DE4013110A1 - Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulaerer form und mindestens einen wirkstoff - Google Patents

Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulaerer form und mindestens einen wirkstoff

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Description

Die Erfindung betrifft pharmakologische Zubereitungen, die Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoff kann dabei in die Matrix des Polyelektrolytkomplexes eingebettet sein, selbst ein Partner in dem Polyelektrolytkomplex sein oder an einem Partner des Polyelektrolytkomplexes gebunden sein. Unter Wirkstoffen sind in erster Linie pharmakologische Wirkstoffe zu verstehen, wie aktive Peptide, Proteine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Antigene, Cytostatika, Antibiotika oder Antiinflammatorika. In dem besonderen Fall der Ultraschalldiagnostika sollen hier auch kontrastgebende Mittel wie Gase, z. B. Luft, Sauerstoff oder Edelgase als Wirkstoffe verstanden werden.
Es ist literaturbekannt, daß mehrfach geladene makromolekulare Verbindungen mit Ionen entgegengesetzter Ladung ionische Verbindungen bilden, die oft, abhängig von der Ladungsverteilung, dem Molekulargewicht und der Hydrophobizität des Endprodukts, aus wäßrigen Lösungen ausfallen. Dabei werden niedermolekulare Ionen gleicher Ladung durch die höhermolekulare Verbindung verdrängt. Diese Phänomene werden auch unter dem Oberbegriff "Polyelektrolyteffekt" zusammengefaßt. Stand der Technik sind u. A. die Ausbildung von Gelen durch Zusammengeben von Alginatlösungen und Ca2+. Auch Proteinfällungen laufen z. T. nach diesem Prinzip ab. Polyelektrolytkomplexe können prinzipiell entweder aus einer makromolekularen, mehrfach geladenen Komponente einer Polarität und vielen niedermolekularen Ionen der anderen Polarität, oder aber aus zwei makromolekularen, jeweils mehrfach geladenen Partnern verschiedener Polarität bestehen. Hohlkapseln, die aus solchen Polyelektrolytkomplexen hergestellt werden, sind beispielsweise beschrieben in BE-A 9 01 704, EP-A 01 27 989, EP-A 01 88 309, EP-A 01 27 713, DE-A 32 09 127, EP-A 01 52 898, US 44 87 758, DE-A 32 09 098, US 44 09 331, A. Johansen und J.M. Flink, Enzyme Mikrob. Technol., 1986, vol. 8, 145-148 oder C.E. Camp und S.S. Sofer, Enzyme Mikrob. Technol., 1987, vol. 9, 685-689.
In der modernen pharmazeutischen Technologie werden Formulierungen und Wirkstoffkombinationen immer wichtiger, die nicht nur den Wirkstoff in eine applizierbare Form bringen, sondern die gezielt die Bioverteilung, Bioverfüg­ barkeit oder Resorption des Arzneimittels beeinflussen. Hiermit sind sowohl neue therapeutische und diagnostische Anwendungsgebiete erreichbar als auch z. B. eine Erhöhung der therapeutischen Breite eines Wirkstoffs. Insbesondere partikuläre Systeme kleinsten Durchmessers (sogenannte Mikro- bzw. Nanopartikel) deuten sich in jüngster Zeit als wichtige Applikationsform sowohl im oralen als auch im parenteralen Bereich an. Hierbei kommen meist biokompatible bioabbaubare Polymere als Trägersubstanzen zum Einsatz.
