JP3168215B2 - 微粒子形態のポリ電解質コンプレックスおよび少くとも一つの活性物質を含む薬学的組成物 - Google Patents
微粒子形態のポリ電解質コンプレックスおよび少くとも一つの活性物質を含む薬学的組成物Info
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- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
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- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
- G09B23/286—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine for scanning or photography techniques, e.g. X-rays, ultrasonics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
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-
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は微粒子形態のポリ電解質
（polyelectrolyte）および少なくとも一つの活性物質
を含む薬学的組成物に関する。この場合にその活性物質
はポリ電解質コンプレックスのマトリックスに包埋させ
るか、それ自体をポリ電解質コンプレックス中のパート
ナーとするか、あるいはポリ電解質コンプレックスのパ
ートナーに結合させることができる。活性物質とは主と
して薬理学的活性物質例えば活性ペプチド、タンパク
質、酵素、酵素阻害剤、抗原、細胞静止剤、抗生物質、
抗炎症剤またはワクチンなどを意味する。超音波診断助
剤という特別な場合には、この関連での活性物質として
は造影剤例えばガス類、例えば空気、酸素または不活性
ガスなども包含される。
（polyelectrolyte）および少なくとも一つの活性物質
を含む薬学的組成物に関する。この場合にその活性物質
はポリ電解質コンプレックスのマトリックスに包埋させ
るか、それ自体をポリ電解質コンプレックス中のパート
ナーとするか、あるいはポリ電解質コンプレックスのパ
ートナーに結合させることができる。活性物質とは主と
して薬理学的活性物質例えば活性ペプチド、タンパク
質、酵素、酵素阻害剤、抗原、細胞静止剤、抗生物質、
抗炎症剤またはワクチンなどを意味する。超音波診断助
剤という特別な場合には、この関連での活性物質として
は造影剤例えばガス類、例えば空気、酸素または不活性
ガスなども包含される。
【０００２】
【従来の技術】反対荷電のイオンで多重的に荷電した巨
大分子化合物が最終生成物の分子量および荷電分布に応
じて水性溶液から析出し得るイオン性化合物を形成する
ことは文献に知られている。この場合、同じ荷電の低分
子量イオンはより高分子量の化合物により置換される。
これらの現象は“ポリ電解質効果”という総括的用語の
下にまとめられてもいる。従来技術としては特にアルギ
ネート溶液およびCa2+を混合することによるゲル形成で
ある。この原理に従って場合によってはタンパク質沈殿
も生じる。ポリ電解質コンプレックスは原則として一方
の極性を有する巨大分子で多重的に荷電した成分と他方
の極性を有する多くの低分子量イオンから構成するか、
あるいは各々が異なる極性で多重的に荷電している二つ
の巨大分子パートナーから構成することができる。かか
るポリ電解質コンプレックスから調製される中空カプセ
ルは例えばBE-A 901.704、 EP-A 0 127 989、EP-A 0 188
309、EP-A 0 127 713、 DE-A 32 09 127、 EP-A 0 152 8
98、 US 4,487,758、 DE-A 3209 098、 US 4,409,331、 A.
JohansenおよびJ.M. Flink, Enzyme Mikrob. Technol.,
１９８６，vol．８，１４５〜１４８またはC.E. Campお
よびS.S. Sofer, Enzyme Mikrob. Technol., １９８
７，vol．９，６８５〜６８９に記載されている。
大分子化合物が最終生成物の分子量および荷電分布に応
じて水性溶液から析出し得るイオン性化合物を形成する
ことは文献に知られている。この場合、同じ荷電の低分
子量イオンはより高分子量の化合物により置換される。
これらの現象は“ポリ電解質効果”という総括的用語の
下にまとめられてもいる。従来技術としては特にアルギ
ネート溶液およびCa2+を混合することによるゲル形成で
ある。この原理に従って場合によってはタンパク質沈殿
も生じる。ポリ電解質コンプレックスは原則として一方
の極性を有する巨大分子で多重的に荷電した成分と他方
の極性を有する多くの低分子量イオンから構成するか、
あるいは各々が異なる極性で多重的に荷電している二つ
の巨大分子パートナーから構成することができる。かか
るポリ電解質コンプレックスから調製される中空カプセ
ルは例えばBE-A 901.704、 EP-A 0 127 989、EP-A 0 188
309、EP-A 0 127 713、 DE-A 32 09 127、 EP-A 0 152 8
98、 US 4,487,758、 DE-A 3209 098、 US 4,409,331、 A.
