DE4013110A1 - Ultrasound contrast agent, vaccine, diagnostic or therapeutic agent - Google Patents

Ultrasound contrast agent, vaccine, diagnostic or therapeutic agent

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DE4013110A1 DE19904013110 DE4013110A DE4013110A1 DE 4013110 A1 DE4013110 A1 DE 4013110A1 DE 19904013110 DE19904013110 DE 19904013110 DE 4013110 A DE4013110 A DE 4013110A DE 4013110 A1 DE4013110 A1 DE 4013110A1
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Abstract

A pharmaceutical compsn. contains a polyelectrolyte complex in microparticular form and at least one active agent. The active agent is pref. active peptide, protein, enzyme, enzyme inhibitor, antigen, cytostatic, antiinflammatory, antibiotic, vaccine, and optional additives such as adjuvants, amphiphilic molecules etc. The polyelectrolyte pref. contains at least two components including a polymer, e.g. xylan polysulphate, dextran sulphate, polyaminoacd, polysaccharide polysulphate, insulin, hydroxyethyl starch, polysaccharide polysulphonate, polyphosphate, polysaccharide polyphosphate, poly-L-lysine, poly alpha, beta-(2-dimethylamino ethyl)-D,L-aspartamide, chitosan, lysine octadecyl ester, or aminated dextran, cyclodextrin, cellulose ether or pectin and derivs., especially hydrophobised polybase derivs. The polyelectrolyte particles have an average size of up to 5 microns or less than 15 microns or less than 100 microns and are formed by mixing aq. sols. of acidic and basic components.

Description

Die Erfindung betrifft pharmakologische Zubereitungen, die Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoff kann dabei in die Matrix des Polyelektrolytkomplexes eingebettet sein, selbst ein Partner in dem Polyelektrolytkomplex sein oder an einem Partner des Polyelektrolytkomplexes gebunden sein. Unter Wirkstoffen sind in erster Linie pharmakologische Wirkstoffe zu verstehen, wie aktive Peptide, Proteine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Antigene, Cytostatika, Antibiotika oder Antiinflammatorika. In dem besonderen Fall der Ultraschalldiagnostika sollen hier auch kontrastgebende Mittel wie Gase, z. B. Luft, Sauerstoff oder Edelgase als Wirkstoffe verstanden werden.The invention relates to pharmacological preparations which Polyelectrolyte complexes in microparticulate form and contain at least one active ingredient. The active ingredient can embedded in the matrix of the polyelectrolyte complex be a partner in the polyelectrolyte complex or bound to a partner of the polyelectrolyte complex be. Active substances are primarily pharmacological Understanding active substances, such as active peptides, proteins, Enzymes, enzyme inhibitors, antigens, cytostatics, antibiotics or anti-inflammatory drugs. In the special case of Ultrasound diagnostics are also said to provide contrast Agents such as gases, e.g. B. air, oxygen or noble gases as Active substances are understood.

Es ist literaturbekannt, daß mehrfach geladene makromolekulare Verbindungen mit Ionen entgegengesetzter Ladung ionische Verbindungen bilden, die oft, abhängig von der Ladungsverteilung, dem Molekulargewicht und der Hydrophobizität des Endprodukts, aus wäßrigen Lösungen ausfallen. Dabei werden niedermolekulare Ionen gleicher Ladung durch die höhermolekulare Verbindung verdrängt. Diese Phänomene werden auch unter dem Oberbegriff "Polyelektrolyteffekt" zusammengefaßt. Stand der Technik sind u. A. die Ausbildung von Gelen durch Zusammengeben von Alginatlösungen und Ca2+. Auch Proteinfällungen laufen z. T. nach diesem Prinzip ab. Polyelektrolytkomplexe können prinzipiell entweder aus einer makromolekularen, mehrfach geladenen Komponente einer Polarität und vielen niedermolekularen Ionen der anderen Polarität, oder aber aus zwei makromolekularen, jeweils mehrfach geladenen Partnern verschiedener Polarität bestehen. Hohlkapseln, die aus solchen Polyelektrolytkomplexen hergestellt werden, sind beispielsweise beschrieben in BE-A 9 01 704, EP-A 01 27 989, EP-A 01 88 309, EP-A 01 27 713, DE-A 32 09 127, EP-A 01 52 898, US 44 87 758, DE-A 32 09 098, US 44 09 331, A. Johansen und J.M. Flink, Enzyme Mikrob. Technol., 1986, vol. 8, 145-148 oder C.E. Camp und S.S. Sofer, Enzyme Mikrob. Technol., 1987, vol. 9, 685-689.It is known from the literature that multiply charged macromolecular compounds with ions of opposite charge form ionic compounds which, depending on the charge distribution, the molecular weight and the hydrophobicity of the end product, often precipitate out of aqueous solutions. Low molecular weight ions with the same charge are displaced by the higher molecular weight compound. These phenomena are also summarized under the generic term "polyelectrolyte effect". State of the art are u. A. the formation of gels by combining alginate solutions and Ca 2+ . Protein precipitation is also ongoing. T. according to this principle. In principle, polyelectrolyte complexes can either consist of a macromolecular, multi-charged component of one polarity and many low-molecular ions of the other polarity, or two macromolecular, each multi-charged partners of different polarity. Hollow capsules made from such polyelectrolyte complexes are described, for example, in BE-A 9 01 704, EP-A 01 27 989, EP-A 01 88 309, EP-A 01 27 713, DE-A 32 09 127, EP- A 01 52 898, US 44 87 758, DE-A 32 09 098, US 44 09 331, A. Johansen and JM Flink, Enzyme Microb. Technol., 1986, vol. 8, 145-148 or CE Camp and SS Sofer, Enzyme Microb. Technol., 1987, vol. 9, 685-689.

