DE4028040A1

DE4028040A1 - N-Alkylation of urea cpds. - by reacting urea cpd. with alkylating agent in diluent in presence of phase transfer catalyst and solid base

Info

Publication number: DE4028040A1
Application number: DE19904028040
Authority: DE
Inventors: Kurt Alfred Dipl Ing Hackl; Heinz Prof Dr Falk
Original assignee: Chemie Linz Deutschland GmbH
Current assignee: Chemie Linz Deutschland GmbH
Priority date: 1990-09-05
Filing date: 1990-09-05
Publication date: 1992-03-12

Abstract

Urea cpds. of formula R1R2N(CO)NHR3 (I) in which R1 and R2 (same or different) = H, straight, branched or cyclic alkyl (opt. substd. by gps. which are inert under the prevailing reaction conditions) or aralkyl or R1 and R2 together with the N atom may complete a non-aromatic heterocyclic ring and R3 = an alkyl gp. which is opt. substd. by gps. which are inert under the prevailing reaction conditions, with the exception of a tert. butyl gp., are prepd. by N-alkylating a urea cpd. of formula R1R2N(CO)NH2 (II) with an alkylating agent of formula (R3)n-X (III) in which n = 1 or 2, if n = 1, X = halide, sulphonic acid or hydrogen sulphate gp. and if n = 2, X = a sulphate gp., at 0-150 deg C in the presence of a solid base and a phase transfer catalyst in a diluent. USE/ADVANTAGE - The process allows direct N-alkylation of urea cpds. (II) to give cpds.(I) of good purity in high yield, and is an improvement on previous processes for prodn. of N-alkylated ureas (I).

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Harnstoffen durch Umsetzung eines Harnstoffes mit einem Alkylierungsmittel.The invention relates to a process for the preparation of N-alkylated Urea by reacting a urea with a Alkylating agent.

N-alkylierte Harnstoffe mußten bisher über Umwege, nämlich z. B. über die Herstellung eines Amins, das dem gewünschten Harnstoff entsprechend substituiert werden mußte, und das dann mit dem Harnstoff unter Austausch eines Harnstoffaminteils, oder mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid umgesetzt wurde, hergestellt werden.So far, N-alkylated ureas have had to be detoured, namely e.g. B. on the preparation of an amine that contains the desired urea had to be substituted accordingly, and then with the Urea with replacement of a urea amine part, or with an appropriate isocyanate or carbamoyl chloride implemented was manufactured.

Eine direkte N-Alkylierung von Harnstoffen mit Alkylierungsmitteln wurde bisher als nicht möglich erachtet.Direct N-alkylation of ureas with alkylating agents was previously not considered possible.

So ist in R. A. Jacobson, J. Am. Chem. Soc. 58, 1984 (1936) beschrieben, daß der Versuch, Harnstoffe durch Umsetzung von Mononatriumharnstoffen mit Alkylhalogeniden am Stickstoffatom zu alkylieren, nicht erfolgreich verlief.For example, in R. A. Jacobson, J. Am. Chem. Soc. 58, 1984 (1936) described that trying to react with urea by reacting Monosodium ureas with alkyl halides on the nitrogen atom to alkylate was unsuccessful.

Aus P. A. Ongley, Trans. Proc. Roy. Soc., New Zealand 77, 10 (1948) geht hervor, daß bei der Alkylierung von Harnstoff mit Alkylsulfaten Alkylisoharnstoffe und nicht N-alkylierte Harnstoffe entstehen.From P.A. Ongley, Trans. Proc. Roy. Soc., New Zealand 77, 10 (1948) shows that in the alkylation of urea with alkyl sulfates Alkylisoureas and non-alkylated ureas arise.

In F. Korte: Methodicum Chimicum, Band 6, 716 und 732, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 werden diese Ergebnisse bestätigt. Dort ist beschrieben, daß Harnstoffe bei der Umsetzung mit Alkylhalogeniden stets am Sauerstoffatom und nicht am Stickstoffatom alkyliert werden, und daß bei der Alkylierung von Harnstoffen mit Dialkylsulfaten oder p-Toluolsulfonsäureestern Isoharnstoffe entstehen.In F. Korte: Methodicum Chimicum, Vol. 6, 716 and 732, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 these results are confirmed. It describes that ureas are involved in the implementation with alkyl halides always on the oxygen atom and not on Nitrogen atom are alkylated, and that in the alkylation of ureas with dialkyl sulfates or p-toluenesulfonic acid esters Isoureas are formed.

U. Petersen und E. Kühle in E. Müller: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); 4. Auflage, Band E4, 335ff und 594, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1983 und die dort zitierte Literatur bestätigen ebenfalls die ausschließliche O-Alkylierbarkeit von Harnstoffen.U. Petersen and E. Kühle in E. Müller: Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl); 4th edition, volume E4, 335ff and 594, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1983 and the one cited there Literature also confirms the exclusive O-alkylation of ureas.

Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß Harnstoffe doch am Stickstoffatom alkyliert werden können, wenn man den Harnstoff in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und einer Base mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.It has now been found, unexpectedly, that urea is the most Nitrogen atom can be alkylated if you take the urea in the presence of a phase transfer catalyst and a base reacted with an alkylating agent.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen der FormelThe invention therefore relates to a method for the production of ureas of the formula

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen, heterocyclischen Ring und R₃ eine unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Alkylgruppe, wobei die tertiäre Butylgruppe ausgeschlossen ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Harnstoff der Formelin which R₁ and R₂ independently of one another are hydrogen, a straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or by groups which are inert under the reaction conditions Alkyl group, an aralkyl group or R₁ and R₂ together with the nitrogen atom a non-aromatic, heterocyclic Ring and R₃ an unsubstituted or by under alkyl group substituted under the reaction conditions, the tertiary butyl group being excluded means characterized in that a urea of the formula

in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben in Gegenwart einer festen Base und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 150°C mit einem Alkylierungsmittel der Formelin which R₁ and R₂ have the meaning given above in the present a solid base and in the presence of a phase transfer catalyst in a diluent at temperatures from 0 to 150 ° C with an alkylating agent of the formula

(R₃)_n-X (III)(R₃) _n -X (III)

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet, wobei für den Fall, daß n die Zahl 1 bedeutet, X für ein Halogenid, eine Sulfonsäure- oder Hydrogensulfatgruppe und für den Fall, daß n die Zahl 2 bedeutet, X für eine Sulfatgruppe steht, N-alkyliert wird.in which R₃ has the meaning given above and n is the numbers 1 or 2, where in the case where n is 1, X represents a halide, a sulfonic acid or bisulfate group and if n is 2, X represents a sulfate group, is N-alkylated.

Als Harnstoff wird ein Harnstoff der FormelA urea of the formula is used as the urea

eingesetzt, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten, oder R₁ und R₂ bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen nichtaromatischen heterocyclischen Ring.used, wherein R₁ and R₂ are independently hydrogen, a straight chain, branched or cyclic unsubstituted or substituted by a group which is inert under the reaction conditions Mean alkyl group or an aralkyl group, or R₁ and R₂ together with the nitrogen atom mean one non-aromatic heterocyclic ring.

Unter Alkylgruppen sind dabei Alkylgruppen mit 1 bis 22, bevorzugt mit 2 bis 18 C-Atomen zu verstehen, wie z. B. Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, tert.-Butyl-, iso-Pentyl-, Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Octadecylgruppen.Alkyl groups with 1 to 22 are preferred among alkyl groups to understand with 2 to 18 carbon atoms, such as. B. ethyl, propyl, iso-propyl, tert-butyl, iso-pentyl, methylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-ethylhexyl, octyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, Octadecyl groups.

Die Alkylgruppen können unsubstituiert oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen, wie etwa durch Fluoratome, Nitrogruppen, Alkenyl-, Alkyliden-, Arylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, iso-Propoxy-, Butoxygruppen oder Phenoxygruppen substituiert sein. Bevorzugt sind die Alkylgruppen unsubstituiert.The alkyl groups can be unsubstituted or by under the reaction conditions inert groups, such as fluorine atoms, Nitro groups, alkenyl, alkylidene, aryl groups, alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms, e.g. B. methoxy, ethoxy, iso-propoxy, Butoxy groups or phenoxy groups may be substituted. Prefers the alkyl groups are unsubstituted.

Unter Aralkylgruppen sind Benzyl- oder Phenylethylgruppen, wobei die Phenylgruppen durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen, wie Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Ethyl-, iso-Propyl-, iso-Pentylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, iso-Propoxy-, Butoxygruppen, Halogenide wie Fluor, Chlor, Brom oder Nitrogruppen substituiert sein können, zu verstehen.Aryl groups include benzyl or phenylethyl groups, wherein the phenyl groups are inert under the reaction conditions Groups such as alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, e.g. B. Ethyl, iso-propyl, iso-pentyl groups, alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms, e.g. B. methoxy, ethoxy, iso-propoxy, butoxy groups, Halides such as fluorine, chlorine, bromine or nitro groups are substituted can be to understand.

R₁ und R₂ können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen, heterocyclischen Ring bilden, also z. B. einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholinring oder 1,4-Thiazin.R₁ and R₂ can also together with the nitrogen atom form non-aromatic, heterocyclic ring, e.g. B. a pyrrolidine, piperidine, morpholine ring or 1,4-thiazine.

Bevorzugt bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 C-Atomen oder R₁ und R₂ bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, bevorzugt den Pyrrolidin- oder Morpholinring.R₁ and R₂ are independently hydrogen, an unsubstituted, straight chain or branched alkyl group with 2 to 10 carbon atoms or R₁ and R₂ together mean with the nitrogen atom a non-aromatic, heterocyclic Ring, preferably the pyrrolidine or morpholine ring.

Verbindungen der Formel II können entweder mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, oder sie sind nach einem der üblichen, bekannten Verfahren, etwa durch Umsetzung von Harnstoff oder Isocyansäure mit einem entsprechenden Amin herstellbar.Compounds of formula II can either with the help of method according to the invention are produced, or they are by one of the usual, known methods, for example by reaction of urea or isocyanic acid with a corresponding Amine can be produced.

Als Basen kommen feste Basen, wie Alkalihydroxide, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Alkaliamide z. B. Natriumamid oder Kaliumamid in Frage. Bevorzugt werden Alkalihydroxide eingesetzt, wobei es vorteilhaft ist, wenn das Alkylhydroxid einen geringen Gehalt eines Carbonates wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, der 2 bis 20 Mol.-% bzeogen auf das Alkylhydroxid beträgt, aufweist. Die Base wird in fester, gepulverter Form oder in Form von Pellets im Überschuß verwendet. Bevorzugt werden pro Mol Harnstoff der Formel II 1,5 bis 8 Mol, besonders bevorzugt 3 bis 5 Mol der festen Base eingesetzt.As bases come solid bases, such as alkali metal hydroxides, e.g. B. potassium hydroxide, Sodium hydroxide or alkali amides e.g. B. sodium amide or potassium amide in question. Alkali hydroxides are preferred used, it being advantageous if the alkyl hydroxide a low content of a carbonate such as potassium carbonate, Sodium carbonate, 2 to 20 mol% based on the alkyl hydroxide is. The base is powdered in solid Form or in the form of pellets used in excess. Prefers 1.5 to 8 moles, in particular, are used per mole of urea of the formula II preferably 3 to 5 mol of the solid base used.

