JPH04225915A - 微粒子形態のポリ電解質コンプレックスおよび少くとも一つの活性物質を含む薬学的組成物 - Google Patents
微粒子形態のポリ電解質コンプレックスおよび少くとも一つの活性物質を含む薬学的組成物Info
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- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
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- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は微粒子形態のポリ電解質
（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）および少なくとも
一つの活性物質を含む薬学的組成物に関する。この場合
にその活性物質はポリ電解質コンプレックスのマトリッ
クスに包埋させるか、それ自体をポリ電解質コンプレッ
クス中のパートナーとするか、あるいはポリ電解質コン
プレックスのパートナーに結合させることができる。活
性物質とは主として薬理学的活性物質例えば活性ペプチ
ド、タンパク質、酵素、酵素阻害剤、抗原、細胞静止剤
、抗生物質、抗炎症剤またはワクチンなどを意味する。 超音波診断助剤という特別な場合には、この関連での活
性物質としては造影剤例えばガス類、例えば空気、酸素
または不活性ガスなども包含される。
（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）および少なくとも
一つの活性物質を含む薬学的組成物に関する。この場合
にその活性物質はポリ電解質コンプレックスのマトリッ
クスに包埋させるか、それ自体をポリ電解質コンプレッ
クス中のパートナーとするか、あるいはポリ電解質コン
プレックスのパートナーに結合させることができる。活
性物質とは主として薬理学的活性物質例えば活性ペプチ
ド、タンパク質、酵素、酵素阻害剤、抗原、細胞静止剤
、抗生物質、抗炎症剤またはワクチンなどを意味する。 超音波診断助剤という特別な場合には、この関連での活
性物質としては造影剤例えばガス類、例えば空気、酸素
または不活性ガスなども包含される。
【０００２】
【従来の技術】反対荷電のイオンで多重的に荷電した巨
大分子化合物が最終生成物の分子量および荷電分布に応
じて水性溶液から析出し得るイオン性化合物を形成する
ことは文献に知られている。この場合、同じ荷電の低分
子量イオンはより高分子量の化合物により置換される。 これらの現象は“ポリ電解質効果”という総括的用語の
下にまとめられてもいる。従来技術としては特にアルギ
ネート溶液およびＣａ２＋を混合することによるゲル形
成である。この原理に従って場合によってはタンパク質
沈殿も生じる。ポリ電解質コンプレックスは原則として
一方の極性を有する巨大分子で多重的に荷電した成分と
他方の極性を有する多くの低分子量イオンから構成する
か、あるいは各々が異なる極性で多重的に荷電している
二つの巨大分子パートナーから構成することができる。 かかるポリ電解質コンプレックスから調製される中空カ
プセルは例えばＢＥ−Ａ ９０１．７０４、 ＥＰ−Ａ
０ １２７ ９８９、ＥＰ−Ａ ０ １８８ ３０９
、ＥＰ−Ａ ０ １２７ ７１３、 ＤＥ−Ａ ３２
０９ １２７、 ＥＰ−Ａ ０ １５２ ８９８、 Ｕ
Ｓ ４，４８７，７５８、 ＤＥ−Ａ ３２０９ ０９
８、 ＵＳ ４，４０９，３３１、 Ａ． Ｊｏｈａｎ
ｓｅｎおよびＪ．Ｍ． Ｆｌｉｎｋ， Ｅｎｚｙｍｅ
Ｍｉｋｒｏｂ． Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９８６，ｖｏｌ
．８，１４５〜１４８またはＣ．Ｅ． Ｃａｍｐおよび
Ｓ．Ｓ． Ｓｏｆｅｒ， Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｋｒｏｂ
． Ｔｅｃｈｎｏｌ．， １９８７，ｖｏｌ．９，６８
５〜６８９に記載されている。
大分子化合物が最終生成物の分子量および荷電分布に応
じて水性溶液から析出し得るイオン性化合物を形成する
ことは文献に知られている。この場合、同じ荷電の低分
子量イオンはより高分子量の化合物により置換される。 これらの現象は“ポリ電解質効果”という総括的用語の
下にまとめられてもいる。従来技術としては特にアルギ
ネート溶液およびＣａ２＋を混合することによるゲル形
成である。この原理に従って場合によってはタンパク質
沈殿も生じる。ポリ電解質コンプレックスは原則として
一方の極性を有する巨大分子で多重的に荷電した成分と
他方の極性を有する多くの低分子量イオンから構成する
か、あるいは各々が異なる極性で多重的に荷電している
二つの巨大分子パートナーから構成することができる。 かかるポリ電解質コンプレックスから調製される中空カ
プセルは例えばＢＥ−Ａ ９０１．７０４、 ＥＰ−Ａ
０ １２７ ９８９、ＥＰ−Ａ ０ １８８ ３０９
、ＥＰ−Ａ ０ １２７ ７１３、 ＤＥ−Ａ ３２
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Ｓ ４，４８７，７５８、 ＤＥ−Ａ ３２０９ ０９
８、 ＵＳ ４，４０９，３３１、 Ａ． Ｊｏｈａｎ
ｓｅｎおよびＪ．Ｍ． Ｆｌｉｎｋ， Ｅｎｚｙｍｅ
Ｍｉｋｒｏｂ． Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９８６，ｖｏｌ
．８，１４５〜１４８またはＣ．Ｅ． Ｃａｍｐおよび
Ｓ．Ｓ． Ｓｏｆｅｒ， Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｋｒｏｂ
． Ｔｅｃｈｎｏｌ．， １９８７，ｖｏｌ．９，６８
５〜６８９に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】活性物質を有害でない
方法により投与可能な形に変えるだけでなく医薬の生体
内分布、生体内利用可能性または吸収に特異的作用を有
する組成物および活性物質組合せは現代の製薬技術にお
いてますます重要となってきている。それによって新し
い治療および診断上の利用分野および例えば活性物質の
治療指数増加を確立することができる。極めて小径の微
粒系（いわゆるマイクロまたはナノパーティクル）は、
