DE3939376C1 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches
System (TTS), das als aktiven Bestandteil Buprenorphin (17-
(Cyclopropylmethyl)-α-(1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,19-
dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-
7-methanol) enthält.
Buprenorphin ist ein partialsynthetisches Opiat, dessen
Vorteil gegenüber anderen Verbindungen dieser Substanzklasse
in einer höheren Wirksamkeit liegt. Dies bedeutet, daß
Schmerzfreiheit bei Krebs- oder Tumorpatienten mit infauster
Diagnose im Finalstadium mit Tagesdosen um 1 mg erreicht
werden kann. Zwei erhebliche Probleme der Opiate löst Buprenorphin
jedoch nicht, nämlich das Suchtpotential und die
geringe Bioverfügbarkeit dieser Stoffe bei oraler Gabe. So
beträgt die Bioverfügbarkeit aus dem Gastrointestinaltrakt
nur annähernd 10% und bei sublingualer Applikation auch nur
etwa 50%.
Die ursprüngliche Annahme eines geringen Suchtpotentials des
Buprenorphins nach seiner Einführung als Schmerzmittel wurde
korrigiert. Nach Zunahme des Mißbrauchs durch Drogenabhängige
unterliegt das Buprenorphin inzwischen dem bundesdeutschen
Betäubungsmittelgesetz.
Unter Fachleuten wird allerdings in jüngster Vergangenheit
die These vertreten, daß zum Suchtpotential eines Arzneistoffs
die Arzneiform beiträgt. Dies ist für stark wirksame
Analgetika in der Therapie von extrem hohen Schmerzen leicht
nachvollziehbar.
Unmittelbar nach der Applikation ist der Blutspiegel des
Schmerzmittels höher als erforderlich und verursacht Euphorien,
fällt dann aber expotential ab und erreicht rasch
Blutspiegel, die den Schmerz nicht mehr erfolgreich therapieren.
Aufgrund seiner Schmerzen beginnt der Patient sich
nach der nächsten Dosis zu sehnen, wodurch iatrogen eine
Sucht erzeugt wird.
Eine Dauerinfusion wäre also bei Buprenorphin und anderen
stark wirksamen Opiaten die Arzneiform der Wahl, um diese
iatrogene Suchterzeugung durch konstante Blutspiegel zu
vermeiden.
Eine Dauerinfusion kann jedoch in der häuslichen Pflege
nicht ohne ärztliche Hilfe angelegt und kontrolliert werden
und führt oft zu Entzündungen an der Eintrittsstelle der
Kanüle.
Auch eine orale Depotform kann für Buprenorphin nicht das
geeignete Arzneisystem sein, da aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit
bei oraler Applikation im Vergleich zur erforderlichen
intravenösen Dosierung die etwa zehnfache Menge
an Wirkstoff abgegeben werden muß. Hier aber bereitet Buprenorphin
als partieller Opiat-Antagonist insofern große Probleme,
da eine durch Überdosierung des Wirkstoffs hervorgerufene
Atemdepression nicht durch die Gabe eines Antagonisten,
etwa von Nalorphin, dem Antidot der Wahl bei Opiatvergiftungen,
therapierbar ist. Zu Überdosierungen kann es
kommen, da die orale Bioverfügbarkeit für Buprenorphin zwar
mit 10% angegeben ist, diese aber durchaus höher sein kann,
da Buprenorphin einem Patientenkreis gegeben werden soll,
bei dem mit Leberfunktionsstörungen zu rechnen ist, so daß
durchaus mehr als 10% die erste Leberpassage unmetabolisiert
überstehen können.
Darüber hinaus sind orale Depotformen nicht in jeder Hinsicht
optimal, wie die Entwicklung der letzten Jahre auf dem
Arzneimittelmarkt deutlich zeigt. Generika mit gleicher
in-vitro-Freisetzung wie die Präparate der Originalanbieter
besitzen nicht die gleiche Wirksamkeit wie eben diese Originalpräparate.
Dies bedeutet, daß es durch unkontrollierte
Freisetzung in vivo zu Über- oder Unterdosierungen kommen
kann. Beides ist bei Buprenorphin besonders fatal. Wird
unterdosiert, erleidet der Patient starke Schmerzen. Wird
überdosiert, kann es im schlimmsten Fall zu Atemdepressionen
mit tödlichem Ausgang kommen, die nicht mit Nalorphin therapierbar
sind.