JohansenおよびJ.M. Flink, Enzyme Mikrob. Technol.,
１９８６，vol．８，１４５〜１４８またはC.E. Campお
よびS.S. Sofer, Enzyme Mikrob. Technol., １９８
７，vol．９，６８５〜６８９に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】活性物質を有害でない
方法により投与可能な形に変えるだけでなく医薬の生体
内分布、生体内利用可能性または吸収に特異的作用を有
する組成物および活性物質組合せは現代の製薬技術にお
いてますます重要となってきている。それによって新し
い治療および診断上の利用分野および例えば活性物質の
治療指数増加を確立することができる。極めて小径の微
粒系（いわゆるマイクロまたはナノパーティクル）は、
経口および非経口分野のいずれにおいても最近重要な投
与剤型とされてきている。この関連で通常担体物質とし
て用いられているのは生物相容性（biocompatible）、
生物分解性ポリマーである。
方法により投与可能な形に変えるだけでなく医薬の生体
内分布、生体内利用可能性または吸収に特異的作用を有
する組成物および活性物質組合せは現代の製薬技術にお
いてますます重要となってきている。それによって新し
い治療および診断上の利用分野および例えば活性物質の
治療指数増加を確立することができる。極めて小径の微
粒系（いわゆるマイクロまたはナノパーティクル）は、
経口および非経口分野のいずれにおいても最近重要な投
与剤型とされてきている。この関連で通常担体物質とし
て用いられているのは生物相容性（biocompatible）、
生物分解性ポリマーである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】今般驚くべきことに、ポ
リ電解質コンプレックスが担体物質として、および活性
物質成分として生物相容性（生物分解性）ポリマー系の
要件プロフィールに合致する、また様々な要件に合致さ
せることのできる性質を相当程度示すことがわかった。
ポリ電解質コンプレックスカプセルを含む中空カプセル
については９０％以上の活性物質取込み容量を得ること
ができることが知られていた。かかるポリ電解質コンプ
レックスのみよりなる微粒子についてはこのことは期待
できなかった。何故ならばこれらのコンプレックスは界
面（活性物質周囲）にのみ形成されるにすぎないからで
ある。このことは、それらを可溶性の活性物質が導入さ
れる水性反応溶液から調製する場合特にあてはまる。従
って、微粒子形態のコンプレックスも９０％以上の取込
み容量を示すということはなおさらもって驚くべきこと
である。さらにまた、かかるポリ電解質コンプレックス
マトリックスの調製にあたり、μm範囲の微粒子または
乳濁液が形成され、実際のところ予測されるような凝集
塊が形成されないということも驚くべきことであった。
本発明によればかかるマイクロ／ナノパーティクルのコ
ロイド系をポリ電解質コンプレックスから特にうまく調
製することができる。その場合生体内では溶液平衡およ
び荷電相互作用を通じて徐々に脱コンプレックス化、お
よびコンプレキサンド（complexand）の分解が生じ、そ
の結果コンプレックスが溶解しそして活性物質が放出さ
れる。これらの放出条件は、コンシステンシー（consis
tency）特性と同じく、コンプレックスの組成を通じて
コントロールすることができる。コンプレックス形成に
用いられるパートナーは好ましくは天然の、または天然
サブユニットよりなる生物相溶性、生物分解性ポリ酸お
よびポリ塩基である。この場合、“ポリ”とはその化合
物が同じ極性の二以上の荷電、好ましくは多数のかかる
荷電を有していることを意味する。特定の対イオンは低
分子量イオンから、または同じくポリイオン分子種から
構成させることができる。いずれか一方または両方のイ
オン性パートナーは無機質または有機質のいずれであっ
てもよい。有機ポリイオンの場合は疎水性置換誘導体が
適しかつ好ましいことがわかっている。
リ電解質コンプレックスが担体物質として、および活性
物質成分として生物相容性（生物分解性）ポリマー系の
要件プロフィールに合致する、また様々な要件に合致さ
せることのできる性質を相当程度示すことがわかった。
ポリ電解質コンプレックスカプセルを含む中空カプセル
については９０％以上の活性物質取込み容量を得ること
ができることが知られていた。かかるポリ電解質コンプ
レックスのみよりなる微粒子についてはこのことは期待
できなかった。何故ならばこれらのコンプレックスは界
面（活性物質周囲）にのみ形成されるにすぎないからで
ある。このことは、それらを可溶性の活性物質が導入さ
れる水性反応溶液から調製する場合特にあてはまる。従
って、微粒子形態のコンプレックスも９０％以上の取込
み容量を示すということはなおさらもって驚くべきこと
である。さらにまた、かかるポリ電解質コンプレックス
マトリックスの調製にあたり、μm範囲の微粒子または
乳濁液が形成され、実際のところ予測されるような凝集
塊が形成されないということも驚くべきことであった。
本発明によればかかるマイクロ／ナノパーティクルのコ
ロイド系をポリ電解質コンプレックスから特にうまく調
製することができる。その場合生体内では溶液平衡およ
び荷電相互作用を通じて徐々に脱コンプレックス化、お
よびコンプレキサンド（complexand）の分解が生じ、そ
の結果コンプレックスが溶解しそして活性物質が放出さ
れる。これらの放出条件は、コンシステンシー（consis
tency）特性と同じく、コンプレックスの組成を通じて
コントロールすることができる。コンプレックス形成に
用いられるパートナーは好ましくは天然の、または天然
サブユニットよりなる生物相溶性、生物分解性ポリ酸お
よびポリ塩基である。この場合、“ポリ”とはその化合
物が同じ極性の二以上の荷電、好ましくは多数のかかる
荷電を有していることを意味する。特定の対イオンは低
分子量イオンから、または同じくポリイオン分子種から
構成させることができる。いずれか一方または両方のイ
オン性パートナーは無機質または有機質のいずれであっ
てもよい。有機ポリイオンの場合は疎水性置換誘導体が