経口および非経口分野のいずれにおいても最近重要な投
与剤型とされてきている。この関連で通常担体物質とし
て用いられているのは生物相容性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔ
ｉｂｌｅ）、生物分解性ポリマーである。
方法により投与可能な形に変えるだけでなく医薬の生体
内分布、生体内利用可能性または吸収に特異的作用を有
する組成物および活性物質組合せは現代の製薬技術にお
いてますます重要となってきている。それによって新し
い治療および診断上の利用分野および例えば活性物質の
治療指数増加を確立することができる。極めて小径の微
粒系（いわゆるマイクロまたはナノパーティクル）は、
経口および非経口分野のいずれにおいても最近重要な投
与剤型とされてきている。この関連で通常担体物質とし
て用いられているのは生物相容性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔ
ｉｂｌｅ）、生物分解性ポリマーである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】今般驚くべきことに、ポ
リ電解質コンプレックスが担体物質として、および活性
物質成分として生物相容性（生物分解性）ポリマー系の
要件プロフィールに合致する、また様々な要件に合致さ
せることのできる性質を相当程度示すことがわかった。 ポリ電解質コンプレックスカプセルを含む中空カプセル
については９０％以上の活性物質取込み容量を得ること
ができることが知られていた。かかるポリ電解質コンプ
レックスのみよりなる微粒子についてはこのことは期待
できなかった。何故ならばこれらのコンプレックスは界
面（活性物質周囲）にのみ形成されるにすぎないからで
ある。このことは、それらを可溶性の活性物質が導入さ
れる水性反応溶液から調製する場合特にあてはまる。従
って、微粒子形態のコンプレックスも９０％以上の取込
み容量を示すということはなおさらもって驚くべきこと
である。さらにまた、かかるポリ電解質コンプレックス
マトリックスの調製にあたり、μｍ範囲の微粒子または
乳濁液が形成され、実際のところ予測されるような凝集
塊が形成されないということも驚くべきことであった。 本発明によればかかるマイクロ／ナノパーティクルのコ
ロイド系をポリ電解質コンプレックスから特にうまく調
製することができる。その場合生体内では溶液平衡およ
び荷電相互作用を通じて徐々に脱コンプレックス化、お
よびコンプレキサンド（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｄ）の分解
が生じ、その結果コンプレックスが溶解しそして活性物
質が放出される。これらの放出条件は、コンシステンシ
ー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）特性と同じく、コンプレ
ックスの組成を通じてコントロールすることができる。 コンプレックス形成に用いられるパートナーは好ましく
は天然の、または天然サブユニットよりなる生物相溶性
、生物分解性ポリ酸およびポリ塩基である。この場合、
“ポリ”とはその化合物が同じ極性の二以上の荷電、好
ましくは多数のかかる荷電を有していることを意味する
。特定の対イオンは低分子量イオンから、または同じく
ポリイオン分子種から構成させることができる。いずれ
か一方または両方のイオン性パートナーは無機質または
有機質のいずれであってもよい。有機ポリイオンの場合
は疎水性置換誘導体が適しかつ好ましいことがわかって
いる。
リ電解質コンプレックスが担体物質として、および活性
物質成分として生物相容性（生物分解性）ポリマー系の
要件プロフィールに合致する、また様々な要件に合致さ
せることのできる性質を相当程度示すことがわかった。 ポリ電解質コンプレックスカプセルを含む中空カプセル
については９０％以上の活性物質取込み容量を得ること
ができることが知られていた。かかるポリ電解質コンプ
レックスのみよりなる微粒子についてはこのことは期待
できなかった。何故ならばこれらのコンプレックスは界
面（活性物質周囲）にのみ形成されるにすぎないからで
ある。このことは、それらを可溶性の活性物質が導入さ
れる水性反応溶液から調製する場合特にあてはまる。従
って、微粒子形態のコンプレックスも９０％以上の取込
み容量を示すということはなおさらもって驚くべきこと
である。さらにまた、かかるポリ電解質コンプレックス
マトリックスの調製にあたり、μｍ範囲の微粒子または
乳濁液が形成され、実際のところ予測されるような凝集
塊が形成されないということも驚くべきことであった。 本発明によればかかるマイクロ／ナノパーティクルのコ
ロイド系をポリ電解質コンプレックスから特にうまく調
製することができる。その場合生体内では溶液平衡およ
び荷電相互作用を通じて徐々に脱コンプレックス化、お
よびコンプレキサンド（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｄ）の分解
が生じ、その結果コンプレックスが溶解しそして活性物
質が放出される。これらの放出条件は、コンシステンシ
ー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）特性と同じく、コンプレ
ックスの組成を通じてコントロールすることができる。 コンプレックス形成に用いられるパートナーは好ましく
は天然の、または天然サブユニットよりなる生物相溶性
、生物分解性ポリ酸およびポリ塩基である。この場合、
“ポリ”とはその化合物が同じ極性の二以上の荷電、好
ましくは多数のかかる荷電を有していることを意味する
。特定の対イオンは低分子量イオンから、または同じく
ポリイオン分子種から構成させることができる。いずれ
か一方または両方のイオン性パートナーは無機質または
有機質のいずれであってもよい。有機ポリイオンの場合
は疎水性置換誘導体が適しかつ好ましいことがわかって
いる。
【０００５】生物相容性ポリ電解質コンプレックス／活
性物質組合せの調製に好ましい物質はポリ酸としては次
のとおりである：キシランポリサルフェート、他の多糖
類例えばデンプン加水分解物、イヌリン、ヒドロキシエ
チルスターチ、デキストランおよびそれぞれの部分的に
疎水性に置換された誘導体のポリサルフェート、および
ポリ（アミノ酸）例えばポリアスパラギン酸またはポリ
グルタミン酸およびそれぞれの疎水性に置換された誘導