Als Katalysator kommen übliche Phasentransferkatalysatoren in Frage oder Dimethylsulfoxid. Eine Zusammensetzung von verwendbaren Phasentransferkatalysatoren und ihr möglicher Einsatz in verschiedenen Verdünnungsmitteln ist in W. E. Keller: Phasetransfer reactions (Fluka Compendium), Vol. 1 u. 2; Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1986 u. 1987) geoffenbart. Bevorzugt werden als Phasentransferkatalysatoren quaternäre Ammoniumsalze, wie z. B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid eingesetzt. Wird Harnstoff selbst als Harnstoff der Formel II eingesetzt, wird Dimethylsulfoxid als Katalysator verwendet. Die jeweilige Auswahl des Katalysators erfolgt nach dem jeweils verwendeten Verdünnungsmittel bzw. nach dem jeweils verwendeten Ausgangsprodukt.Conventional phase transfer catalysts come in as catalysts Question or dimethyl sulfoxide. A composition of usable Phase transfer catalysts and their possible use in various diluents is in W. E. Keller: phase transfer reactions (Fluka Compendium), Vol. 1 u. 2; Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1986 a. 1987). Quaternary are preferred as phase transfer catalysts Ammonium salts such as e.g. B. tetrabutylammonium hydrogen sulfate, Tetrabutylammonium chloride or benzyltriethylammonium chloride used. Is urea itself as urea of the formula II used, dimethyl sulfoxide is used as a catalyst. The respective selection of the catalyst is made according to the diluent used or after each used Starting product.

Als Alkylierungsmittel wird eine Verbindung der FormelA compound of the formula

(R₃)_n-X (III)(R₃) _n -X (III)

eingesetzt, in der R₃ eine unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Alkylgruppe, wobei die tert.-Butylgruppe ausgeschlossen ist, und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und wobei für den Fall, daß n die Zahl 1 bedeutet, X für ein Halogenid, eine Sulfonsäure- oder Hydrogensulfatgruppe, und für den Fall, daß n die Zahl 2 bedeutet, X für eine Sulfatgruppe steht. Unter Halogenid ist dabei Chlorid, Bromid oder Jodid zu verstehen. Bevorzugt bedeutet X in der Formel III ein Halogenid, eine Sulfonsäuregruppe oder eine Sulfatgruppe.used in the R₃ an unsubstituted or by taking the Reaction conditions inert groups substituted alkyl group, the tert-butyl group is excluded, and n is the number 1 or 2, and where n is 1, X for a halide, a sulfonic acid or Hydrogen sulfate group, and in the event that n is 2, X represents a sulfate group. Among them is halide To understand chloride, bromide or iodide. X preferably means in the formula III a halide, a sulfonic acid group or a sulfate group.

Unter Alkylgruppe sind die oben angeführten Alkylgruppen zu verstehen, die unsubstituiert oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert sein können, wie sie oben angeführt sind, wobei die tert.-Butylgruppe ausgeschlossen ist. Das Alkylierungsmittel wird im allgemeinen äquimolar zum Harnstoff der Formel II eingesetzt, wobei aber im Einzelfall ein Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers möglich sein kann.The alkyl groups listed above are included under alkyl group understand that unsubstituted or by under the reaction conditions Inert groups can be substituted, as above are listed, the tert-butyl group being excluded. The alkylating agent generally becomes equimolar to the urea of formula II used, but in individual cases Excess of one or the other reactants possible can be.

Als Verdünnungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte Verdünnungsmittel, welche Lösungsmittel für den Harnstoff der Formel II und das Alkylierungsmittel sind, eingesetzt. Es sind dies aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffine, aromatische halogenierte Kohlenwasserstoffe z. B. Chlorbenzol, Trichlorbenzole, Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen solcher Verdünnungsmittel. Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylsulfoxid, besonders bevorzugt Toluol oder Dimethylsulfoxid eingesetzt. Wenn Dimethylsulfoxid als Verdünnungsmittel verwendet wird, dient es gleichzeitig auch als Katalysator. Die eingesetzte Base soll in dem verwendeten Verdünnungsmittel nicht vollständig löslich sein. Ist das Ausgangsprodukt der Formel II Harnstoff, wird Dimethylsulfoxid als Verdünnungsmittel verwendet.As diluents are inert under the reaction conditions Diluent, which solvent for the urea of formula II and the alkylating agent are used. It are these aromatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, toluene, Xylene, higher aliphatic hydrocarbons, e.g. B. paraffins, aromatic halogenated hydrocarbons e.g. B. chlorobenzene, Trichlorobenzenes, ethers, e.g. B. tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide or mixtures of such diluents. Prefers aromatic hydrocarbons or dimethyl sulfoxide, toluene or dimethyl sulfoxide are particularly preferably used. When used as a diluent dimethyl sulfoxide it also serves as a catalyst. The one used Base should not in the diluent used be completely soluble. Is the starting product of formula II Urea, dimethyl sulfoxide is used as a diluent.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zuerst der Harnstoff der Formel II in dem Verdünnungsmittel gelöst und vorgelegt. Bevorzugt wird das Verdünnungsmittel vor dem Einsatz vorgetrocknet. Sodann wird die feste Base in Form von Pellets oder in gepulverter Form zugesetzt und durch starkes Rühren gut suspendiert, worauf der Katalysator und das Alkylierungsmittel zugegeben werden. Es hat sich herausgestellt, daß es beim Einsatz von Dimethylsulfoxid als Katalysator und Verdünnungsmittel günstig sein kann, zuerst die pelletierte oder gepulverte, feste Base im Dimethylsulfoxid gut zu suspendieren und danach den Harnstoff der Formel II und das Alkylierungsmittel einzurühren, wobei als Alkylierungsmittel in diesem Fall bevorzugt ein Alkylhalogenid eingesetzt wird.To carry out the method according to the invention, first the urea of the formula II dissolved in the diluent and submitted. The diluent is preferred before use predried. Then the solid base is in the form of pellets or added in powdered form and good by vigorous stirring suspended, whereupon the catalyst and the alkylating agent be added. It has been found that when in use of dimethyl sulfoxide as a catalyst and diluent can be cheap, first the pelleted or powdered, solid Base to suspend well in dimethyl sulfoxide and then the To stir in urea of the formula II and the alkylating agent, an alkyl halide being the preferred alkylating agent in this case is used.