適しかつ好ましいことがわかっている。
【０００５】生物相容性ポリ電解質コンプレックス／活
性物質組合せの調製に好ましい物質はポリ酸としては次
のとおりである：キシランポリサルフェート、他の多糖
類例えばデンプン加水分解物、イヌリン、ヒドロキシエ
チルスターチ、デキストランおよびそれぞれの部分的に
疎水性に置換された誘導体のポリサルフェート、および
ポリ（アミノ酸）例えばポリアスパラギン酸またはポリ
グルタミン酸およびそれぞれの疎水性に置換された誘導
体である。ポリ塩基としては次のとおりである：様々な
規定分子量範囲のポリ−Ｌ−リジン、ポリ−α,β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトア
ミド（ＰＤＡＡ）、ＰＤＡＡと疎水性にエステル化され
たポリ−α,β−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルトアミド（ＰＨＥＡ）との共重合体、キトーサ
ン、リジンオクタデシルエステル、アミノ化デキストラ
ン、アミノ化シクロデキストリン、アミノ化セルロース
エーテル、アミノ化ペクチンおよびそれらの部分的に疎
水性に置換された誘導体。
性物質組合せの調製に好ましい物質はポリ酸としては次
のとおりである：キシランポリサルフェート、他の多糖
類例えばデンプン加水分解物、イヌリン、ヒドロキシエ
チルスターチ、デキストランおよびそれぞれの部分的に
疎水性に置換された誘導体のポリサルフェート、および
ポリ（アミノ酸）例えばポリアスパラギン酸またはポリ
グルタミン酸およびそれぞれの疎水性に置換された誘導
体である。ポリ塩基としては次のとおりである：様々な
規定分子量範囲のポリ−Ｌ−リジン、ポリ−α,β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトア
ミド（ＰＤＡＡ）、ＰＤＡＡと疎水性にエステル化され
たポリ−α,β−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルトアミド（ＰＨＥＡ）との共重合体、キトーサ
ン、リジンオクタデシルエステル、アミノ化デキストラ
ン、アミノ化シクロデキストリン、アミノ化セルロース
エーテル、アミノ化ペクチンおよびそれらの部分的に疎
水性に置換された誘導体。
【０００６】ポリ電解質コンプレックスよりなるマイク
ロパーティクルは、諸要件に依存して、数nm〜数百μm
の平均粒度で調製することができる。定義により、マイ
クロパーティクルは乳濁液の形態とすることもできる。
粒度分布の広がりは、例えばポリ電解質混合時撹拌速
度、滴加速度、ノズル直径、pHにより、またポリ電解質
パートナーの適切な選択により調節することができる。
コンプレックスの形成は、補助剤例えば両親媒性分子
（例えば RPluronic）または高い取込み容量を有するコ
ロイド物質（例えばアジュバント）を添加して行うのが
特に有用である。これらのパラメーターは簡単なルーチ
ン試験で求めることができそして所要の粒度および粒度
分布に調節することができる。静脈内注射には直径５μ
m以下の粒子が適している。１５μmより小さい、好まし
くは１０μmより小さい直径の粒子は皮下または筋肉内
注射可能なデポー剤形として、また腸吸収を高めるため
のビヒクルとして用いることができる。
ロパーティクルは、諸要件に依存して、数nm〜数百μm
の平均粒度で調製することができる。定義により、マイ
クロパーティクルは乳濁液の形態とすることもできる。
粒度分布の広がりは、例えばポリ電解質混合時撹拌速
度、滴加速度、ノズル直径、pHにより、またポリ電解質
パートナーの適切な選択により調節することができる。
コンプレックスの形成は、補助剤例えば両親媒性分子
（例えば RPluronic）または高い取込み容量を有するコ
ロイド物質（例えばアジュバント）を添加して行うのが
特に有用である。これらのパラメーターは簡単なルーチ
ン試験で求めることができそして所要の粒度および粒度
分布に調節することができる。静脈内注射には直径５μ
m以下の粒子が適している。１５μmより小さい、好まし
くは１０μmより小さい直径の粒子は皮下または筋肉内
注射可能なデポー剤形として、また腸吸収を高めるため
のビヒクルとして用いることができる。
【０００７】ポリ電解質コンプレックス粒子／コロイド
への活性物質の取込みは少なくとも四つの方法で行うこ
とができる：ａ）溶液中に存在する活性物質をコンプレ
ックス沈殿時に“捕捉（entrapment）”することによる
取込み、ｂ）すでに調製済みのポリ電解質コンプレック
スが接触する溶液からの活性物質の吸収による取込み
（特に多孔性物質または“スポンジ”特性を有するゲル
の場合、ｃ）ポリ電解質コンプレックスの沈殿、この場
合活性物質は少なくとも一つのコンプレックスパートナ
ーに化学的に結合される、およびｄ）ポリ電解質コンプ
レックスを形成する際に活性物質をパートナーとして用
いることによる取込み。これは通常、活性物質上に少な
くとも一つの荷電または可分極性基を必要とする。
への活性物質の取込みは少なくとも四つの方法で行うこ
とができる：ａ）溶液中に存在する活性物質をコンプレ
ックス沈殿時に“捕捉（entrapment）”することによる
取込み、ｂ）すでに調製済みのポリ電解質コンプレック
スが接触する溶液からの活性物質の吸収による取込み
（特に多孔性物質または“スポンジ”特性を有するゲル
の場合、ｃ）ポリ電解質コンプレックスの沈殿、この場
合活性物質は少なくとも一つのコンプレックスパートナ
ーに化学的に結合される、およびｄ）ポリ電解質コンプ
レックスを形成する際に活性物質をパートナーとして用
いることによる取込み。これは通常、活性物質上に少な
くとも一つの荷電または可分極性基を必要とする。
【０００８】従って、本発明は酸性物質の溶液と塩基性
物質の溶液（これらの物質の少なくとも一方はポリマー
でなければならない）を混合しそしてａ）それらパート
ナーのいずれか一方は活性物質であるかまたは後者を化
学的に結合された形で含み、あるいはｂ）活性物質を前
記溶液の一方に含有させ、そして次いで得られたポリ電
解質を微粒子の形態に沈殿させるかまたは適切な場合に
