DE69219219T2

DE69219219T2 - Verwendung von 3-Pyridazinone zur Verringerung der Blutplätchenzahl

Info

Publication number: DE69219219T2
Application number: DE69219219T
Authority: DE
Inventors: Nobuyuki Kikuchi; Misao Miyamoto; Mitsuyoshi Nakashima
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1997-08-14
Anticipated expiration: 2012-06-25
Also published as: CA2073117A1; JPH0517357A; ATE151987T1; EP0521381B1; EP0521381A1; DE69219219D1; US5219854A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Mittel zur Verminderung der Blutplättchen. Mehr im besonderen bezieht sie sich auf ein therapeutisches Mittel zum Verringern der Blutplättchen, umfassend, als einen wirksamen Bestandteil, eine 3(2H)-Pyridazinon-Verbindung der Formel (I):
worin jedes von R¹ und R², die voneinander unabhängig sind, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe ist und X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3(2H)-Pyridazinon-Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind abgedeckt durch die Verbindungen, die in der JP-OS 30769/1987, CA-PS 1 290 336, der EP-PS 201 765 und der US-PS 4,892,947 offenbart sind, die Verfahren zu deren Herstellung offenbaren und beschreiben, daß solche Verbindungen Anti-SRS-A-Aktivitäten zeigen und brauchbar sind als anti-asthmatische Mittel oder Antiallergika.
Von einem Arzneimittel, das spezifisch die Anzahl der Blutplättchen verringert und eine hohe Sicherheit aufweist, wurde erwartet, daß es als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen verschiedene Erkrankungen brauchbar ist, für die es derzeit nur wenig brauchbare Arzneimittel gibt.
Als Erkrankungen, bei denen erwartet wird, daß das Blutplättchen verringernde Mittel angewendet werden kann, sind als erstes Erkrankungen zu erwähnen, bei denen die Anzahl der Blutplättchen abnorm zugenommen hat. Als spezifische Beispiele dafür können Erkrankungen, wie Thrombozytose und chronische, myelogene Leukämie, erwähnt werden.
Andere Erkrankungen, bei denen der Einsatz des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung erwartet wird, sind Krankheiten, bei denen aktivierte Blutplättchen am Ausbruch und der Entwicklung von Acosmie teilnehmen. Als spezifische Beispiele einer solchen Anwendung kann der Einsatz für verschiedene Thrombosen und der Einsatz zur Verhinderung eines erneuten, postoperativen Verschlusses eines als operative Therapie gebildeten Blutgefäßes erwähnt werden.
Es ist auch vermutet worden, daß Blutplättchen an der Glomerulonephrose und an Krebsmetastasen teilnehmen (Journal of Royal College of Physicians, Band 9, Seiten 5-18, 1972; International Journal of Cancer, Band 40, Seiten 525-531, 1987). Tatsächlich sind in Tier-Testmodellen davon Wirkungen durch die Blutplättchen verringernde Aktivitäten eines Antiplättchen-Antikörpers berichtet worden (Nichijinshi, Band 28, Seiten 115-126, 1986; Cancer Reearch, Band 44, Seiten 3884-3887, 1984).
Trotz der Erwartung, daß das Blutplättchen verringernde Arzneimittel ein medizinisch brauchbares Arzneimittel wird, ist kaum ein Arzneimittel berichtet worden, das spezifisch nur Blutplättchen verringert und eine hohe Sicherheit aufweist (Thrombosis Haemostasis, Band 52, Seiten 325-328, 1984).
Die vorliegenden Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen hinsichtlich verschiedener, pharmakologischer Aktivitäten einer Reihe von 3(2H)-Pyridazinonen ausgeführt, und sie haben unerwartet festgetellt, daß spezifische Verbindungen der Formel (I) Arzneimittel sind, die spezifisch menschliche Blutplättchen verringern und eine hohe Sicherheit aufweisen und demgemäß als ein Blutplättchen verminderndes Arzneimittel benutzt werden können. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Arzneimittel, das brauchbar ist als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Erkrankungen, bei denen die Anzahl der Blutplättchen abnormal zunimmt oder bei denen aktivierte Blutplättchen am Ausbruch und der Entwicklung von Acosmie teilnehmen, z.B., Thrombozytose, chronische, myelogene Leukämie, verschiedene, thrombotische Erkrankungen und Verhinderung des postoperativen Neuverschlusses eines als operative Therapie gebildeten Blutgefäßes, Glomerulonephrose und Krebsmetastasen usw.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Verwendung einer 3(2H)-Pyridazinon-Verbindung der Formel (I):