体である。ポリ塩基としては次のとおりである：様々な
規定分子量範囲のポリ−Ｌ−リジン、ポリ−α，β−（
２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミ
ド（ＰＤＡＡ）、ＰＤＡＡと疎水性にエステル化された
ポリ−α，β−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ，Ｌ−ア
スパルトアミド（ＰＨＥＡ）との共重合体、キトーサン
、リジンオクタデシルエステル、アミノ化デキストラン
、アミノ化シクロデキストリン、アミノ化セルロースエ
ーテル、アミノ化ペクチンおよびそれらの部分的に疎水
性に置換された誘導体。
性物質組合せの調製に好ましい物質はポリ酸としては次
のとおりである：キシランポリサルフェート、他の多糖
類例えばデンプン加水分解物、イヌリン、ヒドロキシエ
チルスターチ、デキストランおよびそれぞれの部分的に
疎水性に置換された誘導体のポリサルフェート、および
ポリ（アミノ酸）例えばポリアスパラギン酸またはポリ
グルタミン酸およびそれぞれの疎水性に置換された誘導
体である。ポリ塩基としては次のとおりである：様々な
規定分子量範囲のポリ−Ｌ−リジン、ポリ−α，β−（
２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミ
ド（ＰＤＡＡ）、ＰＤＡＡと疎水性にエステル化された
ポリ−α，β−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ，Ｌ−ア
スパルトアミド（ＰＨＥＡ）との共重合体、キトーサン
、リジンオクタデシルエステル、アミノ化デキストラン
、アミノ化シクロデキストリン、アミノ化セルロースエ
ーテル、アミノ化ペクチンおよびそれらの部分的に疎水
性に置換された誘導体。
【０００６】ポリ電解質コンプレックスよりなるマイク
ロパーティクルは、諸要件に依存して、数ｎｍ〜数百μ
ｍの平均粒度で調製することができる。定義により、マ
イクロパーティクルは乳濁液の形態とすることもできる
。 粒度分布の広がりは、例えばポリ電解質混合時撹拌速度
、滴加速度、ノズル直径、ｐＨにより、またポリ電解質
パートナーの適切な選択により調節することができる。 コンプレックスの形成は、補助剤例えば両親媒性分子（
例えば ＲＰｌｕｒｏｎｉｃ）または高い取込み容量を
有するコロイド物質（例えばアジュバント）を添加して
行うのが特に有用である。これらのパラメーターは簡単
なルーチン試験で求めることができそして所要の粒度お
よび粒度分布に調節することができる。静脈内注射には
直径５μｍ以下の粒子が適している。１５μｍより小さ
い、好ましくは１０μｍより小さい直径の粒子は皮下ま
たは筋肉内注射可能なデポー剤形として、また腸吸収を
高めるためのビヒクルとして用いることができる。
ロパーティクルは、諸要件に依存して、数ｎｍ〜数百μ
ｍの平均粒度で調製することができる。定義により、マ
イクロパーティクルは乳濁液の形態とすることもできる
。 粒度分布の広がりは、例えばポリ電解質混合時撹拌速度
、滴加速度、ノズル直径、ｐＨにより、またポリ電解質
パートナーの適切な選択により調節することができる。 コンプレックスの形成は、補助剤例えば両親媒性分子（
例えば ＲＰｌｕｒｏｎｉｃ）または高い取込み容量を
有するコロイド物質（例えばアジュバント）を添加して
行うのが特に有用である。これらのパラメーターは簡単
なルーチン試験で求めることができそして所要の粒度お
よび粒度分布に調節することができる。静脈内注射には
直径５μｍ以下の粒子が適している。１５μｍより小さ
い、好ましくは１０μｍより小さい直径の粒子は皮下ま
たは筋肉内注射可能なデポー剤形として、また腸吸収を
高めるためのビヒクルとして用いることができる。
【０００７】ポリ電解質コンプレックス粒子／コロイド
への活性物質の取込みは少なくとも四つの方法で行うこ
とができる：ａ）溶液中に存在する活性物質をコンプレ
ックス沈殿時に“捕捉（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）”する
ことによる取込み、ｂ）すでに調製済みのポリ電解質コ
ンプレックスが接触する溶液からの活性物質の吸収によ
る取込み（特に多孔性物質または“スポンジ”特性を有
するゲルの場合、ｃ）ポリ電解質コンプレックスの沈殿
、この場合活性物質は少なくとも一つのコンプレックス
パートナーに化学的に結合される、およびｄ）ポリ電解
質コンプレックスを形成する際に活性物質をパートナー
として用いることによる取込み。これは通常、活性物質
上に少なくとも一つの荷電または可分極性基を必要とす
る。
への活性物質の取込みは少なくとも四つの方法で行うこ
とができる：ａ）溶液中に存在する活性物質をコンプレ
ックス沈殿時に“捕捉（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）”する
ことによる取込み、ｂ）すでに調製済みのポリ電解質コ
ンプレックスが接触する溶液からの活性物質の吸収によ
る取込み（特に多孔性物質または“スポンジ”特性を有
するゲルの場合、ｃ）ポリ電解質コンプレックスの沈殿
、この場合活性物質は少なくとも一つのコンプレックス
パートナーに化学的に結合される、およびｄ）ポリ電解
質コンプレックスを形成する際に活性物質をパートナー
として用いることによる取込み。これは通常、活性物質
上に少なくとも一つの荷電または可分極性基を必要とす
る。
【０００８】従って、本発明は酸性物質の溶液と塩基性
物質の溶液（これらの物質の少なくとも一方はポリマー
でなければならない）を混合しそしてａ）それらパート
ナーのいずれか一方は活性物質であるかまたは後者を化
学的に結合された形で含み、あるいはｂ）活性物質を前
記溶液の一方に含有させ、そして次いで得られたポリ電
解質を微粒子の形態に沈殿させるかまたは適切な場合に
は微粒子の形態に変えることよりなるポリ電解質コンプ
レックスおよび活性物質を含有する薬学的組成物の調製
方法にも関する。
物質の溶液（これらの物質の少なくとも一方はポリマー
でなければならない）を混合しそしてａ）それらパート
ナーのいずれか一方は活性物質であるかまたは後者を化
学的に結合された形で含み、あるいはｂ）活性物質を前
記溶液の一方に含有させ、そして次いで得られたポリ電
解質を微粒子の形態に沈殿させるかまたは適切な場合に
は微粒子の形態に変えることよりなるポリ電解質コンプ