は微粒子の形態に変えることよりなるポリ電解質コンプ
レックスおよび活性物質を含有する薬学的組成物の調製
方法にも関する。
物質の溶液（これらの物質の少なくとも一方はポリマー
でなければならない）を混合しそしてａ）それらパート
ナーのいずれか一方は活性物質であるかまたは後者を化
学的に結合された形で含み、あるいはｂ）活性物質を前
記溶液の一方に含有させ、そして次いで得られたポリ電
解質を微粒子の形態に沈殿させるかまたは適切な場合に
は微粒子の形態に変えることよりなるポリ電解質コンプ
レックスおよび活性物質を含有する薬学的組成物の調製
方法にも関する。
【０００９】ポリ電解質コンプレックス／活性物質組成
物は、コンシステンシー特性を一方において広範囲にわ
たり変えることができまた他方において極めて特異的に
調節できるために、様々な薬学的用途に必要とされるよ
うな特性プロフィールを示す。
物は、コンシステンシー特性を一方において広範囲にわ
たり変えることができまた他方において極めて特異的に
調節できるために、様々な薬学的用途に必要とされるよ
うな特性プロフィールを示す。
【００１０】すなわち、細胞静止剤であるダウノルビシ
ンとポリ酸であるキシランポリサルフェートは、ダウノ
ルビシンを含有しそしてそれを緩衝溶液中または生物学
的系内で長時にわたって均一に放出する（その間にそれ
らは分解する）巨大分子を生じることが判明した。ポリ
塩基も添加すればおよび／または前記ポリ酸を特にキシ
ランポリサルフェートをパルミトイルエステル基で部分
的に置換されたキシランポリサルフェートで置き換える
ことにより変えれば、粒度を＜＜５μmまで小さくする
ことができ、前述の放出特性を有する静脈内注射できる
系が得られる。前記細胞静止剤の治療指数をこのタイプ
の徐放性剤形により激増させることができる。他の低分
子量活性物質例えば抗生物質（例えばテトラサイクリ
ン）または他の細胞静止剤の活性もこの方法により著し
く向上させることができる。
ンとポリ酸であるキシランポリサルフェートは、ダウノ
ルビシンを含有しそしてそれを緩衝溶液中または生物学
的系内で長時にわたって均一に放出する（その間にそれ
らは分解する）巨大分子を生じることが判明した。ポリ
塩基も添加すればおよび／または前記ポリ酸を特にキシ
ランポリサルフェートをパルミトイルエステル基で部分
的に置換されたキシランポリサルフェートで置き換える
ことにより変えれば、粒度を＜＜５μmまで小さくする
ことができ、前述の放出特性を有する静脈内注射できる
系が得られる。前記細胞静止剤の治療指数をこのタイプ
の徐放性剤形により激増させることができる。他の低分
子量活性物質例えば抗生物質（例えばテトラサイクリ
ン）または他の細胞静止剤の活性もこの方法により著し
く向上させることができる。
【００１１】ポリ電解質コンプレックス微粒子にタンパ
ク質を取り込めばこれにより、それらを加水分解による
アタックから守ること、および調節された放出プロフィ
ールを得ることができる。すなわち、例えばウィルス性
タンパク質またはワクチン注射に適した同様の物質を用
いてワクチン調製物を製造でき、そして粒度に応じて筋
肉内注射、あるいは経口投与さえもでき、その場合に
は、５μmより小さい粒子が胃腸管に吸収された後抗原
発現／免疫が生じる。かかる本発明による抗原含有ポリ
電解質コンプレックスを用いれば、高用量のワクチンを
投与後短時間に、そして例えば４週間後に（ブースタ
ー）デリバリーを可能とする放出プロフィールを得るこ
とができる。この場合のポリ電解質コンプレックスの形
成に特に適した物質は実施例３に記載されている。
ク質を取り込めばこれにより、それらを加水分解による
アタックから守ること、および調節された放出プロフィ
ールを得ることができる。すなわち、例えばウィルス性
タンパク質またはワクチン注射に適した同様の物質を用
いてワクチン調製物を製造でき、そして粒度に応じて筋
肉内注射、あるいは経口投与さえもでき、その場合に
は、５μmより小さい粒子が胃腸管に吸収された後抗原
発現／免疫が生じる。かかる本発明による抗原含有ポリ
電解質コンプレックスを用いれば、高用量のワクチンを
投与後短時間に、そして例えば４週間後に（ブースタ
ー）デリバリーを可能とする放出プロフィールを得るこ
とができる。この場合のポリ電解質コンプレックスの形
成に特に適した物質は実施例３に記載されている。
【００１２】さらに、ペプチドに基づく活性物質をポリ
電解質コンプレックス調製物により、適切な長時持続系
に変えることもできる。これらの組成物は場合によって
は例えばＬＨＲＨアナローグ用の既知のポリマーデポー
系よりも優れている。何故ならば分解性がより良好であ
る上放出プロフィールが規定されているからである。
電解質コンプレックス調製物により、適切な長時持続系
に変えることもできる。これらの組成物は場合によって
は例えばＬＨＲＨアナローグ用の既知のポリマーデポー
系よりも優れている。何故ならば分解性がより良好であ
る上放出プロフィールが規定されているからである。
【００１３】ポリ電解質コンプレックスは同じく、例え
ば抗生物質や再生促進剤としてのタンパク質を含む創傷
軟膏調製物の調製にも適している。
ば抗生物質や再生促進剤としてのタンパク質を含む創傷
軟膏調製物の調製にも適している。
【００１４】本発明によるポリ電解質微粒子は超音波診
断用の空気含有エコー発生造影剤としても極めて適して
いる。疎水性にエステル化されたデキストランサルフェ
ートよりなる、およびＰＤＡＡと疎水性にエステル化さ
れたＰＨＥＡ（略語については〔０００５〕参照）との
共重合体が超音波診断に特に適していることがわかっ
た。
断用の空気含有エコー発生造影剤としても極めて適して
いる。疎水性にエステル化されたデキストランサルフェ
ートよりなる、およびＰＤＡＡと疎水性にエステル化さ
れたＰＨＥＡ（略語については〔０００５〕参照）との
共重合体が超音波診断に特に適していることがわかっ
た。
【００１５】本発明を以下実施例により詳述する。粒度
は顕微鏡的方法によりまたは規定された孔径のフィルタ
ーを通して、また場合によってはクールター（Coulte
r）カウンター（Coulter Electronics社）またはフロー
サイトメーターにより求めた。