Überraschend wurde nun gefunden, daß Polyelektrolytkomplexe in besonderem Maße sowohl als Trägersubstanzen als auch als Wirkstoffkomponenten Eigenschaften zeigen, die dem Anforderungsprofil biokompatibler (bioabbaubarer) Polymersysteme entsprechen und die durch geringfügige Variation in der Herstellung verschiedenen Anforderungen angepaßt werden können. Von Hohlkapseln, auch Polyelektrolytkomplexkapseln her war bekannt, daß Wirkstoffeinschlußkapazitäten von 90% und mehr erreicht werden können. Dies war bei Mikropartikeln, die aus ebensolchen Polyelektrolytkomplexen aufgebaut werden, nicht zu erwarten. Es war deshalb um so überraschender, daß auch partikuläre Polyelektrolytkomplexe Einschlußkapazitäten von über 90% aufwiesen. Es war ferner überraschend, daß sich bei der Herstellung solcher Polyelektrolytkomplexmatrizes feine Partikel im µm-Bereich bildeten und nicht - wie eigentlich zu erwarten war - eine verklumpte Masse.
Erfindungsgemäß lassen sich kolloidale Systeme von Mikro/Nanopartikeln besonders gut aus Polyelektrolytkomplexen herstellen. Über Lösungsgleichgewichte und Ladungswechselwirkungen erfolgt dann in vivo ein langsames Dekomplexieren, was zur Auflösung des Komplexes unter Wirkstofffreigabe führt. Diese Freigabebedingungen können ebenso wie die Konsistenzeigenschaften über die Komplexzusammensetzung gesteuert werden. Als Partner zur Komplexbildung werden bevorzugt natürlich vorkommende oder aus natürlichen Bausteinen bestehende biokompatible bioabbau­ bare Polysäuren und Polybasen eingesetzt. "Poly" bedeutet in diesem Fall, daß die Verbindung mehr als eine Ladung derselben Polarität, bevorzugt eine große Zahl solcher Ladungen, trägt. Die jeweiligen Gegenionen können entweder aus niedermolekularen Ionen oder ebenfalls aus einer polyionischen Spezies bestehen; auch diese sollten bevorzugt natürlich vorkommend sein. Sowohl einer, als auch beide ionischen Partner können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein.
Bevorzugte Materialien für die Herstellung biokompatibler Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Kombinationen sind als Polysäuren: Xylanpolysulfat, teilweise hydrophob verestertes Xylanpolysulfat, Polysulfate anderer Polyzucker wie z. B. Dextransulfate, Polyasparaginsäure. Als Polybasen: Poly-L- Lysin verschiedener definierter Molekulargewichtsbereiche, Poly-α,β-(2-Dimethylamino)-D,L- aspartamid (PDAA), Chitosan, Lysinoctadecylester.
Mikropartikel aus Polyelektrolytkomplexen können je nach Anforderungen in Durchschnittsteilchengößen von einigen nm bis zu einigen 100 µm hergestellt werden. Auch die Breite der Teilchengrößenverteilung ist einstellbar, beispielsweise über die Rührgeschwindigkeit beim Zusammengeben der Polyelektrolyte, die Tropfgeschwindigkeit, den Düsendurchmesser, den pH-Wert und durch geeignete Auswahl der Polyelektrolytpartner. Diese Parameter können in einfachen Routineversuchen ermittelt und an die gewünschte Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung angepaßt werden. Teilchen von unter 5 µm Durchmesser eignen sich zur intravenösen Injektion. Teilchen mit einem Durchmesser < 15 µm, bevorzugt < 10 µm können als s. c. oder i. m. injizierbare Depotformen sowie als Vehikel zur Erhöhung der enteralen Resorption eingesetzt werden.
Der Einschluß eines Wirkstoffs in Polyelektrolytkomplexpartikel/-kolloide kann auf zumindest 4 Wegen erfolgen: a) Einschluß durch "Einfangen" des in der Lösung befindlichen Wirkstoffs bei der Komplexfällung, b) Einschluß durch Absorption des Wirkstoffs aus einer Lösung, mit der die bereits hergestellten Polyelektrolytkomplexe in Kontakt kommen (besonders bei porösen Materialien oder Gelen mit "Schwamm"-Eigenschaften), c) Ausfällung des Polyelektrolytkomplexes, wobei der Wirkstoff chemisch an mindestens einen Komplexpartner gebunden ist, d) Einschluß durch Einsatz des Wirkstoffs als Polyelektrolytkomplex­ bildungspartner. Dies erfordert zumeist mindestens eine Ladung oder polarisierbare Gruppe am Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft deshalb auch ein Verfahren zur Herstellung von Polyelektrolytkomplexe und Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, wobei eine Lösung von einer sauren und eine Lösung von einer basischen Substanz, wobei mindestens eine dieser Substanzen polymer sein muß, zusammengegeben werden und wobei a) entweder einer der Partner ein Wirkstoff ist oder diesen in chemisch gebundener Form enthält oder b) der Wirkstoff in einer der Lösungen enthalten ist und anschließend den entstandenen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form ausfällt oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt.