Unberücksichtigt blieb bisher, daß eine orale Depotform, die
beschädigt wurde und deshalb Buprenorphin nicht verzögert,
sondern auf einen Schlag freisetzt (im Englischen unter
Fachleuten als "dosedumping" bekannt), nicht unmittelbar aus
dem menschlichen Körper entfernt werden kann.
Alle bisher geschilderten Vorbehalte gegen eine Buprenorphin
retardiert freisetzende Arzneiform werden durch die Vorzüge
der transdermalen Therapie-Systeme vermieden, da das Medikament
nicht über Kanülen in den menschlichen Körper einge
bracht werden muß und daher auch von medizinischen Laien
appliziert werden kann. Gleichzeitig ist ständig eine Arzneistoffzufuhr
nach o. Ordnung sichergestellt, die jederzeit
durch Abreißen des Systems unterbrochen werden kann. Ein
transdermales therapeutisches System erscheint also für
Buprenorphin als Arzneiform der Wahl.
Dem steht jedoch entgegen, daß Buprenorphin durch sein hohes
Molekulargewicht (M.G. 468) und vor allem aber durch seinen
hohen Schmelzpunkt und seine überaus schlechte Löslichkeit
in gängigen organischen Lösungsmitteln und Wasser nur ausgesprochen
schlecht durch menschliche Haut penetriert, denn
eine Diffusion, die Voraussetzung für die Penetration durch
menschliche Haut ist, erfordert gelöste Substanzen.
Die Löslichkeit darf aber nicht durch Salzbildung erhöht
werden, denn in ionisierter Form werden Basen nicht resorbiert.
In der US-PS 48 06 341 wird eine transdermale Dosiereinheit
mit einer festen Polymermatrix beschrieben, in der Mindestwirkdosen
von Narkotika oder Analgetika auf Morphinbasis
mikrodispergiert sind und daraus transdermal abgegeben werden.
Als bevorzugtes Analgetikum wird Hydro-Morphon genannt.
In der US-PS 44 64 378 wird ein Verfahren zur Verabreichung
von narkotischen Antagonisten, narkotischen Analgetika und
ähnlichen Verbindungen insbesondere zur nasalen Dosierung
beschrieben. Unter den erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen
ist unter anderen Buprenorphin genannt.
Die EP 01 71 742 schreibt die transdermale Verabreichung
von Opioiden, unter anderem auch von Buprenorphin, bei der
die Wirkstoffe in Lösungen, Cremes oder Gelen in Gegenwart
von Fettalkoholen mit 8 bis 15 C-Atomen oder Fettsäuren Enhancer
appliziert werden. Eine Eigenklebrigkeit der Zubereitung
ist hierbei ebensowenig erwähnt wie eine gesteuerte
Freisetzung des Buprenorphins, der wegen der Suchtgefahr
bei Anwendung der Opioide besondere Bedeutung zukommt.
Bis heute ist es nicht gelungen, Buprenorphin transdermal in
der erforderlichen Menge zur Resorption zu bringen, obwohl
aus oben geschilderten Gründen ein TSS für diesen Wirkstoff
die bestmögliche Arzneiform darstellt.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Buprenorphin
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen
Salze in Form eines transdermalen therapeutischen Systems,
das Buprenorphin oder dessen pharmazeutisch verträgliches
Salz über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden kontrolliert
abgibt und gewährleistet, daß das Buprenorphin
sich während der Lagerung des vorgefertigten transdermalen
therapeutischen Systems nicht merklich zersetzt und sicherstellt,
daß das unzureichend hautgängige Buprenorphin im
geforderten Ausmaß in vivo durch menschliche Haut penetriert.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß in überraschender Weise
gelöst durch ein transdermales therapeutisches System zur
Verabreichung von Buprenorphin an die Haut, welches besteht
aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer haftklebenden
Reservoirschicht und gegebenenfalls einer wiederablösbaren
Schutzschicht, und dadurch gekennzeichnet ist,
daß die Reservoirschicht 20-90 Gew.-% Polymermaterial, 0,1-
30 Gew.-% Weichmacher, 0,1-20 Gew.-% Buprenorphinbase oder
eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und 0,1-30
Gew.-% Lösungsmittel für die Wirkstoffbase enthält.
Diese Lösung ist um so erstaunlicher, als Buprenorphin, wie
schon erwähnt, sublingual gegeben nur eine Bioverfügbarkeit
von 50% aufweist. Da bei dieser Applikationsart die erste
Leberpassage umgangen wird, kann die geringe Bioverfügbarkeit
nur auf unzureichende Resorbierbarkeit der Substanz
durch die Mundschleimhaut zurückgeführt werden. Ein Stoff
aber, der die Mucosa des Mundes nur schwer passiert, wird
erst recht von der menschlichen Haut nur schwer aufgenommen
werden.
Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann aus flexiblem
oder nicht flexiblem Material bestehen. Substanzen, die zu
ihrer Herstellung verwendet werden können, sind Polymerfolien
oder Metallfolien, wie Aluminiumfolie, die allein
oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, angewandt
werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet
werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer
physikalischen Beschaffenheit durch sie nicht hindurchtreten
können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht
ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften
Folie.
Die Reservoirschicht besteht aus einer Polymermatrix und dem
Wirkstoff, wobei die Polymermatrix den Zusammenhalt des
Systems gewährleistet. Sie besteht aus einem Grundpolymer
und gegebenenfalls den üblichen Zusätzen. Die Auswahl des
Grundpolymers richtet sich nach den chemischen und physikalischen
Eigenschaften des Buprenorphins. Beispielhafte
Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche, synthetische
Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester und deren
Copolymere, Polyurethane und Silikone. Grundsätzlich kommen
alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern
eingesetzt werden können und physiologisch unbedenklich
sind. Besonders bevorzugt sind solche, die aus Blockcopolymeren
auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylenen,
Polymeren auf Acrylat- und/oder Methacrylat bestehen.
Von den Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen
werden ganz besonders lineare Styrol-Isopren- oder Styrol-Butadien-
Blockcopolymere eingesetzt.
Als Polymere auf Acrylat-Basis werden selbstvernetzende
Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und
Acrylsäure mit bzw. nicht selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren
ohne Titanchelatester bevorzugt.
Als Polymere, die dem Grundpolymer zugesetzt werden, kommen
Polymethacrylate, Ester von hydriertem Kolophonium und Polyvinyle
in Frage.
Als Methacrylate werden Copolymere auf Basis von Dimethylaminomethylmethacrylaten
und neutralen Methacrylsäureestern
bevorzugt. Als Ester von hydriertem Kolophonium werden vorzugsweise
insbesondere dessen Methyl- und Glycerinester
verwendet. Als Polyvinyle werden vorzugsweise Polyvinylpyrrolidone
und Polvinylalkohole eingesetzt.
Die Art der üblichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer
ab: Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in beispielsweise
Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe und
Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch
unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.
Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß ein Weichmacher in
Verbindung mit einem Lösungsmittel für Buprenorphin erforderlich
ist, um Buprenorphin transdermal applizieren zu können.
Die Wahl des Weichmachers richtet sich nach dem Polymer.
Besonders geeignet sind höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol,
Octanol, Ester von Carbonsäuren, wobei die Alkoholkomponente
auch ein polyethoxylierter Alkohol sein kann,
Diester von Dicarbonsäuren, z. B. Di-n-butyladipat sowie
Triglyceride, insbesondere mittelkettige Triglyceride der
Capryl/Caprinsäuren des Kokosöls. Weitere Beispiele für
einen geeigneten Weichmacher sind mehrwertige Alkohole, z. B.
Glycerin und Propandiol-(1,2) u. a., die auch durch Polyethylenglykole
verethert sein können.
Die Rolle des Lösungsmittels für Buprenorphinbase wird durch
die Beispiele belegt. Sie zeigen, daß das Lösungsmittel ein
unverzichtbarer Bestandteil der Rezeptur ist. Die Kombination
Weichmacher/Lösungsmittel gemäß der Lehre der Erfindung
schafft die Voraussetzung für die Penetration der Buprenorphinbase
durch die Haut.
Als Lösungsmittel für Buprenorphin in der Matrix kommen
solche mit mindestens einer sauren Gruppe in Frage. Besonders
geeignet sind die Monoester von Dicarbonsäuren, z. B.
Monomethylglutarat und Monomethyladipat. Grundsätzlich
kommen alle Säuren in Frage, die Buprenorphin in ausreichendem
Maße lösen, ohne daß es zu einer vollständigen Salzbildung
kommt, da in letzterem Falle nicht mehr mit einer Penetration
durch die Haut gerechnet werden kann.
Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit,
daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist.
Die ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in
Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht
beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung
der Rückschicht benutzt werden, vorausgesetzt, daß
sie ablösbar gemacht werden, wie z. B. durch eine Siliconbehandlung.
Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluorethylen,
behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid
u. ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen
der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster)
aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate
ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen
Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System wird
hergestellt, indem der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen
der haftklebenden Reservoirschicht gegebenenfalls in
Lösung homogen vermischt und auf die wirkstoffundurchlässige
Rückschicht aufgestrichen wird, worauf gegebenenfalls das
Lösemittel oder die Lösemittel entfernt wird/werden. Anschließend
wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden
Schutzschicht versehen.
Auch der umgekehrte Weg, daß die Kleberlösung auf die Schutzschicht
aufgestrichen wird, ist grundsätzlich möglich. Man
entfernt auch in diesem Fall die Lösungsmittel und deckt
dann anschließend mit der Rückschicht ab.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Je 10,0 g Glutarsäuremonomethylester, Methanol und Butanon
und 15,0 g 1-Dodecanol werden unter Rühren gemischt. Anschließend
werden 10,0 g Buprenorphinbase eingetragen; man
rührt bis zum vollständigen Auflösen des Feststoffs (ca. 30 min,
visuelle Kontrolle). Danach werden unter Rühren 133,0 g
eines selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat,
Vinylacetat und Acrylsäure 46%ig in einem Lösungsmittelgemisch
(Ethylacetat : Heptan : Isopropanol : Toluol : Acetylaceton
37 : 26 : 26 : 4 : 1) zugegeben; es wird homogenisiert.
Danach werden unter Rühren noch zusätzlich 1,3 g
Aluminiumacetylacetonat eingestreut und 3 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Der Verdunstungsverlust wird ausgeglichen.
Es resultieren 189,3 g 52,8 Gew.-%-ige wirkstoffhaltige Kleberlösung,
die mit einem 350 μm Rakel auf eine aluminisierte
und silikonisierte Polyethylenfolie gestrichen wird. Nachdem
die Lösungsmittel durch 30minütiges Trocknen bis 60°C
entfernt wurden, deckt man den Klebefilm mit einer Polyesterfolie
15 μm ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man
eine Fläche von 16 cm² aus und entfernt die Ränder durch
Abgittern. Die Freisetzung dieses und der anderen Rezepturbeispiele
sind in der Tabelle angegeben; dort sind sowohl
die kontrollierte Freisetzung in eine physiologische Kochsalzlösung
als auch durch exzidierte Nagetierhaut aufgeführt.
Alle weiteren Beispiele werden nach dem unter Beispiel I
angegebenen Schema angefertigt. Zunächst werden immer die
flüssigen Bestandteile gemischt, dann Buprenorphinbase eingestreut.
Nach dessen Auflösung wird gegebenenfalls ein
Methacrylatcopolymer auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat
und neutralen Methacrylsäureestern zugesetzt und
nach dessen Auflösung die Kleberlösung zugefügt. In der
folgenden Tabelle sind die Rezepturbestandteile nach
Trocknen aufgeführt. Dabei bedeuten:
Acrylat: | |
Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure | |
Halbester: | Monomethylester der Glutar- (gekennzeichnet durch G) bzw. Adipinsäure (gekennzeichnet durch A) |
G. L.: | polyethoxyliertes Glycerin mit C₈/C₁₀-Ehtoxygruppen |
Polymerzusätze: | b: Copolymer mit basischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern |
n: Copolymer mit neutralem Charakter auf der Basis von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäurebutylester | |
PVP: Polyvinylpyrrolidon |
Die in vitro-Freisetzung wurde in einem Schüttelwasserbad
bei 37°C bestimmt. Das Akzeptormedium waren 100 ml physiologische
Kochsalzlösung, die nach 2, 4 und 8 Stunden komplett
ausgewechselt wurden. Die Konzentration wurde nach 2,
4, 8 und 24 Stunden per HPLC bestimmt. Die Penetration an
der Mäusehaut wurde an Franz'schen Diffusionszellen gemessen.
Die Freisetzungskurven gemäß Beispiel I sind in Figur 1 und
2 dargestellt.
Die Beispiele VII, XIV und XVII belegen die Notwendigkeit,
einen Lösungsvermittler mit mindestens einer sauren Gruppe
in die transdermalen Systeme einzuarbeiten, da ohne ein
solches Lösungsmittel die in vitro-Penetration offensichtlich
drastisch abnimmt. Die in vitro-Penetration liegt bei
allen drei Beispielen bei 0,1 mg/2,54 cm²×h. Gleichzeitig
zeigen die Beispiele I und XXI, daß es praktisch für die in
vitro-Penetration keine Rolle spielt, ob Glutarsäure- oder
Adipinsäuremonomethylester eingesetzt wird. Beispiel XII
dient als Beleg dafür, daß neben dem Lösungsvermittler noch
ein Weichmacher eingesetzt werden muß, denn ohne einen
solchen liegt die in vitro-Penetration mit 0,22 mg/2,54 cm²×24 h
nur wenig über der der Systeme ohne Lösungsvermittler.