は顕微鏡的方法によりまたは規定された孔径のフィルタ
ーを通して、また場合によってはクールター（Coulte
r）カウンター（Coulter Electronics社）またはフロー
サイトメーターにより求めた。
【００１６】
ａ） ポリ電解質コンプレックスの調製 実施例１ キシランポリサルフェートとポリ−Ｌ−リジン３８００
とのコンプレックスキシランポリサルフェートナトリウ
ム塩（BENE-Chemie社）および平均分子量３８００のポ
リ−Ｌ−リジン（Sigma社）の各々の０.１％水性溶液を
調製する。十分なＨＣｌをポリ−Ｌ−リジン溶液に添加
してpHを３とする。同様にキシランポリサルフェート溶
液をpH３に調製し（ＨＣｌ使用）、そして計量ピペット
を介して滴加する。析出するポリ電解質コンプレックス
を遠心分離および膜濾過により分離する。Ｈ2Ｏ洗浄
後、微粒子形態の生成物を凍結乾燥する。粒度は容器サ
イズ、撹拌速度、滴加ノズルの直径および滴加速度によ
りコントロールでき、また約２０nm〜１００μmの範囲
に調節することができる。
とのコンプレックスキシランポリサルフェートナトリウ
ム塩（BENE-Chemie社）および平均分子量３８００のポ
リ−Ｌ−リジン（Sigma社）の各々の０.１％水性溶液を
調製する。十分なＨＣｌをポリ−Ｌ−リジン溶液に添加
してpHを３とする。同様にキシランポリサルフェート溶
液をpH３に調製し（ＨＣｌ使用）、そして計量ピペット
を介して滴加する。析出するポリ電解質コンプレックス
を遠心分離および膜濾過により分離する。Ｈ2Ｏ洗浄
後、微粒子形態の生成物を凍結乾燥する。粒度は容器サ
イズ、撹拌速度、滴加ノズルの直径および滴加速度によ
りコントロールでき、また約２０nm〜１００μmの範囲
に調節することができる。
【００１７】実施例２ パルミトイルキシランポリサルフェート（２０％パルミ
チン酸残基含有）とキトーサンのコンプレックス０.１
％溶液を実施例１と同様に調製する。その手順は実施例
１のそれに相当するが、ただpHコントロールはこの場合
には行わず、そしてポリリジンをキトーサン（Protan
社）で置き換える。パルミトイルキシランポリサルフェ
ートは例えば独特許出願P 3921761.2に記載の方法によ
り調製することができる。キトーサン１４３を用いる。
得られた粒子は大きな凝集物（１００μm以上）であ
り、また乳鉢で粉砕することにより１〜４μmのサイズ
にまで小さくすることができる。
チン酸残基含有）とキトーサンのコンプレックス０.１
％溶液を実施例１と同様に調製する。その手順は実施例
１のそれに相当するが、ただpHコントロールはこの場合
には行わず、そしてポリリジンをキトーサン（Protan
社）で置き換える。パルミトイルキシランポリサルフェ
ートは例えば独特許出願P 3921761.2に記載の方法によ
り調製することができる。キトーサン１４３を用いる。
得られた粒子は大きな凝集物（１００μm以上）であ
り、また乳鉢で粉砕することにより１〜４μmのサイズ
にまで小さくすることができる。
【００１８】実施例３ パルミトイルキシランポリサルフェート（２０％パルミ
チン酸含有）およびキトーサンよりなり、ワクチン用モ
デルタンパク質としてヒト血清アルブミンを取り込んだ
ポリ電解質コンプレックス粒子実施例２に記載の如く手
順を行うが、ただし水に溶かした０.２％ヒト血清アル
ブミン（Sigma社）をパルミトイルキシランポリサルフ
ェート溶液に添加してから滴加する。粉砕後、２〜５μ
mの範囲の粒子を得ることができる。アルブミン放出の
測定については実施例１０を参照。
チン酸含有）およびキトーサンよりなり、ワクチン用モ
デルタンパク質としてヒト血清アルブミンを取り込んだ
ポリ電解質コンプレックス粒子実施例２に記載の如く手
順を行うが、ただし水に溶かした０.２％ヒト血清アル
ブミン（Sigma社）をパルミトイルキシランポリサルフ
ェート溶液に添加してから滴加する。粉砕後、２〜５μ
mの範囲の粒子を得ることができる。アルブミン放出の
測定については実施例１０を参照。
【００１９】実施例４ 狂犬病ワクチン／ポリ電解質コンプレックス微粒子の調
製 ５μmより小さい範囲の粒子を二つの異なる調製物を用
いて得ることができる: Ｉ．ポリ酸：２０％パルミチン酸を含む、パルミトイル
キシランポリサルフェート ポリ塩基：リジンオクタデシルエステル 助剤 ：RPluronic Ｆ６８
製 ５μmより小さい範囲の粒子を二つの異なる調製物を用
いて得ることができる: Ｉ．ポリ酸：２０％パルミチン酸を含む、パルミトイル
キシランポリサルフェート ポリ塩基：リジンオクタデシルエステル 助剤 ：RPluronic Ｆ６８
【００２０】５０mgのポリ酸を５m1の狂犬病ワクチン
（Behringwerke社）の０.１％強度溶液（この溶液は水
性で４０％スクロースを含有する）に溶解する。pHは
６.３である。５０mgのポリ塩基を５m1の RPluronic Ｆ
６８の０.５％強度水溶液に添加する。その撹拌ポリ塩
基溶液（これはpH５.８を有する）にポリ酸／ワクチン
溶液を滴加する。遠心分離後（１０分間、２０００rp
m）、澄明上清を分離しそして残留物を水でペースト化
しそして凍結乾燥する。収量は７７９.７mgの粒子。使
用ワクチンの取込み量は再懸濁しそして上清（水中）を
分析することにより90％であると認めることができる。
（Behringwerke社）の０.１％強度溶液（この溶液は水
性で４０％スクロースを含有する）に溶解する。pHは
６.３である。５０mgのポリ塩基を５m1の RPluronic Ｆ
６８の０.５％強度水溶液に添加する。その撹拌ポリ塩
基溶液（これはpH５.８を有する）にポリ酸／ワクチン
溶液を滴加する。遠心分離後（１０分間、２０００rp
m）、澄明上清を分離しそして残留物を水でペースト化
しそして凍結乾燥する。収量は７７９.７mgの粒子。使
用ワクチンの取込み量は再懸濁しそして上清（水中）を
分析することにより90％であると認めることができる。
【００２１】 II．ポリ酸:２０％パルミチン酸を含むパルミトイルキ
シランポリサルフェート ポリ塩基：ポリ−α,β−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド（４０％）およびポリ
