erfolgt nach dem jeweils
verwendeten Verdünnungsmittel bzw. nach dem jeweils verwendeten
Ausgangsprodukt.
Als Alkylierungsmittel wird eine Verbindung der Formel
(R₃)n-X (III)
eingesetzt, in der R₃ eine unsubstituierte oder durch unter den
Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Alkylgruppe,
wobei die tert.-Butylgruppe ausgeschlossen ist, und n die Zahl 1
oder 2 bedeutet, und wobei für den Fall, daß n die Zahl 1 bedeutet,
X für ein Halogenid, eine Sulfonsäure- oder
Hydrogensulfatgruppe, und für den Fall, daß n die Zahl 2 bedeutet,
X für eine Sulfatgruppe steht. Unter Halogenid ist dabei
Chlorid, Bromid oder Jodid zu verstehen. Bevorzugt bedeutet X
in der Formel III ein Halogenid, eine Sulfonsäuregruppe oder
eine Sulfatgruppe.
Unter Alkylgruppe sind die oben angeführten Alkylgruppen zu
verstehen, die unsubstituiert oder durch unter den Reaktionsbedingungen
inerte Gruppen substituiert sein können, wie sie oben
angeführt sind, wobei die tert.-Butylgruppe ausgeschlossen ist.
Das Alkylierungsmittel wird im allgemeinen äquimolar zum Harnstoff
der Formel II eingesetzt, wobei aber im Einzelfall ein
Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers möglich
sein kann.
Als Verdünnungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte
Verdünnungsmittel, welche Lösungsmittel für den Harnstoff
der Formel II und das Alkylierungsmittel sind, eingesetzt. Es
sind dies aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol,
Xylol, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffine,
aromatische halogenierte Kohlenwasserstoffe z. B. Chlorbenzol,
Trichlorbenzole, Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid
oder Mischungen solcher Verdünnungsmittel. Bevorzugt
werden aromatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylsulfoxid,
besonders bevorzugt Toluol oder Dimethylsulfoxid eingesetzt.
Wenn Dimethylsulfoxid als Verdünnungsmittel verwendet
wird, dient es gleichzeitig auch als Katalysator. Die eingesetzte
Base soll in dem verwendeten Verdünnungsmittel nicht
vollständig löslich sein. Ist das Ausgangsprodukt der Formel II
Harnstoff, wird Dimethylsulfoxid als Verdünnungsmittel verwendet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zuerst
der Harnstoff der Formel II in dem Verdünnungsmittel gelöst und
vorgelegt. Bevorzugt wird das Verdünnungsmittel vor dem Einsatz
vorgetrocknet. Sodann wird die feste Base in Form von Pellets
oder in gepulverter Form zugesetzt und durch starkes Rühren gut
suspendiert, worauf der Katalysator und das Alkylierungsmittel
zugegeben werden. Es hat sich herausgestellt, daß es beim Einsatz
von Dimethylsulfoxid als Katalysator und Verdünnungsmittel
günstig sein kann, zuerst die pelletierte oder gepulverte, feste
Base im Dimethylsulfoxid gut zu suspendieren und danach den
Harnstoff der Formel II und das Alkylierungsmittel einzurühren,
wobei als Alkylierungsmittel in diesem Fall bevorzugt ein Alkylhalogenid
eingesetzt wird.
Die Reaktionsmischung wird stark gerührt und gegebenenfalls auf
Temperaturen bis zu 150°C erhitzt. Bevorzugt wird auf 70 bis
150°C, besonders bevorzugt auf Rückflußtemperatur des jeweils
verwendeten Verdünnungsmittels erhitzt. Im Fall der Verwendung
von Dimethylsulfoxid als Katalysator und Verdünnungsmittel wird
nicht auf Rückfluß erhitzt; in diesem Fall wird eine Temperatur
von 0 bis 100°C, bevorzugt von 20 bis 70°C angewendet.
Dabei bildet sich de Harnstoff der Formel I.