Die Reaktionsmischung wird stark gerührt und gegebenenfalls auf Temperaturen bis zu 150°C erhitzt. Bevorzugt wird auf 70 bis 150°C, besonders bevorzugt auf Rückflußtemperatur des jeweils verwendeten Verdünnungsmittels erhitzt. Im Fall der Verwendung von Dimethylsulfoxid als Katalysator und Verdünnungsmittel wird nicht auf Rückfluß erhitzt; in diesem Fall wird eine Temperatur von 0 bis 100°C, bevorzugt von 20 bis 70°C angewendet.The reaction mixture is stirred vigorously and if necessary Temperatures heated up to 150 ° C. Is preferred to 70 to 150 ° C, particularly preferably at the reflux temperature of each used diluent heated. In case of use of dimethyl sulfoxide as a catalyst and diluent not heated to reflux; in this case a temperature from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 70 ° C applied.

Dabei bildet sich de Harnstoff der Formel I.This forms the urea of the formula I.

Nach beendeter Umsetzung wird Wasser zugesetzt und der Harnstoff der Formel I mit Hilfe eines Extraktionsmittels aus der Reaktionsmischung extrahiert. Als Extraktionsmittel werden mit Wasser nicht mischbare, organische Extraktionsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, oder Ether beispielsweise Diethylether, Diisopropylether eingesetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Verdünnungsmittel verdampft, wobei eine Nachtrocknung im Vakuum erfolgen kann. Im allgemeinen ist die Reinheit des auf diese Weise hergestellten Harnstoffes der Formel I ausreichend. Gegebenenfalls kann auch noch ein Reinigungsschritt z. B. durch Umkristallisieren, Chromatographie oder Destillation angeschlossen werden.When the reaction has ended, water is added and the urea of formula I using an extractant the reaction mixture extracted. As an extractant water-immiscible, organic extractants, such as halogenated hydrocarbons, for example methylene chloride, Chloroform, or ether, for example diethyl ether, diisopropyl ether used. The organic phase is with water washed, dried and the diluent evaporated, whereby it can be dried in a vacuum. In general is the purity of the urea produced in this way of formula I sufficient. If necessary, a Cleaning step z. B. by recrystallization, chromatography or distillation can be connected.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird Ethyl-, iso-Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Decylharnstoff oder Pyrrolidin- oder Morpholincarbonsäureamid in Toluol gelöst, mit 3 bis 5 Äquivalenten Kalium- oder Natriumhydroxidpellets, die 4 bis 10 Mol-% Kalium- oder Natriumkarbonat enthalten, sowie mit 0,04 bis 0,06 Äquivalenten eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator unter starkem Rühren versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid und/oder Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Verdünnungsmittel verdampft, worauf im Vakuum nachgetrocknet wird.In a preferred embodiment, ethyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, decylurea or pyrrolidine or Morpholine carboxamide dissolved in toluene, with 3 to 5 equivalents Potassium or sodium hydroxide pellets, which are 4 to 10 mol% Contain potassium or sodium carbonate, as well as 0.04 to 0.06 Equivalents of a quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst added with vigorous stirring and open Heated to reflux. When the reaction is complete, the reaction mixture mixed with water and with methylene chloride and / or Chloroform extracted several times. The united organic Phases are washed with water, dried and the diluent evaporated, after which it is dried in vacuo.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 3 bis 5 Äquivalente gepulvertes Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid suspendiert und mit je einem Äquivalent Harnstoff und Alkylhalogenid versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen von 20 bis 70°C gerührt, nach beendeter Reaktion mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid und/oder Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Verdünnungsmittel verdampft, worauf eine Nachtrocknung im Ölpumpenvakuum erfolgt.In another preferred embodiment, 3 to 5 Equivalent powdered potassium hydroxide suspended in dimethyl sulfoxide and with one equivalent each of urea and alkyl halide transferred. The reaction mixture is at temperatures stirred from 20 to 70 ° C, after the reaction with water added and extracted with methylene chloride and / or chloroform. The combined organic phases are dried and the diluent evaporates, followed by drying in Oil pump vacuum takes place.

Auf die beschriebene Art und Weise werden alkylierte Harnstoffe ohne Umweg in guten Ausbeuten und guter Reinheit hergestellt. Das Verfahren stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.In the manner described, alkylated ureas are produced without detours in good yields and good purity. The process is therefore an enrichment of the technology.