In der modernen pharmazeutischen Technologie werden Formulierungen und Wirkstoffkombinationen immer wichtiger, die nicht nur den Wirkstoff in eine applizierbare Form bringen, sondern die gezielt die Bioverteilung, Bioverfüg­ barkeit oder Resorption des Arzneimittels beeinflussen. Hiermit sind sowohl neue therapeutische und diagnostische Anwendungsgebiete erreichbar als auch z. B. eine Erhöhung der therapeutischen Breite eines Wirkstoffs. Insbesondere partikuläre Systeme kleinsten Durchmessers (sogenannte Mikro- bzw. Nanopartikel) deuten sich in jüngster Zeit als wichtige Applikationsform sowohl im oralen als auch im parenteralen Bereich an. Hierbei kommen meist biokompatible bioabbaubare Polymere als Trägersubstanzen zum Einsatz.In modern pharmaceutical technology Formulations and combinations of active ingredients are becoming increasingly important, which is not just the active ingredient in an applicable form bring, but the targeted biodistribution, bioavailability affect the availability or absorption of the drug. Hereby are both new therapeutic and diagnostic Applications reachable as well. B. an increase in therapeutic breadth of an active ingredient. In particular particulate systems of the smallest diameter (so-called micro or nanoparticles) have recently emerged as important Application form in both oral and parenteral Range. This usually comes with biocompatible biodegradable Polymers are used as carriers.

Überraschend wurde nun gefunden, daß Polyelektrolytkomplexe in besonderem Maße sowohl als Trägersubstanzen als auch als Wirkstoffkomponenten Eigenschaften zeigen, die dem Anforderungsprofil biokompatibler (bioabbaubarer) Polymersysteme entsprechen und die durch geringfügige Variation in der Herstellung verschiedenen Anforderungen angepaßt werden können. Von Hohlkapseln, auch Polyelektrolytkomplexkapseln her war bekannt, daß Wirkstoffeinschlußkapazitäten von 90% und mehr erreicht werden können. Dies war bei Mikropartikeln, die aus ebensolchen Polyelektrolytkomplexen aufgebaut werden, nicht zu erwarten. Es war deshalb um so überraschender, daß auch partikuläre Polyelektrolytkomplexe Einschlußkapazitäten von über 90% aufwiesen. Es war ferner überraschend, daß sich bei der Herstellung solcher Polyelektrolytkomplexmatrizes feine Partikel im µm-Bereich bildeten und nicht - wie eigentlich zu erwarten war - eine verklumpte Masse.It has now surprisingly been found that polyelectrolyte complexes to a particular extent both as carriers and as Active ingredient components show properties that the Requirements profile of biocompatible (biodegradable) Polymer systems correspond and those by minor Variation in manufacturing different requirements can be adjusted. From hollow capsules, too Polyelectrolyte complex capsules ago it was known that Drug containment capacities of 90% and more reached can be. This was the case with microparticles such polyelectrolyte complexes are not built expected. It was therefore all the more surprising that too particulate polyelectrolyte complex inclusion capacities of  had over 90%. It was also surprising that at the production of such polyelectrolyte complex matrices Particles in the µm range formed and not - as is actually the case was expected - a clumped mass.