Wegen der einerseits weit variablen, andererseits sehr spezifisch einstellbaren Konsistenzeigenschaften zeigen Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Formulierungen Eigenschaftsprofile, wie sie für verschiedenste pharmazeutische Anwendungen gewünscht werden.
So zeigte es sich, daß aus dem Cytostatikum Daunorubicin und der Polysäure Xylanpolysulfat Mikropartikel entstehen, die Daunorubicin enthalten und dieses in Pufferlösung bzw. in biologischen Systemen über einen längeren Zeitraum gleichmäßig freisetzen, wobei sie abgebaut werden. Setzt man noch Polybasen zu oder/und variiert man die Polysäure - insbesondere durch Ersatz von Xylanpolysulfat durch teilweise mit Palmitoylestergruppen substituiertes Xylanpolysulfat - so kann die Partikelgröße auf "5 µm gesenkt werden und man erhält ein i. v. injizierbares System mit den oben beschriebenen Freisetzungseigenschaften. Mit einer solchen slow-release-Form kann die therapeutische Breite des Cytostatikums drastisch erhöht werden. Auch andere niedermolekulare Wirkstoffe wie Antibiotika (z. B. Tetracyclin) oder andere Cytostatika können so in ihren Wirkeigenschaften deutlich verbessert werden.
Schließt man Proteine in Polyelektrolytkomplexmikropartikel ein, kann man diese dadurch sowohl vor hydrolytischen Angriffen schützen als auch kontrollierte Freisetzungsprofile erreichen. So kann man z. B. mit Virusproteinen oder ähnlichen zur Vakzinierung geeigneten Substanzen Impfstoffpräparationen erzeugen, die, je nach Partikelgröße, i. m. injizierbar oder sogar oral applizierbar sind, wobei bei Partikeln <5 µm Resorption über Peyersche Platten im Gastrointestinaltrakt erfolgt und subsequent Antigenexpression/Immunisierung auftritt. Mit solchen erfindungsgemäßen antigenenthaltenden Polyelektrolytkomplexen ist es möglich, Releaseprofile zu erreichen, die ein stoßweises Abgeben des Impfstoffes kurz nach der Applikation sowie nach einem Zeitraum von z. B. 4 Wochen (Booster) ermöglichen. Die in diesem Fall besonders zur Polyelektrolytkomplexbildung geeigneten Substanzen sind in Beispiel 3 beschrieben.
Auch Wirkstoffe auf Peptidbasis können durch Polyelektrolytkomplexpräparationen in geeignete Langzeitsysteme überführt werden. Diese Formulierungen sind z. T. den bekannten polymeren Depotsystemen für z. B. LHRH- Analoga sowohl aufgrund besserer Abbaubarkeit als auch aufgrund definierterer Freisetzungsprofile überlegen.
Ebenso eignen sich Polyelektrolytkomplexe zur Herstellung von Wundsalbenpräparationen, die z. B. Antibiotika oder Regenerationsförderer enthalten.
Auch als luftenthaltende echogene Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik sind die erfindungsgemäßen Polyelektrolytkomplexmikropartikel hervorragend geeignet.
Im Folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Partikelgröße ist über mikroskopische Methoden oder mittels Filtration durch Filter definierter Porengröße sowie z. T. über Coulter-Counter (Fa. Coulter Electronics) bzw. Durchflußcytometer) bestimmt worden.