Nach beendeter Umsetzung wird Wasser zugesetzt und der Harnstoff
der Formel I mit Hilfe eines Extraktionsmittels aus
der Reaktionsmischung extrahiert. Als Extraktionsmittel werden
mit Wasser nicht mischbare, organische Extraktionsmittel, wie
halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid,
Chloroform, oder Ether beispielsweise Diethylether, Diisopropylether
eingesetzt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und das Verdünnungsmittel verdampft, wobei
eine Nachtrocknung im Vakuum erfolgen kann. Im allgemeinen
ist die Reinheit des auf diese Weise hergestellten Harnstoffes
der Formel I ausreichend. Gegebenenfalls kann auch noch ein
Reinigungsschritt z. B. durch Umkristallisieren, Chromatographie
oder Destillation angeschlossen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Ethyl-, iso-Propyl-,
Butyl-, tert.-Butyl-, Decylharnstoff oder Pyrrolidin- oder
Morpholincarbonsäureamid in Toluol gelöst, mit 3 bis 5 Äquivalenten
Kalium- oder Natriumhydroxidpellets, die 4 bis 10 Mol-%
Kalium- oder Natriumkarbonat enthalten, sowie mit 0,04 bis 0,06
Äquivalenten eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator
unter starkem Rühren versetzt und auf
Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung
mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid und/oder
Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Verdünnungsmittel
verdampft, worauf im Vakuum nachgetrocknet wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 3 bis 5
Äquivalente gepulvertes Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid suspendiert
und mit je einem Äquivalent Harnstoff und Alkylhalogenid
versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen
von 20 bis 70°C gerührt, nach beendeter Reaktion mit Wasser
versetzt und mit Methylenchlorid und/oder Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und
das Verdünnungsmittel verdampft, worauf eine Nachtrocknung im
Ölpumpenvakuum erfolgt.
Auf die beschriebene Art und Weise werden alkylierte Harnstoffe
ohne Umweg in guten Ausbeuten und guter Reinheit hergestellt.
Das Verfahren stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
2,32 g N-Butylharnstoff (20 mMol), 3,2 g NaOH-Pellets (80 mMol),
0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) und 280 mg (1 mMol) Tetrabutylammoniumchlorid
wurden in 40 ml Toluol suspendiert und
mit 2,18 g Ethylbromid (20 mMol) unter starkem Rühren versetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt, mit
150 ml destilliertem Wasser versetzt und mit 50 ml Chloroform
und 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum nachgetrocknet.
Dabei wurden 2,16 g, das sind 76% der Theorie, N-Butyl-N′-ethylharnstoff
erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,874 (s breit; 2H; NH); 3,220-3,125 (m (dt und dq); 4H; N-CH₂); 1,460-1,320 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,112 (t; 3H; Ethyl-CH₃; JE=6,5 Hz); 0,858 (t; 3H; Butyl-CH₃; JB=6,5 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,874 (s breit; 2H; NH); 3,220-3,125 (m (dt und dq); 4H; N-CH₂); 1,460-1,320 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,112 (t; 3H; Ethyl-CH₃; JE=6,5 Hz); 0,858 (t; 3H; Butyl-CH₃; JB=6,5 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g
Propylbromid als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-propylharnstoff
in einer Ausbeute von 78% der Theorie hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,864 und 5,836 (2t; je 1H; NH); 3,104 (2dt; je 2H; N-CH₂; J=6,0 Ht; J=7,4 Hz); 1,542-1,349 (m (tt und 2tq); 6H, Butyl-CH₂-CH₂ und Propyl-CH₂); 0,906 (t; 6H; Butyl-CH₃ und Propyl-CH₃; J=7,3 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,864 und 5,836 (2t; je 1H; NH); 3,104 (2dt; je 2H; N-CH₂; J=6,0 Ht; J=7,4 Hz); 1,542-1,349 (m (tt und 2tq); 6H, Butyl-CH₂-CH₂ und Propyl-CH₂); 0,906 (t; 6H; Butyl-CH₃ und Propyl-CH₃; J=7,3 Hz) ppm.
wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g
KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als
Basen und unter 16 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N-Butyl-
N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 52% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,54 g
Diethylsulfat (10 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff
in einer Ausbeute von 80% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,0 g
Toluol-4-sulfonsäureethylester (20 mMol) als Alkylierungsmittel
wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 74%
der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,48 g
Methansulfonsäureethylester (20 mMol) als Alkylierungsmittel
wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 71% der
Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,76 g
N-Ethylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid
(20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff
in einer Ausbeute von 71% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,04 g
N-Isopropylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid
(20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-isopropylharnstoff
in einer Ausbeute von 58% der hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta); 5,708 (t; 1H, Butyl-NH; J =5,5 Hz); 5,490 (d; 1H; Isopropyl-NH; JCHNH=7,9 Hz); 3,858 (dq; 1H, Isopropyl-CH; JCHNH=7,9 Hz; J=6,5 Hz); 3,135 (dse; 2H; Butyl-N-CH₂; J=5,5 Hz; J=6,7 Hz); 1,498-1,275 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,122 (d; 6H; Isopropyl-CH₃; J=6,5 Hz); 0,906 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=7,0 Hz) pp.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta); 5,708 (t; 1H, Butyl-NH; J =5,5 Hz); 5,490 (d; 1H; Isopropyl-NH; JCHNH=7,9 Hz); 3,858 (dq; 1H, Isopropyl-CH; JCHNH=7,9 Hz; J=6,5 Hz); 3,135 (dse; 2H; Butyl-N-CH₂; J=5,5 Hz; J=6,7 Hz); 1,498-1,275 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,122 (d; 6H; Isopropyl-CH₃; J=6,5 Hz); 0,906 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=7,0 Hz) pp.
Wie im Beispiel beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g
2-Brompropan (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-isopropylharnstoff
in einer Ausbeute von 35% der Theorie hergestellt.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 8 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 8 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,74 g
Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff
in einer Ausbeute von 82% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,914 (t; 2H; NH; J=5,9 Hz);
3,135 (dt; 4H; N-CH₂; J=5,9 Hz; J=6,7 Hz);
1,497-1,315 (m (tt und tq); 8H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,908 (t; 6H;
CH₃); J=7,0 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 10 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g
KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als
Base und 12 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N,N′-Dibutylharnstoff
in einer Ausbeute von 75% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,85 g
Butylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel und 4,5 g KOH-Pellets
(80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als Base
und 12 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N,N′-Dibutylharnstoff
in einer Ausbeute von 67% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,85 g
Butylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff
in einer Ausbeute von 21% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,32 g
tert.-Butylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid
(20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-tert.-Butylharnstoff
in einer Ausbeute von 47% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,421 (t; 1H; Butyl-NH; J =6,0 Hz); 5,239 (s; 1H; tert.-Butyl-NH); 3,093 (dt; 2H; N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,3 Hz); 1,436-1,371 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,311 (s; 9H; tert.-Butyl-CH₃); 0,896 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=6,9 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,421 (t; 1H; Butyl-NH; J =6,0 Hz); 5,239 (s; 1H; tert.-Butyl-NH); 3,093 (dt; 2H; N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,3 Hz); 1,436-1,371 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,311 (s; 9H; tert.-Butyl-CH₃); 0,896 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=6,9 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,47 g
Decylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-decylharnstoff
nach dem Umkristallisieren aus Diethylether in
einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,531 (t; 2H; NH; J=5,1 Hz);
3,161-3,072 (m (2dt); 4H; N-CH₂; J=5,1 Hz); 1,522-1,256
(M; 20H; Butyl- und Decyl-CH₂); 0,941 (t; 3H; Butyl-CH₃;
J=6,0 Hz); 0,896 (t; 3H; Decyl-CH₃; J=6,6 Hz)
ppm.