Erfindungsgemäß lassen sich kolloidale Systeme von Mikro/Nanopartikeln besonders gut aus Polyelektrolytkomplexen herstellen. Über Lösungsgleichgewichte und Ladungswechselwirkungen erfolgt dann in vivo ein langsames Dekomplexieren, was zur Auflösung des Komplexes unter Wirkstofffreigabe führt. Diese Freigabebedingungen können ebenso wie die Konsistenzeigenschaften über die Komplexzusammensetzung gesteuert werden. Als Partner zur Komplexbildung werden bevorzugt natürlich vorkommende oder aus natürlichen Bausteinen bestehende biokompatible bioabbau­ bare Polysäuren und Polybasen eingesetzt. "Poly" bedeutet in diesem Fall, daß die Verbindung mehr als eine Ladung derselben Polarität, bevorzugt eine große Zahl solcher Ladungen, trägt. Die jeweiligen Gegenionen können entweder aus niedermolekularen Ionen oder ebenfalls aus einer polyionischen Spezies bestehen; auch diese sollten bevorzugt natürlich vorkommend sein. Sowohl einer, als auch beide ionischen Partner können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein.According to the invention, colloidal systems of Micro / nanoparticles particularly good from polyelectrolyte complexes produce. About solution equilibria and Charge interactions then take place slowly in vivo Decomplex what leads to the dissolution of the complex Drug release leads. These release conditions can as well as the consistency properties across the Complex composition can be controlled. As a partner to Complex formation is preferred to occur naturally or biocompatible biodegradation consisting of natural building blocks bare polyacids and polybases used. "Poly" means in this case that the connection has more than one charge same polarity, preferably a large number of such Charges, carries. The respective counterions can either from low molecular weight ions or also from one polyionic species exist; these should also be preferred be naturally occurring. Both one and both Ionic partners can be both inorganic as well be organic in nature.

Bevorzugte Materialien für die Herstellung biokompatibler Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Kombinationen sind als Polysäuren: Xylanpolysulfat, teilweise hydrophob verestertes Xylanpolysulfat, Polysulfate anderer Polyzucker wie z. B. Dextransulfate, Polyasparaginsäure. Als Polybasen: Poly-L- Lysin verschiedener definierter Molekulargewichtsbereiche, Poly-α,β-(2-Dimethylamino)-D,L- aspartamid (PDAA), Chitosan, Lysinoctadecylester.Preferred materials for making biocompatible Polyelectrolyte complex-drug combinations are as Polyacids: xylan polysulfate, partially hydrophobically esterified Xylan polysulfate, polysulfates of other poly sugars such as B. Dextran sulfates, polyaspartic acid. As polybases: Poly-L- Lysine of different defined molecular weight ranges, Poly-α, β- (2-dimethylamino) -D, L-aspartamide (PDAA), chitosan, Lysinoctadecyl ester.

Mikropartikel aus Polyelektrolytkomplexen können je nach Anforderungen in Durchschnittsteilchengößen von einigen nm bis zu einigen 100 µm hergestellt werden. Auch die Breite der Teilchengrößenverteilung ist einstellbar, beispielsweise über die Rührgeschwindigkeit beim Zusammengeben der Polyelektrolyte, die Tropfgeschwindigkeit, den Düsendurchmesser, den pH-Wert und durch geeignete Auswahl der Polyelektrolytpartner. Diese Parameter können in einfachen Routineversuchen ermittelt und an die gewünschte Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung angepaßt werden. Teilchen von unter 5 µm Durchmesser eignen sich zur intravenösen Injektion. Teilchen mit einem Durchmesser < 15 µm, bevorzugt < 10 µm können als s. c. oder i. m. injizierbare Depotformen sowie als Vehikel zur Erhöhung der enteralen Resorption eingesetzt werden.Microparticles made of polyelectrolyte complexes can vary depending on Requirements in average particle sizes of a few nm  up to a few 100 µm can be produced. Even the width of the Particle size distribution is adjustable, for example via the stirring speed when combining the Polyelectrolytes, the drip rate, the Nozzle diameter, the pH value and by suitable selection of the Polyelectrolyte partner. These parameters can be in simple Routine attempts are determined and sent to the desired one Particle size and particle size distribution can be adjusted. Particles of less than 5 µm in diameter are suitable for intravenous injection. Particles with a diameter <15 microns, preferably <10 microns can be as s. c. or I. m. injectable depot forms and as a vehicle for increasing the enteral absorption can be used.

