HU203665B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating and prophilacting asthma containing 2-(2-phenyl-2-)2-pyridyl(ethyl)-2-imidazoline - Google Patents

Description

A találmány tárgya az asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas, hatóanyagként 2-[2-fenil-2-(2-piridil)-etil]-2-imidazollnt vagy annak valamilyen sóját tartalmazó készítmény előállítása.

A 2-[2-fenil-2-(piridil)-etil]-2-imidazolmnek (a továbbiakban A vegyület) ismert a hipoglikémiás aktivitása (4138491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a vérlemezkék aggregációját gátló hatása (4138491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a retinopathia gyógykezelésére alkalmas hatása (194 020/85 számú japán nyüvánosságrahozatali irat), de arról eddig nem számoltak be, hogy az asztma kezelésére is hatásos.

Úgy találtuk, hogy az A vegyület és annak sói kitűnő hatásúak az asztma gyógyítására és megelőzésére.

A találmány tárgya tehát eljárás az asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas, ismert módon előállított A vegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazó készítmény előállítására. Az „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából bejelentésünk . elsőbbségi napján megismerhető eljárásokra vonatkozik. Példaképpen megnevezzük a Journal of the American Chemical Society, 75., 2986-2988. (1953) irodalmi helyen szereplő eljárást, amelynek értelmében etil-3-fenil-3-(2-piridil)-propionátot etilén-diaminnal reagáltatunk.

Az A vegyület sója megnevezés magában foglalja a szervetlen savakkal, mint például klór-hidrogén-, bróm-hidrogén- és más savval, valamint szerves savakkal, mint például malein-, fumár- és más savval képzett, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat.

Az A vegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, injekciós oldatok, kúpok, inhalálóoldatok, szirupok és bőrön alkalmazott preparátumok lehetnek. Ezek a készítmények a megfelelő adalékok, úgymint kötőanyagok, például keményítő, laktóz, hidroxi-propil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, stb., szétesést elősegítő anyagok, például kevés szubsztituenssel rendelkező hidroxi-propil-cellulóz, kristályos cellulóz stb., kenőanyagok, például talkum, magnéziumsztearát stb. alkalmazásával a gyógyszerkészítésben szokásos módon állíthatók elő. Kívánt esetben a készítmények a hatóanyagot lassan vagy elnyújtottan leadó változatban is előállíthatok az ismert preparálást

Azok az asztmás megbetegedések, amelyeknek az esetében a találmány szerinti készítmények különösen hatékonyak, a bronchiális asztma, a kardiális asztma és hasonlók.

A találmány szerinti készítmények orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Orális beadás esetén a szokásos napi adag 30-1200 mg, előnyösen 50-400 mg 50-60 kg testtömegű felnőttre számítva.

Az A vegyűletnek és sóinak alacsony a toxicitása.

Hím patkányok esetében az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrátjának LD₅₀ értéke perorálisan adva 1137 mg/kg, intravénásán 42 mg/kg.

Amint az alábbi példa mutatja az A vegyűletnek és sóinak kiváló a hatása az asztma megelőzésére és gyó15 gyítására, ezért ezek a vegyületek kitűnő asztmaellenes szerek. A találmány szerinti készítmény összetételét és hatékonyságát az alábbi példákon mutatjuk be.

1. példa

Az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrát ja 100 mg

Laktóz 61 mg

Kukoricakeményítő 32 mg

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 6 mg

Magnézium-sztearát lmg

200 mg

A fenti komponenseket összekeverjük és tablettázógéppel200 mg tömegű tablettává sajtoljuk.

2. példa

Makacs asztmában szenvedő hat szteroid-függő betegnek egy adagban egyenként 200 mg-ot adtunk étkezés után az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrátjából. Az ezt követő egy héten át a hat beteg közül kettő folyamatosan kapott az A vegyületből napi 200 mg-ot három részletben beadva. A készítmény beadása előtt, továbbá a beadás után 1, 2 és 3 órával elektronikus spirométerrel (gyártja: Nihon Kodén Co., Ltd., Japán) mértük az egy másodpercre eső erőltetett kilégzési térfogatot (FEVj), az erőltetett vitái kapacitást (FVC) és a kilégzési csúcsáramot (PEF), Astrograph-TCK6100-H készülékkel (gyártja: Chest Co., Ltd., Japán) pedig mértük a lélegzési ellenállást (Rrs). A kapott eredmények átlagát az 1. táblázatban adjuk meg a ± standard hiba feltüntetésével.