Example 1

2,32 g N-Butylharnstoff (20 mMol), 3,2 g NaOH-Pellets (80 mMol), 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) und 280 mg (1 mMol) Tetrabutylammoniumchlorid wurden in 40 ml Toluol suspendiert und mit 2,18 g Ethylbromid (20 mMol) unter starkem Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt, mit 150 ml destilliertem Wasser versetzt und mit 50 ml Chloroform und 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum nachgetrocknet. Dabei wurden 2,16 g, das sind 76% der Theorie, N-Butyl-N′-ethylharnstoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,874 (s breit; 2H; NH); 3,220-3,125 (m (dt und dq); 4H; N-CH₂); 1,460-1,320 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,112 (t; 3H; Ethyl-CH₃; J_E=6,5 Hz); 0,858 (t; 3H; Butyl-CH₃; J_B=6,5 Hz) ppm.2.32 g of N-butylurea (20 mmol), 3.2 g of NaOH pellets (80 mmol), 0.55 g of potassium carbonate (4 mmol) and 280 mg (1 mmol) of tetrabutylammonium chloride were suspended in 40 ml of toluene and treated with 2 , 18 g of ethyl bromide (20 mmol) were added with vigorous stirring. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours, treated with 150 ml of distilled water and extracted with 50 ml of chloroform and 50 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was dried in vacuo. 2.16 g, which is 76% of theory, of N-butyl-N'-ethylurea were obtained.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.874 (broad s; 2H; NH); 3.220-3.125 (m (dt and dq); 4H; N-CH₂); 1.460-1.320 (m (tt and tq); 4H; butyl-CH₂-CH₂); 1.112 (t; 3H; ethyl CH₃; J _E = 6.5 Hz); 0.858 (t; 3H; butyl CH₃; J _B = 6.5 Hz) ppm.

Example 2

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g Propylbromid als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-propylharnstoff in einer Ausbeute von 78% der Theorie hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,864 und 5,836 (2t; je 1H; NH); 3,104 (2dt; je 2H; N-CH₂; J=6,0 Ht; J=7,4 Hz); 1,542-1,349 (m (tt und 2tq); 6H, Butyl-CH₂-CH₂ und Propyl-CH₂); 0,906 (t; 6H; Butyl-CH₃ und Propyl-CH₃; J=7,3 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 2.46 g of propyl bromide as the alkylating agent, N-butyl-N'-propylurea was prepared in a yield of 78% of theory.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.864 and 5.836 (2t; 1H each; NH); 3.104 (2dt; 2H each; N-CH₂; J = 6.0 Ht; J = 7.4 Hz); 1.542-1.349 (m (tt and 2tq); 6H, butyl-CH₂-CH₂ and propyl-CH₂); 0.906 (t; 6H; butyl CH₃ and propyl CH₃; J = 7.3 Hz) ppm.

Example 3

wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als Basen und unter 16 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N-Butyl- N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 52% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.as described in Example 1, but using 4.5 g of KOH pellets (80 mmol) and 0.55 g of potassium carbonate (4 mmol) as bases and with heating to reflux for 16 hours, N-butyl-N'-ethylurea was dissolved in obtained a yield of 52% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 1.

Example 4

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,54 g Diethylsulfat (10 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 80% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.As described in Example 1, but using 1.54 g of diethyl sulfate (10 mmol) as the alkylating agent, N-butyl-N'-ethylurea was obtained in a yield of 80% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 1.

Example 5

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,0 g Toluol-4-sulfonsäureethylester (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 74% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.As described in Example 1, but using 4.0 g of toluene-4-sulfonic acid ethyl ester (20 mmol) as alkylating agent, N-butyl-N'-ethylurea was obtained in a yield of 74% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 1.

Example 6

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,48 g Methansulfonsäureethylester (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 71% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.As described in Example 1, but using 2.48 g of methanesulfonic acid ethyl ester (20 mmol) as the alkylating agent, N-butyl-N'-ethylurea was obtained in a yield of 71% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 1.

Example 7

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,76 g N-Ethylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-ethylharnstoff in einer Ausbeute von 71% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 1 völlig überein.As described in Example 1, but using 1.76 g of N-ethyl urea (20 mmol) as the urea and 2.74 g of butyl bromide (20 mmol) as the alkylating agent, N-butyl-N'-ethyl urea was obtained in a yield of 71%. of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 1.

Example 8

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,04 g N-Isopropylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-isopropylharnstoff in einer Ausbeute von 58% der hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta); 5,708 (t; 1H, Butyl-NH; J =5,5 Hz); 5,490 (d; 1H; Isopropyl-NH; J_CHNH=7,9 Hz); 3,858 (dq; 1H, Isopropyl-CH; J_CHNH=7,9 Hz; J=6,5 Hz); 3,135 (dse; 2H; Butyl-N-CH₂; J=5,5 Hz; J=6,7 Hz); 1,498-1,275 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,122 (d; 6H; Isopropyl-CH₃; J=6,5 Hz); 0,906 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=7,0 Hz) pp.As described in Example 1, but using 2.04 g of N-isopropylurea (20 mmol) as urea and 2.74 g of butyl bromide (20 mmol) as alkylating agent, N-butyl-N'-isopropylurea was obtained in a yield of 58%. who made.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta); 5.708 (t; 1H, butyl NH; J = 5.5 Hz); 5.490 (d; 1H; isopropyl-NH; J _CHNH = 7.9 Hz); 3.858 (dq; 1H, isopropyl-CH; J _CHNH = 7.9 Hz; J = 6.5 Hz); 3.135 (dse; 2H; butyl-N-CH₂; J = 5.5 Hz; J = 6.7 Hz); 1.498-1.275 (m (tt and tq); 4H; butyl-CH₂-CH₂); 1.122 (d; 6H; isopropyl CH₃; J = 6.5 Hz); 0.906 (t; 3H; butyl CH₃; J = 7.0 Hz) pp.

Example 9

Wie im Beispiel beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g 2-Brompropan (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-isopropylharnstoff in einer Ausbeute von 35% der Theorie hergestellt.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 8 völlig überein.As described in the example, but using 2.46 g of 2-bromopropane (20 mmol) as the alkylating agent, N-butyl-N'-isopropylurea was prepared in a yield of 35% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 8.