Der Einschluß eines Wirkstoffs in Polyelektrolytkomplexpartikel/-kolloide kann auf zumindest 4 Wegen erfolgen: a) Einschluß durch "Einfangen" des in der Lösung befindlichen Wirkstoffs bei der Komplexfällung, b) Einschluß durch Absorption des Wirkstoffs aus einer Lösung, mit der die bereits hergestellten Polyelektrolytkomplexe in Kontakt kommen (besonders bei porösen Materialien oder Gelen mit "Schwamm"-Eigenschaften), c) Ausfällung des Polyelektrolytkomplexes, wobei der Wirkstoff chemisch an mindestens einen Komplexpartner gebunden ist, d) Einschluß durch Einsatz des Wirkstoffs als Polyelektrolytkomplex­ bildungspartner. Dies erfordert zumeist mindestens eine Ladung oder polarisierbare Gruppe am Wirkstoff.The inclusion of an active substance in Polyelectrolyte complex particles / colloids can be at least 4 Because of: a) Inclusion by "capturing" the in the Solution of the active ingredient in the complex precipitation, b) Inclusion by absorption of the active ingredient from a solution, with which the polyelectrolyte complexes already produced in Come into contact (especially with porous materials or gels with "sponge" properties), c) precipitation of the Polyelectrolyte complex, the active ingredient being chemically at least one complex partner is bound, d) inclusion by using the active ingredient as a polyelectrolyte complex educational partner. This usually requires at least one Charge or polarizable group on the active ingredient.

Die Erfindung betrifft deshalb auch ein Verfahren zur Herstellung von Polyelektrolytkomplexe und Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, wobei eine Lösung von einer sauren und eine Lösung von einer basischen Substanz, wobei mindestens eine dieser Substanzen polymer sein muß, zusammengegeben werden und wobei a) entweder einer der Partner ein Wirkstoff ist oder diesen in chemisch gebundener Form enthält oder b) der Wirkstoff in einer der Lösungen enthalten ist und anschließend den entstandenen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form ausfällt oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt.The invention therefore also relates to a method for Manufacture of polyelectrolyte complexes and active ingredients containing pharmaceutical preparations, one Solution from an acidic and a solution from a basic Substance, at least one of these substances being polymeric must be put together and where a) either one the partner is an active ingredient or in chemical contains bound form or b) the active ingredient in one of the  Solutions is included and then the resulting Polyelectrolyte complex fails in microparticulate form or optionally converted into a microparticulate form.

Wegen der einerseits weit variablen, andererseits sehr spezifisch einstellbaren Konsistenzeigenschaften zeigen Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Formulierungen Eigenschaftsprofile, wie sie für verschiedenste pharmazeutische Anwendungen gewünscht werden.Because of the one hand widely variable, on the other hand very show specifically adjustable consistency properties Polyelectrolyte complex drug formulations Property profiles as they are for the most varied pharmaceutical applications are desired.

So zeigte es sich, daß aus dem Cytostatikum Daunorubicin und der Polysäure Xylanpolysulfat Mikropartikel entstehen, die Daunorubicin enthalten und dieses in Pufferlösung bzw. in biologischen Systemen über einen längeren Zeitraum gleichmäßig freisetzen, wobei sie abgebaut werden. Setzt man noch Polybasen zu oder/und variiert man die Polysäure - insbesondere durch Ersatz von Xylanpolysulfat durch teilweise mit Palmitoylestergruppen substituiertes Xylanpolysulfat - so kann die Partikelgröße auf "5 µm gesenkt werden und man erhält ein i. v. injizierbares System mit den oben beschriebenen Freisetzungseigenschaften. Mit einer solchen slow-release-Form kann die therapeutische Breite des Cytostatikums drastisch erhöht werden. Auch andere niedermolekulare Wirkstoffe wie Antibiotika (z. B. Tetracyclin) oder andere Cytostatika können so in ihren Wirkeigenschaften deutlich verbessert werden.It was found that daunorubicin and the polyacid xylan polysulfate microparticles are formed which Daunorubicin contain and this in buffer solution or in biological systems over a long period of time Release evenly, breaking them down. You sit down still polybases and / or if you vary the polyacid - especially by replacing xylan polysulfate with partial xylan polysulfate substituted with palmitoyl ester groups - see above the particle size can be reduced to "5 µm and one receives an i. v. injectable system with the above described release properties. With one slow-release form can increase the therapeutic breadth of the Cytostatic can be increased dramatically. Others too low molecular weight agents such as antibiotics (e.g. Tetracycline) or other cytostatics can be used in their Active properties can be significantly improved.