Wie im Beispiel 15 beschrieben, aber unter Verwendung von 3,54 g
Decylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-Decylharnstoff
in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 15 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 15 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,0 g
N-Decylharnstoff (20 mMol) und 4,47 g Decylbromid wurde nach
dem Umkristallisieren aus n-Hexan N,N′-Didecylharnstoff in einer
Ausbeute von 97% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,524 (t; 2H, NH, J=6,0 Hz); 3,139 (dt; 4H, N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,8 Hz); 1,481 (tt; 4H; N-CH₂-CH₂; J=6,8 Hz); 1,259 (m; 32H; Decyl-CH₂); 0,880 (t; 6H; CH₃, J=6,5 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,524 (t; 2H, NH, J=6,0 Hz); 3,139 (dt; 4H, N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,8 Hz); 1,481 (tt; 4H; N-CH₂-CH₂; J=6,8 Hz); 1,259 (m; 32H; Decyl-CH₂); 0,880 (t; 6H; CH₃, J=6,5 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 17 beschrieben, aber unter Verwendung von 3,54 g
Decylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Didecylharnstoff
in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 17 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 17 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,28 g
Pyrrolidincarbonsäureamid (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g
Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Pyrrolidincarbonsäurebutylamid
in einer Ausbeute von 41% der
Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,390 (t; 1H; NH; J=5,8 Hz);
3,340 (t; 4H; N-CH₂; H₁₂=6,7 Hz); 3,222 (dt; 2H; NH-CH₂;
J=5,8 Hz; J=7,0 Hz); 1,893 (tt; 4H; Pyrrolidin-CH₂-CH₂;
J₁₂=6,7 Hz; J₂₃=3,5 Hz); 1,536-1,288 (m (dt und
tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,921 (t; 3H; CH₃; J=7,1 Hz)
ppm.
Wie im Beispiel 19 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g
KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als
Base und unter 16 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N-Pyrrolidincarbonsäurebutylamid
in einer Ausbeute von 70% der Theorie
erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 19 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 19 völlig überein.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,60 g
Morpholincarbonsäureamid (20 mMol) als Harnstoff und 2,46 g
Propylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Morpholincarbonsäurepropylamid
in einer Ausbeute von 60% der Theorie
erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,992 (t; 1H; NH; J=5,8 Hz); 3,634 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,308 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz); 3,132 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,8 Hz; J=7,3 Hz); 1,476 (tq; 2H; NH-CH₂-CH₂; J=7,3 Hz; J=7,3 Hz); 0,870 (t; 3H; CH₃; J=7,3 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,992 (t; 1H; NH; J=5,8 Hz); 3,634 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,308 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz); 3,132 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,8 Hz; J=7,3 Hz); 1,476 (tq; 2H; NH-CH₂-CH₂; J=7,3 Hz; J=7,3 Hz); 0,870 (t; 3H; CH₃; J=7,3 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g
2-Brompropan wurde N-Morpholincarbonsäureisopropylamid in einer
Ausbeute von 26% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,555 (d; 1H; NH; JCHNH=6,7 Hz); 3,969 (dse; 1H; NH-CH; JCHNH=6,7 Hz; J=6,6 Hz); 3,675 (t; 4H; O-CH₂; J=4,9 Hz); 3,328 (t; 4H; N-CH₂; J=4,9 Hz); 1,153 (d; 6H; CH₃; J=6,6 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,555 (d; 1H; NH; JCHNH=6,7 Hz); 3,969 (dse; 1H; NH-CH; JCHNH=6,7 Hz; J=6,6 Hz); 3,675 (t; 4H; O-CH₂; J=4,9 Hz); 3,328 (t; 4H; N-CH₂; J=4,9 Hz); 1,153 (d; 6H; CH₃; J=6,6 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,74 g
Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Morpholincarbonsäurebutylamid
in einer Ausbeute von 85% der Theorie
erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,413 (t; 1H; NH; J=6,0 Hz);
3,664 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,360 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz);
3,190 (dt; 2H; NH-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,7 Hz);
1,522-1,275 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,917 (t;
3H; CH₃; J=6,7 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,47 g
Decylbromid (20 mMol) wurde nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan
Morpholincarbonsäuredecylamid in einer Ausbeute von 88%
der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,787 (t; 1H; NH; J=5,6 Hz);
3,678 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,340 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz);
3,208 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,6 Hz; J=7,2 Hz);
1,493 (tt; 2H; NH-CH₂-CH₂; J=7,2 Hz); 1,261 (m; 14H;
Decyl-CH₂); 0,880 (t; 3H, CH₃, J=6,5 Hz) ppm.