−α,β−（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−
アスパルトアミド(６０％)の４０：６０共重合体 （助剤はなし）
シランポリサルフェート ポリ塩基：ポリ−α,β−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド（４０％）およびポリ
−α,β−（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−
アスパルトアミド(６０％)の４０：６０共重合体 （助剤はなし）
【００２２】再度、各々５０mgのポリ酸／塩基を含む二
つの溶液を作る。ポリ酸溶液はＩのそれと同じである。
ポリ塩基溶液は RPluronicを含まないほかはＩのそれと
同じである。いずれの溶液もpH７に調節しそしてＩと同
様遠心分離しそして残留物をペースト化し凍結乾燥す
る。取込み効率はＩのそれに相当する。収量：７６.５m
g。
つの溶液を作る。ポリ酸溶液はＩのそれと同じである。
ポリ塩基溶液は RPluronicを含まないほかはＩのそれと
同じである。いずれの溶液もpH７に調節しそしてＩと同
様遠心分離しそして残留物をペースト化し凍結乾燥す
る。取込み効率はＩのそれに相当する。収量：７６.５m
g。
【００２３】実施例５ ポリ電解質コンプレックス微粒子を用いたヒト血清アル
ブミンに対するマウスのワクチン接種 以下の微粒子調製物を用いた： 試料Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル＋７％
PluronicR Ｆ６８、５〜３０μm 試料II：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル、≦１
０μm 試料III：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキ
シランサルフェート／ポ リ−Ｌ−リジン４kDa＋７％
PluronicRＦ６８、２〜５０μm 試料IV：ポリアスパラギン酸３０kDa／ポリ−α,β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトア
ミド／ポリ−α,β−（２−パルミトイルオキシエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド共重合体（４０：６
０）、＜１０μm 試料Ｖ：キシランサルフェート／リジンオクタデシルエ
ステル、１０〜２０μm
ブミンに対するマウスのワクチン接種 以下の微粒子調製物を用いた： 試料Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル＋７％
PluronicR Ｆ６８、５〜３０μm 試料II：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル、≦１
０μm 試料III：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキ
シランサルフェート／ポ リ−Ｌ−リジン４kDa＋７％
PluronicRＦ６８、２〜５０μm 試料IV：ポリアスパラギン酸３０kDa／ポリ−α,β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトア
ミド／ポリ−α,β−（２−パルミトイルオキシエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド共重合体（４０：６
０）、＜１０μm 試料Ｖ：キシランサルフェート／リジンオクタデシルエ
ステル、１０〜２０μm
【００２４】すべての試料は約７重量％のヒト血清アル
ブミン（Behringwerke）を含有した。これらのコンプレ
ックスをＰＢＳ（ホスフェート緩衝食塩水）に６６.６
μg／m1、６.６７μg／m1および０.６７μg／m1の溶液
に再懸濁する。０.３m1の各ワクチンをそれぞれ体重２
０ｇのＮＭＲＩマウス１０匹に皮下注射した。ワクチン
接種の１０週間後に実験動物を同じ用量で再びワクチン
接種した。実験動物血清中のヒト血清アルブミンに対す
る抗体をＥＬＩＳＡで定量した。良好なアジュバントと
して知られまた各種ワクチンに含まれる水酸化アルミニ
ウムＡｌ(ＯＨ)3を比較として用いた。
ブミン（Behringwerke）を含有した。これらのコンプレ
ックスをＰＢＳ（ホスフェート緩衝食塩水）に６６.６
μg／m1、６.６７μg／m1および０.６７μg／m1の溶液
に再懸濁する。０.３m1の各ワクチンをそれぞれ体重２
０ｇのＮＭＲＩマウス１０匹に皮下注射した。ワクチン
接種の１０週間後に実験動物を同じ用量で再びワクチン
接種した。実験動物血清中のヒト血清アルブミンに対す
る抗体をＥＬＩＳＡで定量した。良好なアジュバントと
して知られまた各種ワクチンに含まれる水酸化アルミニ
ウムＡｌ(ＯＨ)3を比較として用いた。
【００２５】組成物６.６７μg／m1（平均用量）を接種
した後の、また初回接種から２、４、８、１４（再度ワ
クチン接種）、１６および２１日後のＥＬＩＳＡ力価：
した後の、また初回接種から２、４、８、１４（再度ワ
クチン接種）、１６および２１日後のＥＬＩＳＡ力価：
【表１】
【００２６】同じワクチンをモルモットに投与しても同
じく顕著なセロコンバージョン（seroconversion）が生
じた。
じく顕著なセロコンバージョン（seroconversion）が生
じた。
【００２７】実施例６ポリアスパラギン酸およびポリ−
α,β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパ
ルトアミド（ＰＤＡＡ）よりなり、低分子量活性物質例
としてテトラサイクリンを取り込んだポリ電解質粒子手
順は実施例３に記載したとおりであるが、ただしヒト血
清アルブミンの代わりにテトラサイクリンの０.２％水
溶液を用いる。テトラサイクリン放出については実施例
１１参照。
α,β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパ
ルトアミド（ＰＤＡＡ）よりなり、低分子量活性物質例
としてテトラサイクリンを取り込んだポリ電解質粒子手
順は実施例３に記載したとおりであるが、ただしヒト血
清アルブミンの代わりにテトラサイクリンの０.２％水
溶液を用いる。テトラサイクリン放出については実施例
１１参照。
【００２８】実施例７ キシランポリサルフェートおよびダウノルビシンよりな
るポリ電解質コンプレックス粒子 １０mgのキシランポリサルフェートを０.５m1の水に溶
解する。１００μlの１０％ダウノルビシン溶液（Sigma
社のダウノルビシン）を水で０.４m1に希釈する。その
ダウノルビシン溶液をキシランポリサルフェート溶液に
滴加する。得られる懸濁液は直径が５μm範囲の粒子を
含む。ダウノルビシン放出については実施例１２参照。
るポリ電解質コンプレックス粒子 １０mgのキシランポリサルフェートを０.５m1の水に溶
解する。１００μlの１０％ダウノルビシン溶液（Sigma
社のダウノルビシン）を水で０.４m1に希釈する。その
ダウノルビシン溶液をキシランポリサルフェート溶液に
滴加する。得られる懸濁液は直径が５μm範囲の粒子を
含む。ダウノルビシン放出については実施例１２参照。
【００２９】実施例８ ２０％パルミチン酸を含むパルミトイルキシランポリサ
ルフェート、ダウノルビシン、およびリジンオクタデシ
ルエステルよりなるポリ電解質コンプレックス粒子 ダウノルビシンおよびリジンオクタデシルエステルを各
々１％含有する溶液１m1をpH４に調節する。同じく１m1
のパルミトイルキシランポリサルフェートの１％溶液を
やはりpH４に調節しそして滴加する。得られた懸濁液は
もはや濾過によっては分別できない。粒子は、濃度、撹
拌速度、滴加速度およびノズル直径を変えることにより
１００nm〜１μmの範囲で調節できる（表２参照）。
ルフェート、ダウノルビシン、およびリジンオクタデシ
ルエステルよりなるポリ電解質コンプレックス粒子 ダウノルビシンおよびリジンオクタデシルエステルを各
々１％含有する溶液１m1をpH４に調節する。同じく１m1
のパルミトイルキシランポリサルフェートの１％溶液を
やはりpH４に調節しそして滴加する。得られた懸濁液は
もはや濾過によっては分別できない。粒子は、濃度、撹
拌速度、滴加速度およびノズル直径を変えることにより
１００nm〜１μmの範囲で調節できる（表２参照）。
【００３０】
【表２】
【００３１】超音波造影剤としてのエコー発生性可注射
性ポリ電解質コンプレックス微粒子ポリ電解質コンプレ
ックス粒子を次のとおり調製する：約２０％のデキスト
ランＯＨ基がカプロン酸でエステル化されそして残りの
ＯＨ基がサルフェート化されているデキストランサルフ
ェート（Ｍ＝６０００）（“疎水性にエステル化された
デキストランサルフェート”、“ポリ酸”）から、およ
びポリ−α,β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ
−アスパルトアミド（６０％）およびポリ−α,β−
（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパル
トアミド（４０％）（“ポリ塩基”）から各々pH７の１
％強度水性溶液を調製する。そのポリ酸溶液をポリ塩基
溶液に滴加し、１０分間室温で撹拌し、コンプレックス
を遠心分離により除去し、溶液を傾瀉しそして固体を水
でペースト化しそして凍結乾燥する。
性ポリ電解質コンプレックス微粒子ポリ電解質コンプレ
ックス粒子を次のとおり調製する：約２０％のデキスト
ランＯＨ基がカプロン酸でエステル化されそして残りの
ＯＨ基がサルフェート化されているデキストランサルフ
ェート（Ｍ＝６０００）（“疎水性にエステル化された
デキストランサルフェート”、“ポリ酸”）から、およ
びポリ−α,β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ
−アスパルトアミド（６０％）およびポリ−α,β−
（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパル
トアミド（４０％）（“ポリ塩基”）から各々pH７の１
％強度水性溶液を調製する。そのポリ酸溶液をポリ塩基
溶液に滴加し、１０分間室温で撹拌し、コンプレックス
を遠心分離により除去し、溶液を傾瀉しそして固体を水
でペースト化しそして凍結乾燥する。
【００３２】造影剤としての試験：１〜３μm程度の粒
度の凍結乾燥し再懸濁した微粒子について、心臓および
極めて小さい毛細血管のモデル（肺モデル）を表わすフ
ァントムで、取込み空気によって生じる超音波コントラ
ストを調べる。それら粒子は毛細血管を妨害なく通過す
る。
度の凍結乾燥し再懸濁した微粒子について、心臓および
極めて小さい毛細血管のモデル（肺モデル）を表わすフ
ァントムで、取込み空気によって生じる超音波コントラ
ストを調べる。それら粒子は毛細血管を妨害なく通過す
る。
【００３３】ｂ） 放出試験 実施例１０ 実施例３に記載の微粒子からのアルブミンの放出 ホスフェート緩衝液中の微粒子懸濁液を連続的に振盪す
る。１、４、７、１３、２１および２８日後に、上清を
除去し、次いでアルブミン含量を文献に知られる電気泳
動により測定する。その結果、各種ワクチンに必要とさ
れるような二つの放出極大を有するプロフィールが得ら
れる。
る。１、４、７、１３、２１および２８日後に、上清を
除去し、次いでアルブミン含量を文献に知られる電気泳
動により測定する。その結果、各種ワクチンに必要とさ
れるような二つの放出極大を有するプロフィールが得ら
れる。
【００３４】 放出測定日 １ ４ ７ １３ ２１ ２８ 放出アルブミン ５０ ２０ ＜５ ＜５ １０ ＜５
【００３５】１ケ月をいくらか経過した後は、粒子はも
はや存在しない。
はや存在しない。
【００３６】実施例１１ 実施例６のポリ電解質コンプレックス粒子からのテトラ
サイクリン放出分解試験を試験１０と同様に行う。文献
に知られるＵＶ分光法により活性物質を測定する。結果
は次のとおりである： 放出測定日 １ ４ ７ １３ 放出テトラサイクリン ３０ １０ １０ ＜５ １３日後にはテトラサイクリンはもはや検出できない。
サイクリン放出分解試験を試験１０と同様に行う。文献