Example 10

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff in einer Ausbeute von 82% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,914 (t; 2H; NH; J=5,9 Hz); 3,135 (dt; 4H; N-CH₂; J=5,9 Hz; J=6,7 Hz); 1,497-1,315 (m (tt und tq); 8H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,908 (t; 6H; CH₃); J=7,0 Hz) ppm. As described in Example 1, but using 2.74 g Butyl bromide (20 mmol) as the alkylating agent was N, N′-dibutylurea obtained in a yield of 82% of theory. 1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.914 (t; 2H; NH; J = 5.9 Hz); 3.135 (dt; 4H; N-CH₂; J = 5.9 Hz; J = 6.7 Hz); 1.497-1.315 (m (tt and tq); 8H; butyl-CH₂-CH₂); 0.908 (t; 6H; CH₃); J = 7.0 Hz) ppm.

Example 11

Wie im Beispiel 10 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als Base und 12 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N,N′-Dibutylharnstoff in einer Ausbeute von 75% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.As described in Example 10, but using 4.5 g of KOH pellets (80 mmol) and 0.55 g of potassium carbonate (4 mmol) as the base and heating to reflux for 12 hours, N, N′-dibutylurea was obtained in a yield of Get 75% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 10.

Example 12

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,85 g Butylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel und 4,5 g KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als Base und 12 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N,N′-Dibutylharnstoff in einer Ausbeute von 67% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.As described in Example 1, but using 1.85 g of butyl chloride (20 mmol) as the alkylating agent and 4.5 g of KOH pellets (80 mmol) and 0.55 g of potassium carbonate (4 mmol) as the base and heating for 12 hours Reflux was obtained N, N'-dibutylurea in a yield of 67% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 10.

Example 13

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,85 g Butylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff in einer Ausbeute von 21% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.As described in Example 1, but using 1.85 g of butyl chloride (20 mmol) as the alkylating agent, N, N′-dibutylurea was obtained in a yield of 21% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 10.

Example 14

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,32 g tert.-Butylharnstoff (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-tert.-Butylharnstoff in einer Ausbeute von 47% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,421 (t; 1H; Butyl-NH; J =6,0 Hz); 5,239 (s; 1H; tert.-Butyl-NH); 3,093 (dt; 2H; N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,3 Hz); 1,436-1,371 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 1,311 (s; 9H; tert.-Butyl-CH₃); 0,896 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=6,9 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 2.32 g of tert-butyl urea (20 mmol) as urea and 2.74 g of butyl bromide (20 mmol) as alkylating agent, N-butyl-N'-tert-butylurea was combined in one Obtained yield of 47% of theory.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.421 (t; 1H; butyl-NH; J = 6.0 Hz); 5.239 (s; 1H; tert -butyl NH); 3.093 (dt; 2H; N-CH₂; J = 6.0 Hz; J = 6.3 Hz); 1,436-1,371 (m (tt and tq); 4H; butyl-CH₂-CH₂); 1.311 (s; 9H; tert-butyl CH₃); 0.896 (t; 3H; butyl CH₃; J = 6.9 Hz) ppm.

Example 15

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,47 g Decylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-decylharnstoff nach dem Umkristallisieren aus Diethylether in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,531 (t; 2H; NH; J=5,1 Hz); 3,161-3,072 (m (2dt); 4H; N-CH₂; J=5,1 Hz); 1,522-1,256 (M; 20H; Butyl- und Decyl-CH₂); 0,941 (t; 3H; Butyl-CH₃; J=6,0 Hz); 0,896 (t; 3H; Decyl-CH₃; J=6,6 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 4.47 g Decyl bromide (20 mmol) as the alkylating agent was N-butyl-N'-decylurea after recrystallization from diethyl ether in a yield of 96% of theory was obtained. 1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.531 (t; 2H; NH; J = 5.1 Hz); 3.161-3.072 (m (2dt); 4H; N-CH₂; J = 5.1 Hz); 1,522-1,256 (M; 20H; butyl and decyl CH₂); 0.941 (t; 3H; butyl CH₃; J = 6.0 Hz); 0.896 (t; 3H; decyl-CH₃; J = 6.6 Hz) ppm.

Example 16

Wie im Beispiel 15 beschrieben, aber unter Verwendung von 3,54 g Decylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Butyl-N′-Decylharnstoff in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 15 völlig überein.As described in Example 15, but using 3.54 g of decyl chloride (20 mmol) as the alkylating agent, N-butyl-N'-decylurea was obtained in a yield of 95% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 15.

Example 17

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,0 g N-Decylharnstoff (20 mMol) und 4,47 g Decylbromid wurde nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan N,N′-Didecylharnstoff in einer Ausbeute von 97% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,524 (t; 2H, NH, J=6,0 Hz); 3,139 (dt; 4H, N-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,8 Hz); 1,481 (tt; 4H; N-CH₂-CH₂; J=6,8 Hz); 1,259 (m; 32H; Decyl-CH₂); 0,880 (t; 6H; CH₃, J=6,5 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 4.0 g of N-decylurea (20 mmol) and 4.47 g of decyl bromide, N, N′-didecylurea was obtained in a yield of 97% of theory after recrystallization from n-hexane .
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4.524 (t; 2H, NH, J = 6.0 Hz); 3.139 (dt; 4H, N-CH₂; J = 6.0 Hz; J = 6.8 Hz); 1.481 (tt; 4H; N-CH₂-CH₂; J = 6.8 Hz); 1.259 (m; 32H; decyl CH₂); 0.880 (t; 6H; CH₃, J = 6.5 Hz) ppm.

Example 18

Wie im Beispiel 17 beschrieben, aber unter Verwendung von 3,54 g Decylchlorid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Didecylharnstoff in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 17 völlig überein.As described in Example 17, but using 3.54 g of decyl chloride (20 mmol) as the alkylating agent, N, N'-didecylurea was obtained in a yield of 95% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 17.