レックスおよび活性物質を含有する薬学的組成物の調製
方法にも関する。
【０００９】ポリ電解質コンプレックス／活性物質組成
物は、コンシステンシー特性を一方において広範囲にわ
たり変えることができまた他方において極めて特異的に
調節できるために、様々な薬学的用途に必要とされるよ
うな特性プロフィールを示す。
物は、コンシステンシー特性を一方において広範囲にわ
たり変えることができまた他方において極めて特異的に
調節できるために、様々な薬学的用途に必要とされるよ
うな特性プロフィールを示す。
【００１０】すなわち、細胞静止剤であるダウノルビシ
ンとポリ酸であるキシランポリサルフェートは、ダウノ
ルビシンを含有しそしてそれを緩衝溶液中または生物学
的系内で長時にわたって均一に放出する（その間にそれ
らは分解する）巨大分子を生じることが判明した。ポリ
塩基も添加すればおよび／または前記ポリ酸を特にキシ
ランポリサルフェートをパルミトイルエステル基で部分
的に置換されたキシランポリサルフェートで置き換える
ことにより変えれば、粒度を＜＜５μｍまで小さくする
ことができ、前述の放出特性を有する静脈内注射できる
系が得られる。前記細胞静止剤の治療指数をこのタイプ
の徐放性剤形により激増させることができる。他の低分
子量活性物質例えば抗生物質（例えばテトラサイクリン
）または他の細胞静止剤の活性もこの方法により著しく
向上させることができる。
ンとポリ酸であるキシランポリサルフェートは、ダウノ
ルビシンを含有しそしてそれを緩衝溶液中または生物学
的系内で長時にわたって均一に放出する（その間にそれ
らは分解する）巨大分子を生じることが判明した。ポリ
塩基も添加すればおよび／または前記ポリ酸を特にキシ
ランポリサルフェートをパルミトイルエステル基で部分
的に置換されたキシランポリサルフェートで置き換える
ことにより変えれば、粒度を＜＜５μｍまで小さくする
ことができ、前述の放出特性を有する静脈内注射できる
系が得られる。前記細胞静止剤の治療指数をこのタイプ
の徐放性剤形により激増させることができる。他の低分
子量活性物質例えば抗生物質（例えばテトラサイクリン
）または他の細胞静止剤の活性もこの方法により著しく
向上させることができる。
【００１１】ポリ電解質コンプレックス微粒子にタンパ
ク質を取り込めばこれにより、それらを加水分解による
アタックから守ること、および調節された放出プロフィ
ールを得ることができる。すなわち、例えばウィルス性
タンパク質またはワクチン注射に適した同様の物質を用
いてワクチン調製物を製造でき、そして粒度に応じて筋
肉内注射、あるいは経口投与さえもでき、その場合には
、５μｍより小さい粒子が胃腸管に吸収された後抗原発
現／免疫が生じる。かかる本発明による抗原含有ポリ電
解質コンプレックスを用いれば、高用量のワクチンを投
与後短時間に、そして例えば４週間後に（ブースター）
デリバリーを可能とする放出プロフィールを得ることが
できる。この場合のポリ電解質コンプレックスの形成に
特に適した物質は実施例３に記載されている。
ク質を取り込めばこれにより、それらを加水分解による
アタックから守ること、および調節された放出プロフィ
ールを得ることができる。すなわち、例えばウィルス性
タンパク質またはワクチン注射に適した同様の物質を用
いてワクチン調製物を製造でき、そして粒度に応じて筋
肉内注射、あるいは経口投与さえもでき、その場合には
、５μｍより小さい粒子が胃腸管に吸収された後抗原発
現／免疫が生じる。かかる本発明による抗原含有ポリ電
解質コンプレックスを用いれば、高用量のワクチンを投
与後短時間に、そして例えば４週間後に（ブースター）
デリバリーを可能とする放出プロフィールを得ることが
できる。この場合のポリ電解質コンプレックスの形成に
特に適した物質は実施例３に記載されている。
【００１２】さらに、ペプチドに基づく活性物質をポリ
電解質コンプレックス調製物により、適切な長時持続系
に変えることもできる。これらの組成物は場合によって
は例えばＬＨＲＨアナローグ用の既知のポリマーデポー
系よりも優れている。何故ならば分解性がより良好であ
る上放出プロフィールが規定されているからである。
電解質コンプレックス調製物により、適切な長時持続系
に変えることもできる。これらの組成物は場合によって
は例えばＬＨＲＨアナローグ用の既知のポリマーデポー
系よりも優れている。何故ならば分解性がより良好であ
る上放出プロフィールが規定されているからである。
【００１３】ポリ電解質コンプレックスは同じく、例え
ば抗生物質や再生促進剤としてのタンパク質を含む創傷
軟膏調製物の調製にも適している。
ば抗生物質や再生促進剤としてのタンパク質を含む創傷
軟膏調製物の調製にも適している。
【００１４】本発明によるポリ電解質微粒子は超音波診
断用の空気含有エコー発生造影剤としても極めて適して
いる。疎水性にエステル化されたデキストランサルフェ
ートよりなる、およびＰＤＡＡと疎水性にエステル化さ
れたＰＨＥＡ（略語については〔０００５〕参照）との
共重合体が超音波診断に特に適していることがわかった
。
断用の空気含有エコー発生造影剤としても極めて適して
いる。疎水性にエステル化されたデキストランサルフェ
ートよりなる、およびＰＤＡＡと疎水性にエステル化さ
れたＰＨＥＡ（略語については〔０００５〕参照）との
共重合体が超音波診断に特に適していることがわかった
。
【００１５】本発明を以下実施例により詳述する。粒度
は顕微鏡的方法によりまたは規定された孔径のフィルタ
ーを通して、また場合によってはクールター（Ｃｏｕｌ
ｔｅｒ）カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ社）またはフローサイトメーターにより求めた
。
は顕微鏡的方法によりまたは規定された孔径のフィルタ
ーを通して、また場合によってはクールター（Ｃｏｕｌ
ｔｅｒ）カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ社）またはフローサイトメーターにより求めた
。
【００１６】
ａ） ポリ電解質コンプレックスの調製実施例１
キシランポリサルフェートとポリ−Ｌ−リジン３８００
とのコンプレックスキシランポリサルフェートナトリウ
ム塩（ＢＥＮＥ−Ｃｈｅｍｉｅ社）および平均分子量３
８００のポリ−Ｌ−リジン（Ｓｉｇｍａ社）の各々の０
．１％水性溶液を調製する。十分なＨＣｌをポリ−Ｌ−
リジン溶液に添加してｐＨを３とする。同様にキシラン