Die Beispiele XIV, XIII, XX und XVIII dienen der Untersuchung
des Einflusses der Quantität der Halbester auf die
in vitro-Penetration; in dieser Reihenfolge wurde der Halbesteranteil
von 0% über 2,5% und 5% auf 10% erhöht. Dadurch
stieg die in vitro-Penetration an der Mäusehaut von 0,1 über
0,48 und 0,64 auf 0,84 mg/2,54 cm²×24 h. Nach Zugabe von
Halbester ist der Anstieg der in vitro-Penetration annähernd
linear. Dies wird in der folgenden Fig. 3 wiedergegeben.
Der Vergleich der Beispiele X und XI zeigt, daß 1-Dodecanol
als Weichmacher bevorzugt ist. Die übrigen Beispiele zeigen,
wie sich Polymerzusätze auf die in vitro-Penetration auswirken,
da der Einsatz dieser Stoffe notwendig ist, um Filmbildung,
Klebkraft, Adhäsion und Kohäsion zu gewährleisten.
Claims (13)
1.Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung
von Buprenorphin an die Haut aus einer wirkstoffundurchlässigen
Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht 20-90
Gew.-% Polymermaterial, 0,1-30 Gew.-% Weichmacher, 0,1-20%
Buprenorphinbase oder eines seiner pharmazeutisch
akzeptablen Salze und 0,1-30 Gew.-% Lösungsmittel für
die Wirkstoffbase enthält.
2.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht aus flexiblem
oder inflexiblem Material, vorzugsweise einem Verbundstoff
aus einer mit Aluminium bedampften Folie, aufgebaut ist.
3.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial lineares
Styrol-Butadien-Styrol- oder Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeres
enthält.
4.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial selbstvernetzendes
Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat,
Acrylsäure und Titanchelatester oder nicht selbstvernetzendes
Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat
und Acrylsäure enthält.
5.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial Polymere auf
Basis von Methacrylaten enthält, vorzugsweise ein Copolymer
auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen
Methacrylsäureestern oder auf Basis von Methacrylsäuremethylester
und Methacrylsäurebutylester.
6.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial Polymere auf
Basis von hydriertem Kolophonium, vorzugsweise seines
Methyl- oder Glycerinesters enthält.
7.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial Polyvinylpyrrolidon
oder Polyvinylalkohol enthält.
8.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weichmacher
Dodecanol enthält.
9.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weichmacher
polyethoxyliertes Glycerin mit C₈/C₁₀-Ethoxygruppen,
deren freie Hydroxylgruppen teilweise mit Capryl/Caprinsäuren
verestert sind, enthält.
10.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für Buprenorphin
in der Reservoirschicht eine Verbindung mit mindestens
einer sauren Gruppe ist.
11.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit mindestens
einer sauren Gruppe ein Monoester einer Dicarbonsäure ist.
12.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß der Monoester einer Dicarbonsäure
Glutarsäure- oder Adipinsäuremonomethylester ist.
13.Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das System mit einer wiederablösbaren
Schutzschicht versehen ist.
Priority Applications (27)
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---|---|---|---|
DE3939376A DE3939376C1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | |
AU65699/90A AU632182B2 (en) | 1989-11-29 | 1990-11-01 | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
MYPI90001939A MY105347A (en) | 1989-11-29 | 1990-11-05 | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
IL9624390A IL96243A (en) | 1989-11-29 | 1990-11-05 | A transdermal drug system containing bonfernorphine as an active ingredient |
CS905598A CZ282557B6 (cs) | 1989-11-29 | 1990-11-13 | Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí |
SK5598-90A SK279687B6 (sk) | 1989-11-29 | 1990-11-13 | Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systé |
CA002030178A CA2030178C (en) | 1989-11-29 | 1990-11-16 | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
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DK90122120.0T DK0430019T3 (da) | 1989-11-29 | 1990-11-20 | Transdermalt terapeutisk system med buprenorphin som aktiv bestanddel |
EP90122120A EP0430019B1 (de) | 1989-11-29 | 1990-11-20 | Transdermales therapeutisches System mit Buprenorphin als aktivem Bestandteil |
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