worin jedes von R¹ und R², die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- : - Alkylgruppe ist, und X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Blutplättchen verringernden Mittels.
In Formel (I) ist jedes von R¹ und R², die unabhängig voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder eine tertiäre Butylgruppe, und X ist ein Chlor- oder ein Bromatom.
Besonders bevorzugt ist 4-Brom-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon.
Die Verbindung der Formel (I) kann leicht hergestellt werden nach den Verfahren, die in der JP-OS 30769/1987, CA-PS 1 290 336, der EP-PS 201 765 und der US-PS 4,892,947 beschrieben sind.
Als die Art der Verabreichung der 3(2H)-Pyridazinon-Verindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung können eine nicht-orale Verabreichung in Form von Injektionen (subcutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion), Salben, Suppositorien oder Aerosole oder eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pillen, Sirup, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen erwähnt werden.
Die obige, pharmazeutische Zusammensetzung enthält die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die klinische Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder dem Symptom des Patienten. Die wirksame, tägliche Dosis liegt jedoch üblicherweise von 1 bis 1.500 mg, vorzugsweise von 1 bis 200 mg für einen Erwachsenen.
Falls erforderlich, kann jedoch eine Menge außerhalb des obigen Bereiches eingesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß konventionellen Verfahren, die üblicherweise für die Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen benutzt werden, zu verschiedenen, geeigneten Formulierungen verarbeitet werden, was von der Art der Verabreichung abhängt.
Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pillen zur oralen Verabreichung könnn unter Einsatz einer Hülle, wie aus Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit, eines Binders, wie Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eines Sprengmittels, wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder ihres Calciumsalzes, kristallinem Cellulosepulver oder Polyethylenglykol; eines Glanzmittels, wie Talg, Magnesium- oder Calciumstearat oder kolbidalem Siliciumdioxid, oder eines Schmiermittels, wie Natriumlaurat oder Glycerin, hergestellt werden.
Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können hergestellt werden unter Einsatz eines Lösungsmittels für den aktiven Bestandteil, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; eines oberflächenaktiven Mittels, wie Sorbitfettsäureester, eines Polyoxyethylensorbitfettsäureesters, eines Polyoxyethylenfettsäureesters, eines Polyoxyethylenethers, hydrierten Rhizinusöls oder Lecithin; eines Suspensionsmittels, wie eines Natriumsalzes von Carboxymethylcellulose, eines Cellulosederivats, wie Methylcellulose, oder eines natürlichen Kautschukes, wie Tragant oder Gummi arabicum, oder eines Haltbarkeitsmittels, wie p-Oxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid oder eines Salzes von Sorbinsäure.
Für die Salbe, als einer percutan-absorbierbaren Formulierung, können eingesetzt werden, z.B., weiße Vaseline, flüssiges Paraffin, ein höherer Alkohol, Vielzwecksalbe, eine hydrophile Salbe oder ein wässeriges Gel-Grundmaterial.
Die Suppositorien können hergestellü werden unter Einsatz von, z.B., Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnußöl oder Polysorbat.
Diese Verbindungen haben geringe Toxizitäten, und sie können daher genügend für medizinische Produkte eingesetzt werden. So war, z.B., die 50% letale Dosis (LD&sub5;&sub0;) bei den akuten Toxizitätstests nach einer einzelnen oralen Verabreichung von 4-Brom-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon, als einer typischen Verbindung dafür, 2.000 mg/kg sowohl bei der Maus (ICR-Stamm, 6 Wochen alt), der Ratte (SD-Stamm, 6 Wochen alt) und dem Hund (kleiner Spürhund, 6 Monate alt).
Im folgenden wird die Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Testbeispiele und Formulierungs-Beispiele beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.