ポリサルフェート溶液をｐＨ３に調製し（ＨＣｌ使用）
、そして計量ピペットを介して滴加する。析出するポリ
電解質コンプレックスを遠心分離および膜濾過により分
離する。Ｈ２Ｏ洗浄後、微粒子形態の生成物を凍結乾燥
する。粒度は容器サイズ、撹拌速度、滴加ノズルの直径
および滴加速度によりコントロールでき、また約２０ｎ
ｍ〜１００μｍの範囲に調節することができる。
とのコンプレックスキシランポリサルフェートナトリウ
ム塩（ＢＥＮＥ−Ｃｈｅｍｉｅ社）および平均分子量３
８００のポリ−Ｌ−リジン（Ｓｉｇｍａ社）の各々の０
．１％水性溶液を調製する。十分なＨＣｌをポリ−Ｌ−
リジン溶液に添加してｐＨを３とする。同様にキシラン
ポリサルフェート溶液をｐＨ３に調製し（ＨＣｌ使用）
、そして計量ピペットを介して滴加する。析出するポリ
電解質コンプレックスを遠心分離および膜濾過により分
離する。Ｈ２Ｏ洗浄後、微粒子形態の生成物を凍結乾燥
する。粒度は容器サイズ、撹拌速度、滴加ノズルの直径
および滴加速度によりコントロールでき、また約２０ｎ
ｍ〜１００μｍの範囲に調節することができる。
【００１７】実施例２
パルミトイルキシランポリサルフェート（２０％パルミ
チン酸残基含有）とキトーサンのコンプレックス０．１
％溶液を実施例１と同様に調製する。その手順は実施例
１のそれに相当するが、ただｐＨコントロールはこの場
合には行わず、そしてポリリジンをキトーサン（Ｐｒｏ
ｔａｎ社）で置き換える。パルミトイルキシランポリサ
ルフェートは例えば独特許出願Ｐ ３９２１７６１．２
に記載の方法により調製することができる。キトーサン
１４３を用いる。 得られた粒子は大きな凝集物（１００μｍ以上）であり
、また乳鉢で粉砕することにより１〜４μｍのサイズに
まで小さくすることができる。
チン酸残基含有）とキトーサンのコンプレックス０．１
％溶液を実施例１と同様に調製する。その手順は実施例
１のそれに相当するが、ただｐＨコントロールはこの場
合には行わず、そしてポリリジンをキトーサン（Ｐｒｏ
ｔａｎ社）で置き換える。パルミトイルキシランポリサ
ルフェートは例えば独特許出願Ｐ ３９２１７６１．２
に記載の方法により調製することができる。キトーサン
１４３を用いる。 得られた粒子は大きな凝集物（１００μｍ以上）であり
、また乳鉢で粉砕することにより１〜４μｍのサイズに
まで小さくすることができる。
【００１８】実施例３
パルミトイルキシランポリサルフェート（２０％パルミ
チン酸含有）およびキトーサンよりなり、ワクチン用モ
デルタンパク質としてヒト血清アルブミンを取り込んだ
ポリ電解質コンプレックス粒子実施例２に記載の如く手
順を行うが、ただし水に溶かした０．２％ヒト血清アル
ブミン（Ｓｉｇｍａ社）をパルミトイルキシランポリサ
ルフェート溶液に添加してから滴加する。粉砕後、２〜
５μｍの範囲の粒子を得ることができる。アルブミン放
出の測定については実施例１０を参照。
チン酸含有）およびキトーサンよりなり、ワクチン用モ
デルタンパク質としてヒト血清アルブミンを取り込んだ
ポリ電解質コンプレックス粒子実施例２に記載の如く手
順を行うが、ただし水に溶かした０．２％ヒト血清アル
ブミン（Ｓｉｇｍａ社）をパルミトイルキシランポリサ
ルフェート溶液に添加してから滴加する。粉砕後、２〜
５μｍの範囲の粒子を得ることができる。アルブミン放
出の測定については実施例１０を参照。
【００１９】実施例４
狂犬病ワクチン／ポリ電解質コンプレックス微粒子の調
製 ５μｍより小さい範囲の粒子を二つの異なる調製物を用
いて得ることができる： Ｉ．ポリ酸：２０％パルミチン酸を含む、パルミトイル
キシランポリサルフェート ポリ塩基：リジンオクタデシルエステル助剤 ：
ＲＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８
製 ５μｍより小さい範囲の粒子を二つの異なる調製物を用
いて得ることができる： Ｉ．ポリ酸：２０％パルミチン酸を含む、パルミトイル
キシランポリサルフェート ポリ塩基：リジンオクタデシルエステル助剤 ：
ＲＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８
【００２０】５０ｍｇのポ
リ酸を５ｍ１の狂犬病ワクチン（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒ
ｋｅ社）の０．１％強度溶液（この溶液は水性で４０％
スクロースを含有する）に溶解する。ｐＨは６．３であ
る。５０ｍｇのポリ塩基を５ｍ１の ＲＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ Ｆ６８の０．５％強度水溶液に添加する。その撹拌
ポリ塩基溶液（これはｐＨ５．８を有する）にポリ酸／
ワクチン溶液を滴加する。遠心分離後（１０分間、２０
００ｒｐｍ）、澄明上清を分離しそして残留物を水でペ
ースト化しそして凍結乾燥する。収量は７７９．７ｍｇ
の粒子。使用ワクチンの取込み量は再懸濁しそして上清
（水中）を分析することにより９０％であると認めるこ
とができる。
リ酸を５ｍ１の狂犬病ワクチン（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒ
ｋｅ社）の０．１％強度溶液（この溶液は水性で４０％
スクロースを含有する）に溶解する。ｐＨは６．３であ
る。５０ｍｇのポリ塩基を５ｍ１の ＲＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ Ｆ６８の０．５％強度水溶液に添加する。その撹拌
ポリ塩基溶液（これはｐＨ５．８を有する）にポリ酸／
ワクチン溶液を滴加する。遠心分離後（１０分間、２０
００ｒｐｍ）、澄明上清を分離しそして残留物を水でペ
ースト化しそして凍結乾燥する。収量は７７９．７ｍｇ
の粒子。使用ワクチンの取込み量は再懸濁しそして上清
（水中）を分析することにより９０％であると認めるこ
とができる。
【００２１】
ＩＩ．ポリ酸：２０％パルミチン酸を含むパルミトイル
キシランポリサルフェート ポリ塩基：ポリ−α，β−（２−ジメチルアミノエチル
）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド（４０％）およびポリ−
α，β−（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ，Ｌ−