Schließt man Proteine in Polyelektrolytkomplexmikropartikel ein, kann man diese dadurch sowohl vor hydrolytischen Angriffen schützen als auch kontrollierte Freisetzungsprofile erreichen. So kann man z. B. mit Virusproteinen oder ähnlichen zur Vakzinierung geeigneten Substanzen Impfstoffpräparationen erzeugen, die, je nach Partikelgröße, i. m. injizierbar oder sogar oral applizierbar sind, wobei bei Partikeln <5 µm Resorption über Peyersche Platten im Gastrointestinaltrakt erfolgt und subsequent Antigenexpression/Immunisierung auftritt. Mit solchen erfindungsgemäßen antigenenthaltenden Polyelektrolytkomplexen ist es möglich, Releaseprofile zu erreichen, die ein stoßweises Abgeben des Impfstoffes kurz nach der Applikation sowie nach einem Zeitraum von z. B. 4 Wochen (Booster) ermöglichen. Die in diesem Fall besonders zur Polyelektrolytkomplexbildung geeigneten Substanzen sind in Beispiel 3 beschrieben.If proteins are enclosed in polyelectrolyte complex microparticles one, this can be done both before hydrolytic Protect attacks as well as controlled release profiles to reach. So you can z. B. with virus proteins or the like Vaccine preparations suitable for vaccination generate which, depending on the particle size, i. m. injectable or can even be administered orally, with particles <5 µm Absorption via Peyer's plates in the gastrointestinal tract  followed by subsequent antigen expression / immunization occurs. With such antigen-containing according to the invention It is possible for polyelectrolyte complexes to release profiles achieve a intermittent delivery of the vaccine briefly after application and after a period of z. B. 4 Allow weeks (boosters). Which is special in this case substances suitable for polyelectrolyte complex formation described in Example 3.

Auch Wirkstoffe auf Peptidbasis können durch Polyelektrolytkomplexpräparationen in geeignete Langzeitsysteme überführt werden. Diese Formulierungen sind z. T. den bekannten polymeren Depotsystemen für z. B. LHRH- Analoga sowohl aufgrund besserer Abbaubarkeit als auch aufgrund definierterer Freisetzungsprofile überlegen.Active substances based on peptides can also be Polyelectrolyte complex preparations in suitable Long-term systems are transferred. These phrases are e.g. T. the known polymeric depot systems for z. B. LHRH- Analogues both for better degradability as well superior due to more defined release profiles.

Ebenso eignen sich Polyelektrolytkomplexe zur Herstellung von Wundsalbenpräparationen, die z. B. Antibiotika oder Regenerationsförderer enthalten.Polyelectrolyte complexes are also suitable for the production of Wound ointment preparations, e.g. B. antibiotics or Regeneration promoters included.

Auch als luftenthaltende echogene Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik sind die erfindungsgemäßen Polyelektrolytkomplexmikropartikel hervorragend geeignet.Also as an air-containing echogenic contrast medium for the Ultrasound diagnostics are the invention Polyelectrolyte complex microparticles ideally suited.

Im Folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Partikelgröße ist über mikroskopische Methoden oder mittels Filtration durch Filter definierter Porengröße sowie z. T. über Coulter-Counter (Fa. Coulter Electronics) bzw. Durchflußcytometer) bestimmt worden.The invention is described in more detail below using examples explained. The particle size is about microscopic methods or by filtration through filters of defined pore size and z. T. via Coulter Counter (Coulter Electronics) or flow cytometer) have been determined.

BeispieleExamples a) Präparation von Polyelektrolytkomplexena) Preparation of polyelectrolyte complexes Beispiel 1Example 1 Komplex aus Xylanpolysulfat und Poly-L-Lysin 3800Complex of xylan polysulfate and poly-L-lysine 3800