Example 19

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,28 g Pyrrolidincarbonsäureamid (20 mMol) als Harnstoff und 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Pyrrolidincarbonsäurebutylamid in einer Ausbeute von 41% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,390 (t; 1H; NH; J=5,8 Hz); 3,340 (t; 4H; N-CH₂; H₁₂=6,7 Hz); 3,222 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,8 Hz; J=7,0 Hz); 1,893 (tt; 4H; Pyrrolidin-CH₂-CH₂; J₁₂=6,7 Hz; J₂₃=3,5 Hz); 1,536-1,288 (m (dt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,921 (t; 3H; CH₃; J=7,1 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 2.28 g Pyrrolidine carboxamide (20 mmol) as urea and 2.74 g Butyl bromide (20 mmol) as the alkylating agent became N-pyrrolidinecarboxylic acid butylamide in a yield of 41% of the Theory obtained.1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4.390 (t; 1H; NH; J = 5.8 Hz); 3.340 (t; 4H; N-CH₂; H₁₂ = 6.7 Hz); 3.222 (dt; 2H; NH-CH₂; J = 5.8 Hz; J = 7.0 Hz); 1.893 (tt; 4H; pyrrolidine-CH₂-CH₂; J₁₂ = 6.7 Hz; J₂₃ = 3.5 Hz); 1.536-1.288 (m (dt and tq); 4H; Butyl CH₂-CH₂); 0.921 (t; 3H; CH₃; J = 7.1 Hz) ppm.

Example 20

Wie im Beispiel 19 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,5 g KOH-Pellets (80 mMol) und 0,55 g Kaliumcarbonat (4 mMol) als Base und unter 16 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde N-Pyrrolidincarbonsäurebutylamid in einer Ausbeute von 70% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 19 völlig überein. As described in Example 19, but using 4.5 g of KOH pellets (80 mmol) and 0.55 g of potassium carbonate (4 mmol) as the base and heating under reflux for 16 hours, N-pyrrolidinecarboxylic acid butylamide was obtained in a yield of 70%. of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 19.

Example 21

Wie im Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,60 g Morpholincarbonsäureamid (20 mMol) als Harnstoff und 2,46 g Propylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Morpholincarbonsäurepropylamid in einer Ausbeute von 60% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,992 (t; 1H; NH; J=5,8 Hz); 3,634 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,308 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz); 3,132 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,8 Hz; J=7,3 Hz); 1,476 (tq; 2H; NH-CH₂-CH₂; J=7,3 Hz; J=7,3 Hz); 0,870 (t; 3H; CH₃; J=7,3 Hz) ppm.As described in Example 1, but using 2.60 g of morpholine carboxamide (20 mmol) as urea and 2.46 g of propyl bromide (20 mmol) as alkylating agent, N-morpholine carboxylic acid propylamide was obtained in a yield of 60% of theory.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4.992 (t; 1H; NH; J = 5.8 Hz); 3.634 (t; 4H; O-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.308 (t; 4H; N-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.132 (dt; 2H; NH-CH₂; J = 5.8 Hz; J = 7.3 Hz); 1.476 (tq; 2H; NH-CH₂-CH₂; J = 7.3 Hz; J = 7.3 Hz); 0.870 (t; 3H; CH₃; J = 7.3 Hz) ppm.

Example 22

Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,46 g 2-Brompropan wurde N-Morpholincarbonsäureisopropylamid in einer Ausbeute von 26% der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,555 (d; 1H; NH; J_CHNH=6,7 Hz); 3,969 (dse; 1H; NH-CH; J_CHNH=6,7 Hz; J=6,6 Hz); 3,675 (t; 4H; O-CH₂; J=4,9 Hz); 3,328 (t; 4H; N-CH₂; J=4,9 Hz); 1,153 (d; 6H; CH₃; J=6,6 Hz) ppm.As described in Example 21, but using 2.46 g of 2-bromopropane, N-morpholine carboxylic acid isopropylamide was obtained in a yield of 26% of theory.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4.555 (d; 1H; NH; J _CHNH = 6.7 Hz); 3,969 (dse; 1H; NH-CH; J _CHNH = 6.7 Hz; J = 6.6 Hz); 3.675 (t; 4H; O-CH₂; J = 4.9 Hz); 3.328 (t; 4H; N-CH₂; J = 4.9 Hz); 1.153 (d; 6H; CH₃; J = 6.6 Hz) ppm.

Example 23

Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 2,74 g Butylbromid (20 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N-Morpholincarbonsäurebutylamid in einer Ausbeute von 85% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,413 (t; 1H; NH; J=6,0 Hz); 3,664 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,360 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz); 3,190 (dt; 2H; NH-CH₂; J=6,0 Hz; J=6,7 Hz); 1,522-1,275 (m (tt und tq); 4H; Butyl-CH₂-CH₂); 0,917 (t; 3H; CH₃; J=6,7 Hz) ppm. As described in Example 21, but using 2.74 g Butyl bromide (20 mmol) as the alkylating agent became N-morpholine carboxylic acid butyl amide in a yield of 85% of theory 1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.413 (t; 1H; NH; J = 6.0 Hz); 3.664 (t; 4H; O-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.360 (t; 4H; N-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.190 (dt; 2H; NH-CH₂; J = 6.0 Hz; J = 6.7 Hz); 1.522-1.275 (m (tt and tq); 4H; butyl-CH₂-CH₂); 0.917 (t; 3H; CH₃; J = 6.7 Hz) ppm.