アスパルトアミド（６０％）の４０：６０共重合体（助
剤はなし）
キシランポリサルフェート ポリ塩基：ポリ−α，β−（２−ジメチルアミノエチル
）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド（４０％）およびポリ−
α，β−（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ，Ｌ−
アスパルトアミド（６０％）の４０：６０共重合体（助
剤はなし）
【００２２】再度、各々５０ｍｇのポリ酸／塩基を含む
二つの溶液を作る。ポリ酸溶液はＩのそれと同じである
。 ポリ塩基溶液は ＲＰｌｕｒｏｎｉｃを含まないほかは
Ｉのそれと同じである。いずれの溶液もｐＨ７に調節し
そしてＩと同様遠心分離しそして残留物をペースト化し
凍結乾燥する。取込み効率はＩのそれに相当する。収量
：７６．５ｍｇ。
二つの溶液を作る。ポリ酸溶液はＩのそれと同じである
。 ポリ塩基溶液は ＲＰｌｕｒｏｎｉｃを含まないほかは
Ｉのそれと同じである。いずれの溶液もｐＨ７に調節し
そしてＩと同様遠心分離しそして残留物をペースト化し
凍結乾燥する。取込み効率はＩのそれに相当する。収量
：７６．５ｍｇ。
【００２３】実施例５
ポリ電解質コンプレックス微粒子を用いたヒト血清アル
ブミンに対するマウスのワクチン接種 以下の微粒子調製物を用いた： 試料Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル＋７％
ＰｌｕｒｏｎｉｃＲ Ｆ６８、５〜３０μｍ試料Ｉ
Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシラン
サルフェート／リジンオクタデシルエステル、≦１０μ
ｍ 試料ＩＩＩ：約１５％パルミチン酸でエステル化された
キシランサルフェート／ポ リ−Ｌ−リジン４ｋＤａ＋
７％ ＰｌｕｒｏｎｉｃＲＦ６８、２〜５０μｍ試料
ＩＶ：ポリアスパラギン酸３０ｋＤａ／ポリ−α，β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトア
ミド／ポリ−α，β−（２−パルミトイルオキシエチル
）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド共重合体（４０：６０）
、＜１０μｍ 試料Ｖ：キシランサルフェート／リジンオクタデシルエ
ステル、１０〜２０μｍ
ブミンに対するマウスのワクチン接種 以下の微粒子調製物を用いた： 試料Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシ
ランサルフェート／リジンオクタデシルエステル＋７％
ＰｌｕｒｏｎｉｃＲ Ｆ６８、５〜３０μｍ試料Ｉ
Ｉ：約１５％パルミチン酸でエステル化されたキシラン
サルフェート／リジンオクタデシルエステル、≦１０μ
ｍ 試料ＩＩＩ：約１５％パルミチン酸でエステル化された
キシランサルフェート／ポ リ−Ｌ−リジン４ｋＤａ＋
７％ ＰｌｕｒｏｎｉｃＲＦ６８、２〜５０μｍ試料
ＩＶ：ポリアスパラギン酸３０ｋＤａ／ポリ−α，β−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトア
ミド／ポリ−α，β−（２−パルミトイルオキシエチル
）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド共重合体（４０：６０）
、＜１０μｍ 試料Ｖ：キシランサルフェート／リジンオクタデシルエ
ステル、１０〜２０μｍ
【００２４】すべての試料は約７重量％のヒト血清アル
ブミン（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ）を含有した。これ
らのコンプレックスをＰＢＳ（ホスフェート緩衝食塩水
）に６６．６μｇ／ｍ１、６．６７μｇ／ｍ１および０
．６７μｇ／ｍ１の溶液に再懸濁する。０．３ｍ１の各
ワクチンをそれぞれ体重２０ｇのＮＭＲＩマウス１０匹
に皮下注射した。ワクチン接種の１０週間後に実験動物
を同じ用量で再びワクチン接種した。実験動物血清中の
ヒト血清アルブミンに対する抗体をＥＬＩＳＡで定量し
た。良好なアジュバントとして知られまた各種ワクチン
に含まれる水酸化アルミニウムＡｌ（ＯＨ）３を比較と
して用いた。
ブミン（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ）を含有した。これ
らのコンプレックスをＰＢＳ（ホスフェート緩衝食塩水
）に６６．６μｇ／ｍ１、６．６７μｇ／ｍ１および０
．６７μｇ／ｍ１の溶液に再懸濁する。０．３ｍ１の各
ワクチンをそれぞれ体重２０ｇのＮＭＲＩマウス１０匹
に皮下注射した。ワクチン接種の１０週間後に実験動物
を同じ用量で再びワクチン接種した。実験動物血清中の
ヒト血清アルブミンに対する抗体をＥＬＩＳＡで定量し
た。良好なアジュバントとして知られまた各種ワクチン
に含まれる水酸化アルミニウムＡｌ（ＯＨ）３を比較と
して用いた。
【００２５】組成物６．６７μｇ／ｍ１（平均用量）を
接種した後の、また初回接種から２、４、８、１４（再
度ワクチン接種）、１６および２１日後のＥＬＩＳＡ力
価：
接種した後の、また初回接種から２、４、８、１４（再
度ワクチン接種）、１６および２１日後のＥＬＩＳＡ力
価：
【表１】
【００２６】同じワクチンをモルモットに投与しても同
じく顕著なセロコンバージョン（ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒ
ｓｉｏｎ）が生じた。
じく顕著なセロコンバージョン（ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒ
ｓｉｏｎ）が生じた。
【００２７】実施例６ポリアスパラギン酸およびポリ−
α，β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アス
パルトアミド（ＰＤＡＡ）よりなり、低分子量活性物質
例としてテトラサイクリンを取り込んだポリ電解質粒子
手順は実施例３に記載したとおりであるが、ただしヒト
血清アルブミンの代わりにテトラサイクリンの０．２％
水溶液を用いる。テトラサイクリン放出については実施
例１１参照。
α，β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アス
パルトアミド（ＰＤＡＡ）よりなり、低分子量活性物質