2,25 g gepulverte KOH (40 mMol) wurden unter Argon in 20 ml
trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert. Nach 10 Minuten wurde
unter starkem Rühren 0,6 g Harnstoff (10 mMol) und 2,12 g
Hexyljodid (10 mMol) zugegeben und noch weitere 30 Minuten beim
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung
in 150 ml destilliertes Wasser gegossen und die
entstandene Suspension mit Methylenchlorid und Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und abgedampft.
Dabei wurden 0,33 g N-Hexylharnstoff, das sind 26% der Theorie,
erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,895 (t; 1H, NH; J=5,3 Hz); 5,359 (s; 2H, NH₂); 2,914 (dt; 2H; N-CH₂; J=5,3 Hz; J=6,4 Hz); 1,312-1,230 (m; 8H; Hexyl-CH₂); 0,846 (t; 3H; CH₃; J=6,5 Hz) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,895 (t; 1H, NH; J=5,3 Hz); 5,359 (s; 2H, NH₂); 2,914 (dt; 2H; N-CH₂; J=5,3 Hz; J=6,4 Hz); 1,312-1,230 (m; 8H; Hexyl-CH₂); 0,846 (t; 3H; CH₃; J=6,5 Hz) ppm.
Wie im Beispiel 25 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,16 g
Butylharnstoff (10 mMol) als Harnstoff und 1,37 g Butylbromid
(10 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff in
einer Ausbeute von 22% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen der Formel
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine
geradkettige, verzweigte oder cyclische, unsubstituierte
oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen
substituierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder R₁ und
R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen,
heterocyclischen Ring und R₃ eine unsubstituierte
oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen
substituierte Alkylgruppe, wobei die tertiäre Butylgruppe
ausgeschlossen ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Harnstoff der Formel
in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart
einer festen Base und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators
in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen
von 0 bis 150°C mit einem Alkylierungsmittel der Formel(R₃)n-X (III)in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, und n die Zahlen
1 oder 2 bedeutet, wobei für den Fall, daß n die Zahl 1
bedeutet, X für ein Halogenid, eine Sulfonsäure- oder
Hydrogensulfatgruppe und für den Fall, daß n die Zahl 2 bedeutet,
X für eine Sulfatgruppe steht, N-alkyliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Harnstoff der Formel II, in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander
Wasserstoff, eine unsubstituierte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 18 C-Atomen oder R₁
und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-,
Piperidin- oder Morpholinring bedeuten, eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als Base ein festes Alkalihydroxid mit oder
ohne Zusatz von 2 bis 20 Mol-% festem Alkalicarbonat, bezogen
auf das Alkylihydroxid eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß pro Mol Harnstoff der Formel II 1,5 bis 8 Mol
der festen Base eingesetzt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als Phasentransferkatalysator ein quaternäres
Ammoniumsalz eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß als Verdünnungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff
eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als Verdünnungsmittel und als Katalysator Dimethylsulfoxid
eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Verdünnungsmittels
ausgeführt wird, sofern nicht Dimethylsulfoxid
als Verdünnungsmittel eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Alkylierungsmittel der Formel III eingesetzt
wird, in dem R₃ eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte
Alkylgruppe und X ein Chlorid, Bromid, eine
4-Toluolsulfonat-, Methylsulfonat- oder eine Sulfatgruppe
bedeutet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß der Harnstoff der Formel II und das Alkylierungsmittel
der Formel III äquimolar eingesetzt werden.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19904028040 DE4028040A1 (de) | 1990-09-05 | 1990-09-05 | Verfahren zur n-alkylierung von harnstoffen |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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