Beispiele a) Präparation von Polyelektrolytkomplexen Beispiel 1 Komplex aus Xylanpolysulfat und Poly-L-Lysin 3800
Je eine 0,1% wäßrige Lösung von Xylanpolysulfat-Natriumsalz (Fa. BENE-Chemie) und Poly-L-Lysin des mittleren Molekulargewichts 3800 (Fa. Sigma) werden angesetzt. Zur Poly-L-Lysinlösung wird so viel HCl gegeben, daß der pH bei 3 liegt. Die Xylanpolysulfatlösung wird ebenfalls auf pH 3 gebracht (HCl) und über eine Dosierpipette zugetropft. Der Polyelektrolytkomplex fällt aus und wird durch Zentrifugieren und Membranfiltration abgetrennt. Nach Waschen mit H2O kann das mikropartikuläre Produkt gefriergetrocknet werden. Die Partikelgröße läßt sich durch Gefäßgröße, Rührgeschwindigkeit, Zutropfdüsendurchmesser und Tropfgeschwindigkeit steuern und ist vom Bereich um 20 nm bis 100 µm einstellbar.
Beispiel 2 Komplex aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäureresten und Chitosan
Wie in Beispiel 1 werden 0,1% Lösungen hergestellt. Die Prozedur entspricht in der Durchführung Beispiel 1, nur daß hier keine pH-Regulierung erfolgt und Polylysin durch Chitosan (Fa. Protan) ersetzt wird. Das Palmitoylxylanpolysulfat kann beispielsweise nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 39 21 761.2 (Hoe 89F210) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Chitosan 143 wird verwendet. Die erhaltenen Teilchen sind große Agglomerate (100 µm und größer) und können durch Zerreiben im Mörser auf 1-4 µm Größe zerkleinert werden.
Beispiel 3 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure und Chitosan unter Einschluß von Humanserumalbumin als Modellprotein für Vakzine
Wie in Beispiel 2 beschrieben wird verfahren, nur daß der Palmitoylxylanpolysulfatlösung vor dem Zutropfen 0,2% Humanserumalbumin (Fa. Sigma), in Wasser gelöst, zugesetzt werden.
Nach Zerreiben können Partikel im Bereich von 2-5 µm erhalten werden. Zur Bestimmung der Albuminfreisetzung siehe Beispiel 8.
Beispiel 4
Polyelektrolytkomplexpartikel aus Polyasparaginsäure und Poly-α,β-(2-dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid (PDAA) unter Einschluß von Tetracyclin als Beispiel für einen niedermolekularen Wirkstoff Es wird wie in Beispiel 3 beschrieben verfahren, mit der Ausnahme, daß anstelle Humanserumalbumin eine 0,2% Lösung von Tetracyclin in Wasser eingesetzt wird. Zur Tetra­ cyclinfreisetzung siehe Beispiel 9.
Beispiel 5 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Xylanpolysulfat und Daunorubicin
10 mg Xylanpolysulfat werden in 0,5 ml H2O gelöst. 100 µl einer 10% Daunorubicinlösung (Daunorubicin von Fa. Sigma) werden mit Wasser auf 0,4 ml verdünnt. Die Daunorubicinlösung wird zu der Xylanpolysulfatlösung getropft. Die entstehende Suspension enthält Teilchen, deren Durchmesser im 5 µm Bereich liegt. Zur Daunorubicinfreisetzung siehe Beispiel 10.
Beispiel 6
Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure, Daunorubicin und Lysinoctadecylester 1 ml einer Lösung, die Daunorubicin und Lysinoctadecylester zu jeweils 1% enthält, wird auf pH4 eingestellt. Eine 1% Lösung von Palmitoylxylanpolysulfat, ebenfalls 1 ml, ebenfalls auf pH4 eingestellt, wird zugetropft. Die entstehende Suspension ist durch Filtrieren nicht mehr auftrennbar. Die Partikel können durch Variation der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit, der Tropfengeschwindigkeit und des Düsendurchmessers im Bereich von 100 nm bis 1 µm eingestellt werden (s. Tabelle 1).