例としてテトラサイクリンを取り込んだポリ電解質粒子
手順は実施例３に記載したとおりであるが、ただしヒト
血清アルブミンの代わりにテトラサイクリンの０．２％
水溶液を用いる。テトラサイクリン放出については実施
例１１参照。
【００２８】実施例７
キシランポリサルフェートおよびダウノルビシンよりな
るポリ電解質コンプレックス粒子 １０ｍｇのキシランポリサルフェートを０．５ｍ１の水
に溶解する。１００μｌの１０％ダウノルビシン溶液（
Ｓｉｇｍａ社のダウノルビシン）を水で０．４ｍ１に希
釈する。そのダウノルビシン溶液をキシランポリサルフ
ェート溶液に滴加する。得られる懸濁液は直径が５μｍ
範囲の粒子を含む。ダウノルビシン放出については実施
例１２参照。
るポリ電解質コンプレックス粒子 １０ｍｇのキシランポリサルフェートを０．５ｍ１の水
に溶解する。１００μｌの１０％ダウノルビシン溶液（
Ｓｉｇｍａ社のダウノルビシン）を水で０．４ｍ１に希
釈する。そのダウノルビシン溶液をキシランポリサルフ
ェート溶液に滴加する。得られる懸濁液は直径が５μｍ
範囲の粒子を含む。ダウノルビシン放出については実施
例１２参照。
【００２９】実施例８
２０％パルミチン酸を含むパルミトイルキシランポリサ
ルフェート、ダウノルビシン、およびリジンオクタデシ
ルエステルよりなるポリ電解質コンプレックス粒子ダウ
ノルビシンおよびリジンオクタデシルエステルを各々１
％含有する溶液１ｍ１をｐＨ４に調節する。同じく１ｍ
１のパルミトイルキシランポリサルフェートの１％溶液
をやはりｐＨ４に調節しそして滴加する。得られた懸濁
液はもはや濾過によっては分別できない。粒子は、濃度
、撹拌速度、滴加速度およびノズル直径を変えることに
より１００ｎｍ〜１μｍの範囲で調節できる（表２参照
）。
ルフェート、ダウノルビシン、およびリジンオクタデシ
ルエステルよりなるポリ電解質コンプレックス粒子ダウ
ノルビシンおよびリジンオクタデシルエステルを各々１
％含有する溶液１ｍ１をｐＨ４に調節する。同じく１ｍ
１のパルミトイルキシランポリサルフェートの１％溶液
をやはりｐＨ４に調節しそして滴加する。得られた懸濁
液はもはや濾過によっては分別できない。粒子は、濃度
、撹拌速度、滴加速度およびノズル直径を変えることに
より１００ｎｍ〜１μｍの範囲で調節できる（表２参照
）。
【００３０】
【表２】
【００３１】超音波造影剤としてのエコー発生性可注射
性ポリ電解質コンプレックス微粒子ポリ電解質コンプレ
ックス粒子を次のとおり調製する：約２０％のデキスト
ランＯＨ基がカプロン酸でエステル化されそして残りの
ＯＨ基がサルフェート化されているデキストランサルフ
ェート（Ｍ＝６０００）（“疎水性にエステル化された
デキストランサルフェート”、“ポリ酸”）から、およ
びポリ−α，β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，
Ｌ−アスパルトアミド（６０％）およびポリ−α，β−
（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパル
トアミド（４０％）（“ポリ塩基”）から各々ｐＨ７の
１％強度水性溶液を調製する。そのポリ酸溶液をポリ塩
基溶液に滴加し、１０分間室温で撹拌し、コンプレック
スを遠心分離により除去し、溶液を傾瀉しそして固体を
水でペースト化しそして凍結乾燥する。
性ポリ電解質コンプレックス微粒子ポリ電解質コンプレ
ックス粒子を次のとおり調製する：約２０％のデキスト
ランＯＨ基がカプロン酸でエステル化されそして残りの
ＯＨ基がサルフェート化されているデキストランサルフ
ェート（Ｍ＝６０００）（“疎水性にエステル化された
デキストランサルフェート”、“ポリ酸”）から、およ
びポリ−α，β−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，
Ｌ−アスパルトアミド（６０％）およびポリ−α，β−
（２−パルミトイルオキシエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパル
トアミド（４０％）（“ポリ塩基”）から各々ｐＨ７の
１％強度水性溶液を調製する。そのポリ酸溶液をポリ塩
基溶液に滴加し、１０分間室温で撹拌し、コンプレック
スを遠心分離により除去し、溶液を傾瀉しそして固体を
水でペースト化しそして凍結乾燥する。
【００３２】造影剤としての試験：１〜３μｍ程度の粒
度の凍結乾燥し再懸濁した微粒子について、心臓および
極めて小さい毛細血管のモデル（肺モデル）を表わすフ
ァントムで、取込み空気によって生じる超音波コントラ
ストを調べる。それら粒子は毛細血管を妨害なく通過す
る。
度の凍結乾燥し再懸濁した微粒子について、心臓および
極めて小さい毛細血管のモデル（肺モデル）を表わすフ
ァントムで、取込み空気によって生じる超音波コントラ
ストを調べる。それら粒子は毛細血管を妨害なく通過す
る。
【００３３】ｂ） 放出試験
実施例１０
実施例３に記載の微粒子からのアルブミンの放出ホスフ
ェート緩衝液中の微粒子懸濁液を連続的に振盪する。１
、４、７、１３、２１および２８日後に、上清を除去し
、次いでアルブミン含量を文献に知られる電気泳動によ
り測定する。その結果、各種ワクチンに必要とされるよ
うな二つの放出極大を有するプロフィールが得られる。
ェート緩衝液中の微粒子懸濁液を連続的に振盪する。１
、４、７、１３、２１および２８日後に、上清を除去し
、次いでアルブミン含量を文献に知られる電気泳動によ
り測定する。その結果、各種ワクチンに必要とされるよ
うな二つの放出極大を有するプロフィールが得られる。
【００３４】
放出測定日 １ ４
７ １３ ２１ ２
８ 放出アルブミン ５０ ２０
＜５ ＜５ １０ ＜５
７ １３ ２１ ２
８ 放出アルブミン ５０ ２０
＜５ ＜５ １０ ＜５
【００
３５】１ケ月をいくらか経過した後は、粒子はもはや存
在しない。
３５】１ケ月をいくらか経過した後は、粒子はもはや存
在しない。
【００３６】実施例１１
実施例６のポリ電解質コンプレックス粒子からのテトラ
サイクリン放出分解試験を試験１０と同様に行う。文献
に知られるＵＶ分光法により活性物質を測定する。結果
は次のとおりである： 放出測定日
１ ４ ７ １３
放出テトラサイクリン ３０
１０ １０ ＜５１３日後にはテト
ラサイクリンはもはや検出できない。
サイクリン放出分解試験を試験１０と同様に行う。文献