TESTBELSPIELE

Jedem von sechs gesunden, männlichen Erwachsenen (23 bis 32 Jahre alt, Mittel: 28 Jahre) wurden zwei Tabletten, jeweils enthaltend 20 mg von 4-Brom-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung A) (40 mg) dreimal täglich (120 mg) morgens, mittags und abends, sieben Tage lang (am 7. Tage nur morgens verabreicht) oral verabreicht. Es wurden Untersuchungen hinsichtlich der folgenden vier Punkte von der Zeit vor der Verabreichung bis zum 29. Tag nach Abschluß der Verabreichung ausgeführt.

1) Subjektive Symtome

Während der Untersuchungsperiode wurden täglich von jeder Testperson die subjektiven Symptome aufgezeichnet.

2) Diagnose vom Arzt

Ein Arzt stellte Diagnosen durch Befragen oder Ansculieren (ansculating) und Perkutieren und zeichnete seine Beobachtungen auf.

3) Wissenschaftliche Untersuchung

Blutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Körpertemperatur, Atmungsgeschwindigkeit, EKG (12 Ableitungen), Lungenfunktion (FVC, FEV1,0%) und visuelle oder akustische Beobachtung.

4) Klinische Untersuchung

(1) Haematologische Untersuchung

Erythrozyten-Zählung, Leukozyten-Zählung, Haemoglobinmenge, Haematokritwert, Blutplättchen-Zählung, Reticulozyten-Zählung, Leukozyten-Fraktion und Prothrombinzeit

(2) Haematologische Biochemie-Untersuchung

Gesamtprotein, Albumin, A/G-Verhältnis (Proteinfraktion), BUN, Kreatinin, Harnsäure, Gesamtcholesterin, neutrale Fette, Na, K, Cl, Al-P, P, LAP, GOT, GPT, LDH, γ-GTP, ZTT, TTT, CPK, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin und Blutzucker

(3) Urin-Untersuchung

Spezifisches Gewicht, pH, Bilirubin, Urobilinogen, Ketonkörper, Zucker, Protein und Sedimentation
In den obigen Untersuchungspunkten wurde kein problematisches Symptom oder keine problematische Änderung während der Untersuchungsperiode hinsichtlich aller untersuchten Punkte, ausgenommen dem der Blutplättchen-Zählung, beobachtet.
Tabelle 1 zeigt die Änderung der Blutplättchen-Zählung während der Untersuchungsperiode als einen Mittelwert ± eine Standardabweichung. Tabelle 1 Änderung der Blutplättchen-Zählung zur Zeit wiederholter Verabreichung von Verbindung A
Statistische Signifikanz zum Wert vor der Verabreichung (gepaarter t-Test)
***:p < 0,001, **:p < 0,01 FORMULIERUNGSBEISPIEL 1
Die obigen Bestandteile wurden in einer üblichen Weise gemischt und zu mit Zucker überzogenen Tabletten verarbeitet, die jeweils 20 mg eines aktiven Bestandteils enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 2
Die obigen Komponenten wurden in einer üblichen Weise vermischt und in Gelatinekapseln gefüllt, um Kapseln zu erhalten, die jeweils 20 mg eines aktiven Bestandteils enthielten. FORMULLERUNGSBEISPIEL 3
Die obigen Komponenten wurden in einer üblichen Weise vermischt und formuliert, um weiche Kapseln zu erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 4
Die obigen Komponenten wurden in einer üblichen Weise vermischt, um eine 1%-ige Salbe zu erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 5
Die obige Zusammensetzung (A) wurde vermischt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in einen Behälter gefüllt, der mit einem Ventil ausgerüstet war, und das Treibmittel (B) wurde von einer Ventildüse bis zu einem Manometerdruck von etwa 2,46 bis 2,81 mg/cm² bei 20ºC injiziert, um eine Aerosol-Suspension zu erhalten.
Wie oben beschrieben, ist es klar, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung im wesentlichen keine Nebenwirkungen zeigt und spezifisch die Anzahl der Blutplättchen in einem menschlichen Körper verringert, wobei die Aktivität relativ rasch verschwindet, nachdem die Verabreichung beendet ist. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist demgemäß brauchbar als ein therapeutisches Mittel zum Vermindern der Blutplättchen, die als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Erkrankungen, bei denen die Anzahl der Blutplättchen abnormal zunimmt, oder bei einer Erkrankung, bei der aktivierte Blutplättchen am Auftreten und der Entwicklung teilnehmen.

Claims

1. Verwendung einer 3(2H)-Pyridazinon-Verbindung der Formel (I):

vorin jedes von R¹ und R², die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe ist, und X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Blutplättchen verringernden Arzneimittels.

2. Verwendung eines 3(2H)-Pyridazinons nach Anspruch 1, worin R¹ eine Ethylgruppe, R² ine Methylgruppe und X ein Bromatom ist.