Tabelle 1
Beispiel 7 Echogene injizierbare Polyelektrolytkomplexmikropartikel als Ultraschallkontrastmittel
Nach Beispiel 1 hergestellte, gefriergetrocknete und resuspendierte Mikropartikel der Größenordnung 1-3 µm werden in einem Phantom, welches ein Modell des Herzens sowie kleinster Kapillargefäße (Lungenmodell) darstellt, auf durch eingeschlossene Luft hervorgerufenen Ultraschallkontrast untersucht. Die Partikel und passieren die Kapillaren ungehindert.
b) Freisetzungsversuche Beispiel 8 Freisetzung von Albumin aus den unter Beispiel 3 beschriebenen Mikropartikeln
Eine Mikropartikelsuspension in Phosphatpuffer wird kontinuierlich geschüttelt. Nach 1, 4, 7, 13, 21, 28 Tagen wird der Überstand abgenommen und dann über literaturbekannte Elektrophorese der Albumingehalt bestimmt. Es ergibt sich ein Profil mit 2 Freisetzungsmaxima, wie es für verschiedene Impfstoffe erforderlich ist:
Nach etwas mehr als einem Monat sind keine Partikel mehr vorhanden.
Beispiel 9 Tetracyclinfreisetzung aus den Polyelektrolytkomplexpartikeln nach Beispiel 4
Der Abbauversuch wird wie Versuch 8 durchgeführt. Der Wirkstoff wird nach literaturbekannter Methode über UV Spektroskopie bestimmt.
Es ergeben sich:
Ab 13 Tagen war kein Tetracyclin mehr nachweisbar.
Beispiel 10 Daunorubicinfreisetzung aus den Polyelektrolytpartikeln nach Beispiel 5
Die Partikelsuspension wird in einen Soxhlet-Extraktor gefüllt und über mehrere Tage mit H2O extrahiert. Im Extrakt wird Daunorubicin nach literaturbekannter Methode fluorometrisch bestimmt (bei 472/555 nm). Es ergibt sich, bezogen auf die eingewogene Gesamtmenge Daunorubicin, folgende Freisetzung:

Claims (17)

1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus: aktiven Peptiden, Proteinen, Enzymen, Enzyminhibitoren, Antigenen, Cytostatika, Antiinflammatorika, Antibiotika.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine ultraschallkontrastgebende Substanz ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex aus mindestens einer Substanz aufgebaut ist, die polymer ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz aus mindestens zwei Monomereinheiten besteht.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von < 5 m aufweist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 15 µm aufweist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 100 µm aufweist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polysäure enthält, die ausgewählt wird aus: Xylanploysulfaten, teilweise hydrophob veresterten Xylanpolysulfaten, Dextransulfaten, Polyasparaginsäure, Polysaccharidpolysulfaten, Polysaccharidpolysulfonaten, Polysaccharidpolyphosphaten, Polyphosphaten.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polybase enthält, die ausgewählt wird aus: Poly-L-Lysin, Poly-α,β-(2- dimethylamino)-D,L-aspartamid, Chitosan, Lysinoctadecylester.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von einer sauren und einer basischen Substanz zusammenbringt, wobei mindestens eine der Substanzen polymer ist und wobei
  • a) mindestens eine der Substanzen ein Wirkstoff ist oder diesen chemisch gebunden enthält oder
  • b) der Wirkstoff in der Lösung der sauren oder in der Lösung der basischen Substanz enthalten ist und anschließend den entstandenen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form ausfällt oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt.
12. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Impfstoff.
13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Diagnostikum.
14. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Therapeutikum.
15. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 3 als Ultraschalldiagnostikum.
16. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 6 zur parenteralen Applikation.
17. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 7 zur oralen Applikation.
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