Je eine 0,1% wäßrige Lösung von Xylanpolysulfat-Natriumsalz (Fa. BENE-Chemie) und Poly-L-Lysin des mittleren Molekulargewichts 3800 (Fa. Sigma) werden angesetzt. Zur Poly-L-Lysinlösung wird so viel HCl gegeben, daß der pH bei 3 liegt. Die Xylanpolysulfatlösung wird ebenfalls auf pH 3 gebracht (HCl) und über eine Dosierpipette zugetropft. Der Polyelektrolytkomplex fällt aus und wird durch Zentrifugieren und Membranfiltration abgetrennt. Nach Waschen mit H2O kann das mikropartikuläre Produkt gefriergetrocknet werden. Die Partikelgröße läßt sich durch Gefäßgröße, Rührgeschwindigkeit, Zutropfdüsendurchmesser und Tropfgeschwindigkeit steuern und ist vom Bereich um 20 nm bis 100 µm einstellbar.A 0.1% aqueous solution of xylan polysulfate sodium salt (from BENE-Chemie) and poly-L-lysine of average molecular weight 3800 (from Sigma) are prepared. So much HCl is added to the poly-L-lysine solution that the pH is 3. The xylan polysulfate solution is also brought to pH 3 (HCl) and added dropwise via a pipette. The polyelectrolyte complex precipitates and is separated off by centrifugation and membrane filtration. After washing with H 2 O, the microparticulate product can be freeze-dried. The particle size can be controlled by the vessel size, stirring speed, dropping nozzle diameter and dropping speed and can be set in the range from 20 nm to 100 µm.

Beispiel 2Example 2 Komplex aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäureresten und ChitosanPalmitoylxylan polysulfate complex with 20% Palmitic acid residues and chitosan

Wie in Beispiel 1 werden 0,1% Lösungen hergestellt. Die Prozedur entspricht in der Durchführung Beispiel 1, nur daß hier keine pH-Regulierung erfolgt und Polylysin durch Chitosan (Fa. Protan) ersetzt wird. Das Palmitoylxylanpolysulfat kann beispielsweise nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 39 21 761.2 (Hoe 89F210) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Chitosan 143 wird verwendet. Die erhaltenen Teilchen sind große Agglomerate (100 µm und größer) und können durch Zerreiben im Mörser auf 1-4 µm Größe zerkleinert werden.As in Example 1, 0.1% solutions are prepared. The The procedure corresponds to Example 1, except that here there is no pH regulation and polylysine Chitosan (Protan) is replaced. The Palmitoylxylanpolysulfat can for example according to the in the German patent application P 39 21 761.2 (Hoe 89F210) described methods are produced. Chitosan 143 will used. The particles obtained are large agglomerates (100 µm and larger) and can be broken down in the mortar 1-4 µm size can be crushed.

Beispiel 3Example 3 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure und Chitosan unter Einschluß von Humanserumalbumin als Modellprotein für VakzinePolyelectrolyte complex particles made from palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid and chitosan including Human serum albumin as a model protein for vaccines

Wie in Beispiel 2 beschrieben wird verfahren, nur daß der Palmitoylxylanpolysulfatlösung vor dem Zutropfen 0,2% Humanserumalbumin (Fa. Sigma), in Wasser gelöst, zugesetzt werden.The procedure is as described in Example 2, except that the Palmitoyl xylan polysulfate solution before dropping 0.2% Human serum albumin (Sigma), dissolved in water, added will.

Nach Zerreiben können Partikel im Bereich von 2-5 µm erhalten werden. Zur Bestimmung der Albuminfreisetzung siehe Beispiel 8.After grinding, particles in the range of 2-5 µm can be obtained will. See the example to determine the albumin release 8th.

Beispiel 4Example 4

Polyelektrolytkomplexpartikel aus Polyasparaginsäure und Poly-α,β-(2-dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid (PDAA) unter Einschluß von Tetracyclin als Beispiel für einen niedermolekularen Wirkstoff Es wird wie in Beispiel 3 beschrieben verfahren, mit der Ausnahme, daß anstelle Humanserumalbumin eine 0,2% Lösung von Tetracyclin in Wasser eingesetzt wird. Zur Tetra­ cyclinfreisetzung siehe Beispiel 9.Polyelectrolyte complex particles from polyaspartic acid and Poly-α, β- (2-dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide (PDAA) below Inclusion of tetracycline as an example of one low molecular weight active ingredient The procedure is as described in Example 3, with the Exception that instead of human serum albumin a 0.2% solution of tetracycline is used in water. To the Tetra cyclin release see Example 9.

