DE3875647T2 - Verwendung von 2-(2-phenyl-2-(2-pyridyl))ethyl-2-imidazolin oder eines salzes davon zur herstellung eines antiasthmatikums. - Google Patents
Verwendung von 2-(2-phenyl-2-(2-pyridyl))ethyl-2-imidazolin oder eines salzes davon zur herstellung eines antiasthmatikums.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-[2-Phenyl-2- (2-pyridyl)]ethyl-2-imidazolin oder einem Salz davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung und Prävention von Asthma.
- 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)]ethyl-2-imidazolin (im folgenden bezeichnet als Verbindung A) besitzt bekanntlich eine hypoglykämische Aktivität (US-Patent 4,138,491), eine inhibitorische Aktivität gegen Blutplättchen-Aggregation (US-Patent 4,138,491) und einen therapeutischen Effekt auf Retinopathie (Japanische Patentanmeldung (OPI) Nr. 194020/86 (der hierin verwendete Ausdruck "OPI" bezeichnet eine ungeprüfte, veröffentlichte japanische Patentanmeldung)). Ein Effekt bei der Behandlung von Asthma wurde nicht beschrieben.
- Muramatsu et al., in J. Pharmacol. Exp. Ther., (1983) Vol. 227, Nr. 1, 194-198, offenbart, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung eine alpha-2-Blocker Aktivität besitzt.
- Aus Goodman and Gilman's: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", (1980) 6. Ausgabe, MacMillan Publishing Co., Inc., New York, USA, 166-171, 176-189, ist bekannt, daß zur Behandlung von Asthma entweder präsynaptische alpha-2-Rezeptoren blockiert oder beta-2-Rezeptoren stimuliert werden müssen.
- Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Verbindung A und Salze davon eine ausgezeichnete Wirkung bei der Behandlung von Asthma besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindung A oder einem Salz davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung und Prävention von Asthma.
- Das Salz von Verbindung A umfaßt physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, welche mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, und anorganischen Säuren, wie z. B. Maleinsäure oder Fumarsäure, gebildet werden.
- Pharmazeutische Präparate, welche Verbindung A oder ein Salz davon enthalten, umfassen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, injizierbare Lösungen, Suppositorien, Inhalate, Sirups und dermale Präparate. Diese Präparate können mit Hilfe bekannter pharmazeutischer Techniken unter Verwendung geeigneter Additive, wie Excipienten, z. B. Maisstärke oder Lactose, Bindemittel, z. B. Hydroxypropylcellulose oder Polyphenylpyrrolidon, Disintegriermittel, z. B. niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder kristalline Cellulose, und Gleitmittel, wie z. B. Talk oder Magnesiumstearat, hergestellt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgeinäßen Präparate unter Verwendung bekannter Präparationstechniken Präparate mit langsamer oder mit unterstützter Wirkstofffreisetzung sein.
- Die asthmatischen Erkrankungen, bei denen die erfindungsgemäßen Präparate besonders wirksam sind, umfassen Bronchialasthma und Herzasthma.
- Die erfindungsgemäßen Präparate können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosishöhe für eine orale Verabreichung liegt üblicherweise im Bereich von 30-1200 mg/Tag und vorzugsweise im Bereich von 50-400 mg/Tag für erwachsene Menschen (50-60 kg Körpergewicht).
- Verbindung A und die Salze davon weisen eine geringe Toxizität auf und der LD&sub5;&sub0;-Wert für das Dihydrochlorid-3/2-Hydrat der Verbindung A wurde mit 1,137 mg/kg (p.o.) und 42 mg (i.v.) in männlichen Ratten bestimmt.
- Verbindung A und die Salze davon zeigten ausgezeichnete Wirkungen bei der Prävention und der Behandlung von Asthma. Dies wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Verbindungen eignen sich deshalb als ausgezeichnete antiasthmatische Mittel.
- Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf das Referenzbeispiel und das Beispiel genauer beschrieben.
- Dihydrochlorid 3/2 Hydrat von Verbindung A 100 mg
- Lactose 61 mg
- Maisstärke 32 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 6 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Summe 200 mg
- Die oben genannten Komponenten werden gemischt und mit Hilfe einer Tablettierungsmaschine in herkömmlicher Weise zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg komprimiert.
- Man verabreichte das Dihydrochlorid-3/2-hydrat von Verbindung A (200 mg) jedem von 6 Patienten, welche an hartnäckigem Asthma litten und von Steroiden abhängig waren, in einer Einzeldosis nach dem Essen. Zwei der sechs Patienten erhielten sukzessive 200 mg von Verbindung A in drei Teildosen pro Tag während der folgenden Woche. Vor Verabreichung und eine, zwei und drei Stunden nach der Verabreichung bestimmte man das Atem- Sekunden-Volumen (FEV&sub1;), die Vitalkapazität (FVC) und den expiratorischen Fluß-Peak (PEF) mit Hilfe eines elektronischen Spirometers (Nihon Koden Co., Ltd., Japan) sowie den respiratorischen Widerstand (Rrs) mit Hilfe eines Astrograph-TCK-6100-H (Chest Co., Ltd. Japan). Diese Werte stellen Indices für den antiasthmatischen Effekt dar. Die erzielten Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Tabelle 1 Index vor Verabreichung Nach Verabreichung Nach 1 h 2 h 3 h
- *: Signifikanz der Differenz zum Wert vor Verabreichung bei 5% oder weniger im paarweise durchgeführten t-Test.
- **: Signifikanz der Differenz zum Wert vor Verabreichung bei 1% oder weniger im paarweise durchgeführten t-Test.
- Wie sich aus Tabelle 1 ergibt, sind die Werte FEV&sub1;, PEF und FVC erhöht, während der Wert Rrs 2 Stunden nach Verabreichung von Verbindung A verringert ist.
- Darüber hinaus wurden Verbesserungen bei den Manifestationen von Asthma, wie Husten, Stridor und Atemnot, bei 5 der Patienten festgestellt.
- Hypoglycämie verursachende Nebenwirkungen, wie z. B. Veränderungen im Blutdruck und Herzschlag, Tremor, Angst und Palpitation wurden bei keinem der sechs Patienten beobachtet.
Claims (1)
- Verwendung von 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)]ethyl-2- imidazolin oder einem Salz davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung und Prävention von Asthma.
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