に知られるＵＶ分光法により活性物質を測定する。結果
は次のとおりである： 放出測定日
１ ４ ７ １３
放出テトラサイクリン ３０
１０ １０ ＜５１３日後にはテト
ラサイクリンはもはや検出できない。
【００３７】実施例１２実施例７のポリ電解質粒子から
のダウノルビシンの放出粒子懸濁液をソックスレー抽出
装置に入れ、Ｈ２Ｏで数日間抽出する。抽出液中のダウ
ノルビシンを文献に知られる蛍光測定法により測定する
（４７２／５５５ｎｍ）。秤量されたダウノルビシン総
重量に基づく放出は次のとおりである。
のダウノルビシンの放出粒子懸濁液をソックスレー抽出
装置に入れ、Ｈ２Ｏで数日間抽出する。抽出液中のダウ
ノルビシンを文献に知られる蛍光測定法により測定する
（４７２／５５５ｎｍ）。秤量されたダウノルビシン総
重量に基づく放出は次のとおりである。
【００３８】
経過時間 ３．５時間
１１時間 ２０時間 ２９時間
放出（活性物質
１１時間 ２０時間 ２９時間
放出（活性物質
Claims (20)
- 【請求項１】 微粒子形態のポリ電解質コンプレック
スおよび少なくとも一つの活性物質を含む薬学的組成物
。 - 【請求項２】 活性物質が活性ペプチド、タンパク質
、酵素、酵素阻害剤、抗原、細胞静止剤、抗炎症剤、抗
生物質およびワクチンより選択される請求項１記載の薬
学的組成物。 - 【請求項３】 微粒子が補助剤例えばアジュバント、
両親媒性分子を活性物質のほかに含有する請求項１記載
の薬学的組成物。 - 【請求項４】 活性物質が超音波造影物質である請求
項１〜３のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項５】 ポリ電解質コンプレックスがポリマー
である少なくとも一つの物質よりなる請求項１〜４のい
ずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項６】 物質が少なくとも二つのモノマー単位
よりなる請求項５記載の薬学的組成物。 - 【請求項７】 ポリ電解質コンプレックスが≦５μｍ
の平均粒度を有する請求項１〜６のいずれかに記載の薬
学的組成物。 - 【請求項８】 ポリ電解質コンプレックスが１５μｍ
以下の平均粒度を有する請求項１〜７記載の薬学的組成
物。 - 【請求項９】 ポリ電解質コンプレックスが１００μ
ｍ以下の平均粒度を有する請求項１〜８のいずれかに記
載の薬学的組成物。 - 【請求項１０】 ポリ電解質コンプレックスがキシラ
ンポリサルフェート、デキストランサルフェート、ポリ
（アミノ酸）例えばポリアスパラギン酸またはポリグル
タミン酸、多糖類ポリサルフェート例えばデンプン加水
分解物、イヌリン、ヒドロキシエチルデンプンのサルフ
ェート多糖類ポリスルホネート、多糖類ポリホスフェー
ト、ポリホスフェートより選択されるポリ酸を含む請求
項１〜９のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１１】 ポリ電解質コンプレックスがキシラ
ンポリサルフェートの、その他の多糖類（例えばデンプ
ン加水分解物、イヌリン、ヒドロキシエチルデンプン、
デキストラン）のポリサルフェートの、ポリ（アミノ酸
）例えばポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸の
、および多糖類ポリスルホネート、多糖類ポリホスホネ
ート、ポリホスフェートの、それぞれ部分的に疎水性化
された（例えばエーテル化、エステル化された）誘導体
より選択されるポリ酸を含む請求項１〜９のいずれかに
記載の薬学的組成物。 - 【請求項１２】 ポリ電解質コンプレックスがポリ−
Ｌ−リジン、ポリ−α，β−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド、キトーサン、リジン
オクタデシルエステル、アミノ化デキストラン、アミノ
化シクロデキストリン、アミノ化セルロースエーテル、
アミノ化ペクチンより選択されるポリ塩基を含む請求項
１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１３】 ポリ電解質コンプレックスが、各種
分子量範囲のポリ−Ｌ−リジンの、ポリ−α，β−（２
−ジメチルアミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミド
の、キトーサンの、アミノ化デキストランの、アミノ化
シクロデキストリンの、アミノ化セルロースエーテルの
、アミノ化ペクチンの、ポリ−α，β−（２−ジメチル
アミノエチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミドおよび疎水
性にエステル化されたポリ−α，β−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｄ，Ｌ−アスパルトアミドの共重合体の、そ
れぞれ（例えば部分的または完全なエステル化および／
またはエーテル化により）疎水性化された誘導体より選
択される請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成
物。 - 【請求項１４】 酸性物質の溶液と塩基性物質の溶液
を混合し、その際該物質の少なくとも一方はポリマーと
し、そして ａ） 該物質の少なくとも一方は活性物質であるかまた
は後者を化学的に結合した形で含有しあるいはｂ） 該
活性物質は前記酸性物質の溶液または前記塩基性物質の
溶液に含まれ、そして次いで得られるポリ電解質コンプ
レックスを微粒子形態で生成させるかまたは適切な場合
には微粒子形態に変えることよりなる請求項１記載の薬
学的組成物の調製方法。 - 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれかに記載の
薬学的組成物のワクチンとしての使用。 - 【請求項１６】 請求項１〜１４のいずれかに記載の
薬学的組成物の診断助剤としての使用。 - 【請求項１７】 請求項１〜１３のいずれかに記載の
薬学的組成物の治療剤としての使用。 - 【請求項１８】 請求項４に記載の薬学的組成物の超
音波診断助剤としての使用。 - 【請求項１９】 請求項７に記載の薬学的組成物の非
経口投与のための使用。 - 【請求項２０】 請求項８に記載の薬学的組成物の経
口投与のための使用。
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