Beispiel 5Example 5 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Xylanpolysulfat und DaunorubicinPolyelectrolyte complex particles made of xylan polysulfate and Daunorubicin

10 mg Xylanpolysulfat werden in 0,5 ml H2O gelöst. 100 µl einer 10% Daunorubicinlösung (Daunorubicin von Fa. Sigma) werden mit Wasser auf 0,4 ml verdünnt. Die Daunorubicinlösung wird zu der Xylanpolysulfatlösung getropft. Die entstehende Suspension enthält Teilchen, deren Durchmesser im 5 µm Bereich liegt. Zur Daunorubicinfreisetzung siehe Beispiel 10.10 mg xylan polysulfate are dissolved in 0.5 ml H 2 O. 100 ul of a 10% daunorubicin solution (Daunorubicin from Sigma) are diluted with water to 0.4 ml. The daunorubicin solution is added dropwise to the xylan polysulfate solution. The resulting suspension contains particles whose diameter is in the 5 µm range. For the release of daunorubicin, see Example 10.

Beispiel 6Example 6

Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure, Daunorubicin und Lysinoctadecylester 1 ml einer Lösung, die Daunorubicin und Lysinoctadecylester zu jeweils 1% enthält, wird auf pH4 eingestellt. Eine 1% Lösung von Palmitoylxylanpolysulfat, ebenfalls 1 ml, ebenfalls auf pH4 eingestellt, wird zugetropft. Die entstehende Suspension ist durch Filtrieren nicht mehr auftrennbar. Die Partikel können durch Variation der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit, der Tropfengeschwindigkeit und des Düsendurchmessers im Bereich von 100 nm bis 1 µm eingestellt werden (s. Tabelle 1).Polyelectrolyte complex particles made from palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid, daunorubicin and lysinoctadecyl ester  1 ml of a solution containing daunorubicin and lysinoctadecyl ester contains 1% each, is adjusted to pH4. A 1% Solution of palmitoylxylan polysulfate, also 1 ml, also adjusted to pH4, is added dropwise. The the resulting suspension is no longer filtered separable. The particles can be obtained by varying the Concentration, the stirring speed, the Drop speed and the nozzle diameter in the range can be set from 100 nm to 1 µm (see Table 1).

Tabelle 1 Table 1

Beispiel 7Example 7 Echogene injizierbare Polyelektrolytkomplexmikropartikel als UltraschallkontrastmittelEchogenic injectable polyelectrolyte complex microparticles as Ultrasound contrast media

Nach Beispiel 1 hergestellte, gefriergetrocknete und resuspendierte Mikropartikel der Größenordnung 1-3 µm werden in einem Phantom, welches ein Modell des Herzens sowie kleinster Kapillargefäße (Lungenmodell) darstellt, auf durch eingeschlossene Luft hervorgerufenen Ultraschallkontrast untersucht. Die Partikel und passieren die Kapillaren ungehindert. Freeze-dried and prepared according to Example 1 resuspended microparticles of the order of 1-3 µm in a phantom, which is a model of the heart as well represents the smallest capillary vessels (lung model) on through trapped air caused ultrasound contrast examined. The particles and pass through the capillaries unhindered.  

b) Freisetzungsversucheb) Release experiments Beispiel 8Example 8 Freisetzung von Albumin aus den unter Beispiel 3 beschriebenen MikropartikelnRelease of albumin from those in Example 3 described microparticles

Eine Mikropartikelsuspension in Phosphatpuffer wird kontinuierlich geschüttelt. Nach 1, 4, 7, 13, 21, 28 Tagen wird der Überstand abgenommen und dann über literaturbekannte Elektrophorese der Albumingehalt bestimmt. Es ergibt sich ein Profil mit 2 Freisetzungsmaxima, wie es für verschiedene Impfstoffe erforderlich ist:A microparticle suspension in phosphate buffer is made shaken continuously. After 1, 4, 7, 13, 21, 28 days the supernatant was removed and then known from the literature Electrophoresis of the albumin content determined. The result is a Profile with 2 release maxima as it is for different Vaccines are required:

Nach etwas mehr als einem Monat sind keine Partikel mehr vorhanden.After a little more than a month there are no more particles available.

Beispiel 9Example 9 Tetracyclinfreisetzung aus den Polyelektrolytkomplexpartikeln nach Beispiel 4Release of tetracycline from the polyelectrolyte complex particles according to example 4

Der Abbauversuch wird wie Versuch 8 durchgeführt. Der Wirkstoff wird nach literaturbekannter Methode über UV Spektroskopie bestimmt.The degradation test is carried out like experiment 8. The Active ingredient is UV based on the method known from the literature Spectroscopy determined.

Es ergeben sich:The following result:

Ab 13 Tagen war kein Tetracyclin mehr nachweisbar. No tetracycline was detectable after 13 days.  