1. táblázat

Mért jellemző	A szer beadása előtt	A beadás után
1 órával	2 órával	3 órával
FEVj (liter)	1,01 ± 0,16	1,08 ±0,15	1,17 ± 0,16**	1,20 ±0,18
FVC (liter)	2,06 ±0,13	2,26 ±0,18	2,37 ±0,18*	2,60 ±0,27
PEF (liter)	2,90 ±0,28	2,85 ±0,28	3,17 ± 0,34	3,19 ±0,38

HU 203665 Β

Mért jellemző	A szer beadása előtt	Abeadásután
1 órával	2 órával	3 órával
Rrstcml^O liter/sec)	9,98 ± 1,32	8,90 ± 1,58	6,90 ± 1,03^	8,05 ± l,67x

Megjegyzés:

* a beadás elölt mért értékektől való eltérés szignifikanciája párhuzamos t-tesztben 5% vagy annál kisebb volt, ⁵⁰¹ a beadás előtt mért értékektől való eltérés szignifikanciája párhuzamos t-tesztben 1% vagy annál kisebb volt.

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy az A vegyület beadása után 2 órával az FEVj-, PEF- és FVC-érték mind növekedett, míg az Rrs-érték csökkent

Továbbá, a betegek közűi ötnél javulást tapasztaltunk az asztma olyan megnyilvánulásainál, mint a köhögés, sípoló légzés, nehéz légzés és hasonlók

Vércukorszint-csökkenést okozó mellékhatásokat, így vérnyomás- és pulzusszámváltozást, remegést, szorongást, szívdobogást és hasonlót a hat beteg egyikénél sem figyeltünk meg.

Az A képletű vegyület bevezetőben ismertetett hatásai az a₂-adrenoreceptor blokkoló hatáson alapulnak

Annak igazolására, hogy az asztmaellenes hatás nem kézenfekvő, azaz nem az a₂-adrenoreceptor blokkoló hatáson alapszik, összehasonlító kísérleteket végeztünk összehasonlító anyagként a johimbint használtuk, amely ismert a₂-adrenoreceptor blokkoló hatású, az anafúaxiás asztma vizsgálatára használt anyag.

A kísérlet leírása

Tengerimalacokat 02 ml/kg mennyiségű nyúl antitojásalbumin antiszérium intravénás beadásával, érzékennyé tettük. A következő napon az érzéstelenített állatokat mesterségesen oxigénnel telítettük és 0,3 mg/kg tojásalbumint adtunk be nekik intravénás úton. Ezután Konzett és Rössler módszerével megmértük a légúti ellenállást. 1 perccel az antigén beadása előtt az állatoknak intravénásán beadtuk a vizsgálandó anyagot, azaz az A képletű vegyfilet-dihidroklorid-3/2 hidrátját és izoproterenolt vagy johimbint és izoproterenolt. Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

	Dózis (mg/kg)	Légúti ellenállás %-os gátlása
Beadott Izoproterenol mennyiség (lpg/kgi.v.)
-	+ -
Kontroll			0,6 ±4,9
A képletű vegyület	1	7,8 ±9,3	18,9 ±10,1
Aképletű vegyület	3	-8,0 ±0,7	45,4 ±17,9
A képletű vegyület	10	21,3 ±15,6	81,4 ±2,3
Johimbin	1	-8,2 ±0,7	-
Johimbin	3	-6,2 ±0.8	2,6 ±4,1

Afenti eredmények azt mutatják, hogy ha az Aképletű vegyületet az ismert β-adrenoreceptor stimuláló szerrel, az izoproterenollal együtt adjuk be, a légúti ellenállás %-os gátlása, azaz az asztmaellenes hatás az 60 Avegyület és a johimbin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva kitűnő volt. Az A képletű vegyület és az izoproterenol együttes beadásakor a hörgő-öszszehúzódás gátlásában szinergetikus hatást tapasztaltunk. Amikor azonban az ismert o^-adrenoreceptor blokkoló szert, a johimbint kombináltuk az izoproterenollal, nagyon alacsony asztmaellenes hatást tapasztaltunk, szinergetikus hatás nem lépett fel. Ezek az eredmények azt támasztják alá, hogy az A képletű vegyület asztmaellenes hatása teljesen más mechaniz- 60 muson alapszik, mint a johimbin a₂-adrenoreceptor blokkoló hatása.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás hatóanyagként 2-[2-fenil-2-(2-piridil)etilJ-2-imidazolint vagy annak valamilyen sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal 55 jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.