に知られるＵＶ分光法により活性物質を測定する。結果
は次のとおりである： 放出測定日 １ ４ ７ １３ 放出テトラサイクリン ３０ １０ １０ ＜５ １３日後にはテトラサイクリンはもはや検出できない。
【００３７】実施例１２実施例７のポリ電解質粒子から
のダウノルビシンの放出粒子懸濁液をソックスレー抽出
装置に入れ、Ｈ2Ｏで数日間抽出する。抽出液中のダウ
ノルビシンを文献に知られる蛍光測定法により測定する
（４７２／５５５nm）。秤量されたダウノルビシン総重
量に基づく放出は次のとおりである。
のダウノルビシンの放出粒子懸濁液をソックスレー抽出
装置に入れ、Ｈ2Ｏで数日間抽出する。抽出液中のダウ
ノルビシンを文献に知られる蛍光測定法により測定する
（４７２／５５５nm）。秤量されたダウノルビシン総重
量に基づく放出は次のとおりである。
【００３８】 経過時間 ３.５時間 １１時間 ２０時間 ２９時間 放出(活性物質 使用量に対し） ８.５％ １０.５％ １５.０％ ２６.２％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/42 47/42 49/00 49/00 37/02 (72)発明者 アクセル・ヴアルヒ ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフ ルト・アム・マイン90．ハンス−ザクス −シユトラーセ５ (72)発明者 アルブレヒト・グレーナー ドイツ連邦共和国デー−6104ゼーハイム −ユーゲンハイム．フアザーネンヴエー ク６ (72)発明者 デイーター・ホフマン ドイツ連邦共和国デー−3550マルブル ク．フオイアドルンヴエーク12 (56)参考文献 特開 昭62−132830（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−193914（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−18032（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/14,9/107 A61K 47/36,47/42
Claims (5)
- 【請求項１】 微粒子形態のポリ電解質コンプレックス
および少なくとも一つの活性物質を含む薬学的組成物で
あって、ポリ電解質コンプレックスは１５μm以下の平
均粒度を有し、ポリ塩基およびポリ酸からなり、前記ポ
リ塩基および前記ポリ酸の少なくとも一つはポリマーで
あり、前記ポリ酸は、ポリマーである場合は、キシラン
ポリサルフェート、デキストランサルフェート、ポリ
（アミノ酸）、多糖類ポリサルフェート、イヌリンサル
フェート、ヒドロキシエチルデンプンサルフェート、多
糖類ポリスルホネート、多糖類ポリホスフェート、ポリ
ホスフェートおよびこれらのポリマーの誘導体からなる
群から選択されるポリマーであり、前記ポリ塩基は、ポ
リマーである場合は、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−α,β
−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルト
アミド、キトーサン、リジンオクタデシルエステル、ア
ミノ化デキストラン、アミノ化シクロデキストリン、ア
ミノ化セルロースエーテル、アミノ化ペクチンおよびこ
れらのポリマーの誘導体からなる群より選択されるポリ
マーであり、そして活性物質は、酵素阻害剤、抗原、細
胞静止剤、抗炎症剤、抗生物質、ワクチンおよび超音波
造影物質からなる群から選択されるものである前記薬学
的組成物。 - 【請求項２】 前記ポリ酸または前記ポリ塩基の少なく
とも一つが前記活性物質を含む請求項１記載の薬学的組
成物。 - 【請求項３】 前記微粒子が１または２以上の補助剤を
ほかに含有する請求項１記載の薬学的組成物。 - 【請求項４】 前記活性物質が超音波造影剤物質である
請求項１記載の薬学的組成物。 - 【請求項５】 前記ポリ電解質コンプレックスが≦５μ
mの平均粒度を有する請求項１記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4013110.6 | 1990-04-25 | ||
| DE19904013110 DE4013110A1 (de) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulaerer form und mindestens einen wirkstoff |
| DE19904035187 DE4035187A1 (de) | 1990-11-06 | 1990-11-06 | Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulaerer form und mindestens einen wirkstoff |
| DE4035187.4 | 1990-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225915A JPH04225915A (ja) | 1992-08-14 |
| JP3168215B2 true JP3168215B2 (ja) | 2001-05-21 |
Family
ID=25892501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11912691A Expired - Fee Related JP3168215B2 (ja) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | 微粒子形態のポリ電解質コンプレックスおよび少くとも一つの活性物質を含む薬学的組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5700459A (ja) |
| EP (1) | EP0454044B1 (ja) |
| JP (1) | JP3168215B2 (ja) |
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