Beispiel 10Example 10 Daunorubicinfreisetzung aus den Polyelektrolytpartikeln nach Beispiel 5Daunorubicin release from the polyelectrolyte particles after Example 5

Die Partikelsuspension wird in einen Soxhlet-Extraktor gefüllt und über mehrere Tage mit H2O extrahiert. Im Extrakt wird Daunorubicin nach literaturbekannter Methode fluorometrisch bestimmt (bei 472/555 nm). Es ergibt sich, bezogen auf die eingewogene Gesamtmenge Daunorubicin, folgende Freisetzung:The particle suspension is placed in a Soxhlet extractor and extracted with H 2 O for several days. In the extract, daunorubicin is determined fluorometrically (at 472/555 nm) using the method known from the literature. The following release results, based on the total amount of daunorubicin weighed in:

Claims (17)

1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff.1. Pharmaceutical preparation containing one Polyelectrolyte complex in microparticulate form and at least one active ingredient. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus: aktiven Peptiden, Proteinen, Enzymen, Enzyminhibitoren, Antigenen, Cytostatika, Antiinflammatorika, Antibiotika.2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that the active ingredient is selected from: active peptides, proteins, enzymes, enzyme inhibitors, Antigens, cytostatics, anti-inflammatory drugs, antibiotics. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine ultraschallkontrastgebende Substanz ist.3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 and / or 2, characterized in that the active ingredient is a is an ultrasound contrast substance. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex aus mindestens einer Substanz aufgebaut ist, die polymer ist.4. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 3, characterized in that the Polyelectrolyte complex consisting of at least one substance is built up, which is polymer. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz aus mindestens zwei Monomereinheiten besteht.5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized characterized in that the substance consists of at least two Monomer units. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von < 5 m aufweist.6. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 5, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of < 5 m. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 15 µm aufweist. 7. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 6, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of less than 15 µm.   8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 100 µm aufweist.8. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 7, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of has less than 100 microns. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polysäure enthält, die ausgewählt wird aus: Xylanploysulfaten, teilweise hydrophob veresterten Xylanpolysulfaten, Dextransulfaten, Polyasparaginsäure, Polysaccharidpolysulfaten, Polysaccharidpolysulfonaten, Polysaccharidpolyphosphaten, Polyphosphaten.9. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 8, characterized in that the Polyelectrolyte complex contains a polyacid that is selected from: Xylan sulfates, partially hydrophobically esterified xylan polysulfates, dextran sulfates, Polyaspartic acid, polysaccharide polysulfates, Polysaccharide polysulfonates, polysaccharide polyphosphates, Polyphosphates. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polybase enthält, die ausgewählt wird aus: Poly-L-Lysin, Poly-α,β-(2- dimethylamino)-D,L-aspartamid, Chitosan, Lysinoctadecylester.10. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 9, characterized in that the Polyelectrolyte complex contains a polybase that is selected from: Poly-L-Lysine, Poly-α, β- (2- dimethylamino) -D, L-aspartamide, chitosan, Lysinoctadecyl ester. 11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von einer sauren und einer basischen Substanz zusammenbringt, wobei mindestens eine der Substanzen polymer ist und wobei
  • a) mindestens eine der Substanzen ein Wirkstoff ist oder diesen chemisch gebunden enthält oder
  • b) der Wirkstoff in der Lösung der sauren oder in der Lösung der basischen Substanz enthalten ist und anschließend den entstandenen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form ausfällt oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt.
11. A process for producing a pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that a solution of an acidic and a basic substance is brought together, at least one of the substances being polymeric and wherein
  • a) at least one of the substances is an active substance or contains this chemically bound or
  • b) the active ingredient is contained in the solution of the acidic or in the solution of the basic substance and then the resulting polyelectrolyte complex precipitates in a microparticulate form or, if appropriate, converts it into a microparticulate form.
12. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Impfstoff.12. Use of a pharmaceutical preparation according to a  or more of claims 1 to 10, as a vaccine. 13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Diagnostikum.13. Use of a pharmaceutical preparation according to a or more of claims 1 to 10, as a diagnostic. 14. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Therapeutikum.14. Use of a pharmaceutical preparation according to a or more of claims 1 to 10, as a therapeutic agent. 15. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 3 als Ultraschalldiagnostikum.15. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 3 as an ultrasound diagnostic. 16. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 6 zur parenteralen Applikation.16. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 6 for parenteral administration. 17. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 7 zur oralen Applikation.17. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 7 for oral application.
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