Example 24

Wie im Beispiel 21 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,47 g Decylbromid (20 mMol) wurde nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan Morpholincarbonsäuredecylamid in einer Ausbeute von 88% der Theorie erhalten.¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4,787 (t; 1H; NH; J=5,6 Hz); 3,678 (t; 4H; O-CH₂; J=5,0 Hz); 3,340 (t; 4H; N-CH₂; J=5,0 Hz); 3,208 (dt; 2H; NH-CH₂; J=5,6 Hz; J=7,2 Hz); 1,493 (tt; 2H; NH-CH₂-CH₂; J=7,2 Hz); 1,261 (m; 14H; Decyl-CH₂); 0,880 (t; 3H, CH₃, J=6,5 Hz) ppm.As described in Example 21, but using 4.47 g Decyl bromide (20 mmol) was recrystallized from n-hexane Morpholine carboxylic acid decylamide in a yield of 88% of theory obtained.1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 4.787 (t; 1H; NH; J = 5.6 Hz); 3.678 (t; 4H; O-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.340 (t; 4H; N-CH₂; J = 5.0 Hz); 3.208 (dt; 2H; NH-CH₂; J = 5.6 Hz; J = 7.2 Hz); 1.493 (tt; 2H; NH-CH₂-CH₂; J = 7.2 Hz); 1.261 (m; 14H; Decyl CH₂); 0.880 (t; 3H, CH₃, J = 6.5 Hz) ppm.

Example 25

2,25 g gepulverte KOH (40 mMol) wurden unter Argon in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert. Nach 10 Minuten wurde unter starkem Rühren 0,6 g Harnstoff (10 mMol) und 2,12 g Hexyljodid (10 mMol) zugegeben und noch weitere 30 Minuten beim Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 150 ml destilliertes Wasser gegossen und die entstandene Suspension mit Methylenchlorid und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Dabei wurden 0,33 g N-Hexylharnstoff, das sind 26% der Theorie, erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5,895 (t; 1H, NH; J=5,3 Hz); 5,359 (s; 2H, NH₂); 2,914 (dt; 2H; N-CH₂; J=5,3 Hz; J=6,4 Hz); 1,312-1,230 (m; 8H; Hexyl-CH₂); 0,846 (t; 3H; CH₃; J=6,5 Hz) ppm.2.25 g of powdered KOH (40 mmol) were suspended in 20 ml of dry dimethyl sulfoxide under argon. After 10 minutes, 0.6 g of urea (10 mmol) and 2.12 g of hexyl iodide (10 mmol) were added with vigorous stirring and stirring was continued for a further 30 minutes at room temperature. After the reaction had ended, the reaction mixture was poured into 150 ml of distilled water and the resulting suspension was extracted with methylene chloride and chloroform. The organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. This gave 0.33 g of N-hexylurea, which is 26% of theory.
1 H-NMR (CDCl₃; 200 MHz; delta): 5.895 (t; 1H, NH; J = 5.3 Hz); 5.359 (s; 2H, NH₂); 2.914 (dt; 2H; N-CH₂; J = 5.3 Hz; J = 6.4 Hz); 1.312-1.230 (m; 8H; hexyl CH₂); 0.846 (t; 3H; CH₃; J = 6.5 Hz) ppm.

Example 26

Wie im Beispiel 25 beschrieben, aber unter Verwendung von 1,16 g Butylharnstoff (10 mMol) als Harnstoff und 1,37 g Butylbromid (10 mMol) als Alkylierungsmittel wurde N,N′-Dibutylharnstoff in einer Ausbeute von 22% der Theorie erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dem von Beispiel 10 völlig überein.As described in Example 25, but using 1.16 g of butyl urea (10 mmol) as the urea and 1.37 g of butyl bromide (10 mmol) as the alkylating agent, N, N′-dibutylurea was obtained in a yield of 22% of theory.
The 1 H-NMR spectrum was completely the same as that of Example 10.

Claims

1. Process for the preparation of ureas of the formula in which R₁ and R₂ independently of one another are hydrogen, a straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted by groups which are inert under the reaction conditions, an aralkyl group or R₁ and R₂ together with the nitrogen atom form a non-aromatic, heterocyclic ring and R₃ is an unsubstituted or by under alkyl group which is inert under the reaction conditions, the tertiary butyl group being excluded, characterized in that a urea of the formula in which R₁ and R₂ have the abovementioned meaning, in the presence of a solid base and in the presence of a phase transfer catalyst in a diluent at temperatures from 0 to 150 ° C with an alkylating agent of the formula (R₃) _n -X (III) in R₃ the above has the meaning given, and n denotes the numbers 1 or 2, where if n is 1, X is a halide, a sulfonic acid or bisulfate group and if n is 2, X is one Sulfate group is, N-alkylated.

2. The method according to claim 1, characterized in that a Urea of the formula II in which R₁ and R₂ independently of one another Hydrogen, an unsubstituted, straight chain or branched alkyl group having 2 to 18 carbon atoms or R₁ and R₂ together with the nitrogen atom is a pyrrolidine, Piperidine or morpholine ring is used.

3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that that as a base a solid alkali hydroxide with or without the addition of 2 to 20 mol% of solid alkali carbonate is used on the alkyl hydroxide.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that 1.5 to 8 moles per mole of urea of the formula II the solid base can be used.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that as a phase transfer catalyst a quaternary Ammonium salt is used.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that that as a diluent an aromatic hydrocarbon is used.

7. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that that as a diluent and as a catalyst dimethyl sulfoxide is used.

8. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that that the reaction at the reflux temperature of the diluent is carried out, unless dimethyl sulfoxide is used as a diluent.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that an alkylating agent of formula III used is in which R₃ is a straight-chain or branched unsubstituted Alkyl group and X is a chloride, bromide, a 4-toluenesulfonate, methylsulfonate or a sulfate group means.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the urea of formula II and the alkylating agent Formula III are used equimolar.