DE3874941T2 - Beta-zyklodextrin-komplexe mit antimykotieker aktivitaet. - Google Patents

Beta-zyklodextrin-komplexe mit antimykotieker aktivitaet.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Derivate von Miconazol und Econazol, insbesondere Komplexe dieser Verbindungen mit β-Cyclodextrin mit anti-mykotischer Aktivität.
  • Die Dermatomykosen sind Infektionen, die hauptsächlich von Dermatophyten und von Candida Albicans induziert werden. Die Dermatophyten sind Pilze, die als Parasiten in der Hornschicht, im Haar und in den Nägeln gefunden werden, was auf dem Vorhandensein keratolitischer Enzyme beruht, die die langen Polypeptid-Ketten des Keratins hydrolisieren. Drei Gattungen (Trichophyton, Microsporum und Epidermophyton) sind hauptsächlich für die Hautpathologien verantwortlich. Die Infektionen, die von Dermatophyten induziert werden, werden allgemein als Trichophytie bezeichnet. Je nach Körperteilbefall gibt es verschiedene klinische Befunde: Tinea capitis, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manuum, Tinea faciei, Tinea ungium.
  • Candida albicans ist ein überall vorhandener, nicht-keratinophyler Pilz, der normalerweise ein Saprophyt der Haut und der Schleimhaut ist und pathogen wird, wenn er sich vermehrt und die Reproduktion durch eine besonders geeignete Umgebung oder durch Schwächung der organischen Abwehr gefördert wird.
  • Die klinischen Befunde, die von Candida albicans induziert werden, variieren je nach befallenem Körperteil: Intertrigins, Vulvovaginitis, oraler Candidiabefall (Soor), Paronychie.
  • Unter den geeigneten Medikamenten zur topischen Behandlung von Dermatomykosen haben die Imidazol-Derivate in den letzten Jahren eine erhebliche Bedeutung erlangt.
  • Miconazol, nämlich 1-(2-( (2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-methoxy)ethyl-1-imidazol mit der Formel: ist eine Verbindung, die wegen ihrer anti-mykotischen Aktivität bekannt ist.
  • Genauer gesagt ist Miconazol ein anti-mykotisches Präparat mit einem großen Aktivitätsspektrum; es ist mit einer großen Wirksamkeit gegenüber Dermatophyten und Candida albicans sowie gegenüber gram-positiven Erregern ausgestattet. Die Wirkung erfolgt durch selektive Hemmung von Purin- und Glutamin- Fixierung an den Pilz-Membranen.
  • Das Miconazol wird als Nitrat in verschiedenen pharmazeutischen Formen (Creme, Pulver, Ovuli usw.) verwendet.
  • Weiterhin ist Econazol, nämlich 1-(2-((4-Chlorphenylmethoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl)1H-imidazol mit der Formel:
  • eine bekannte Verbindung, die therapeutisch für die gleichen Indikationen eingesetzt wird.
  • Auch dieser aktive Grundbestandteil wird therapeutisch als Nitrat verwendet.
  • Schließlich sind Cyclodextrine eine Familie natürlicher Substanzen, die durch eine enzymatische Modifikation von Stärke unter Bildung cyclischer Einheiten von D-Glykopyranose α(1TP)-gekoppelt, hergestellt werden. Je nach Anzahl der Einheiten gibt es α-, β- und -Cyclodextrin mit 6,7 und 8 Einheiten. Die Formel einer Einheit ist wie folgt:
  • In der Anmeldung WO 85/02767 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, bei denen die Wasserlöslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils, der an sich schwer wasserlöslich und unbeständig ist, durch Bildung einer Einschlußverbindung mit einem veretherten β-Cyclodextrin verbessert wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden chemisch als Einschluß-Komplexe bezeichnet, nämlich 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((2,4-dichlorphenyl)methoxy)ethyl)-1H-imidazol-β-cyclodextrin (Miconazol-β-cyclodextrin) in einem Molverhältnis von 1:1 entsprechend der Formel C&sub6;&sub0;H&sub8;&sub4;Cl&sub4;N&sub2;O&sub3;&sub6; mit einem Molekulargewicht von 1551,12, und 1-(2-((4-Chlorphenyl)-methoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl)- 1H-imidazol-β-cyclodextrin (Econazol β-cyclodextrin) in einem Molverhältnis von 1:1 entsprechend der Formel C&sub6;&sub0;H&sub8;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;&sub6; mit einem Molekulargewicht von 1516,36.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form von feinen weißen Pulvern vor, die in Dimethylsulfoxid löslich, in Wasser schwer löslich, in Methyl-, Ethylalkoholen und in den herkömmlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.
  • Die thermischen Differentialanalysen der lediglich physikalischen Mischungen von Miconazol und Econazol mit β- Cyclodextrin zeigen einen endothermalen Peak des Miconazols und des Econazols bei 85ºC, wohingegen im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen die entsprechende Thermographie vollständig anders ist und kein solcher Peak beobachtet wird (Fig. 1 und 2).
  • Die gesättigten wässrigen Lösungen der genannten Verbindungen haben einen pH-Wert von 3,70 für Miconazol-β-cyclodextrin und einen pH-Wert von 3,75 für Econazol-β-cyclodextrin, gemessen mit einer Glas-Elektrode.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen äquimolarer Mengen von Miconazol bzw. Econazol mit β-Cyclodextrin in Wasser und nachfolgender Liophylisierung der Lösung hergestellt. Das Verfahren soll durch die folgenden Beispiele mit illustrativem Zweck noch besser verständlich gemacht werden.
    • BEISPIEL 1
  • 4,8 mMol Miconazol und 4,8 mMol β-Cyclodextrin werden in einen Kolben gegeben, der 2 l bidestilliertes Wasser enthält, und die Mischung wird mit einem magnetischen Rührer in einem thermostatischen Bad bei 40ºC 5 Tage gerührt. Die Lösung wird dann mit Hilfe der Vorrichtung "Edwards Minifast Mod. Do 2 Liostat" liophylisiert, wobei das vollständige Gefrieren bei -35ºC, das erste kryoskopische Trocknen bei +20ºC unter einem Vakuum von 10&supmin;¹ mbar, das zweite bei +30ºC und 10&supmin;² mbar bis zum Schluß, erfolgt. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Ethylether gewaschen, abfiltriert und getrocknet. So erhält man den Einschlußkomplex von Miconazol-β-cyclodextrin in quantitativer Ausbeute.
  • Die UV- und IR-Spektren und die thermischen Differentialanalyse bestätigen dessen Bildung (siehe Fig. 3, 4 bzw. 5).
    • BEISPIEL 2
  • 5,24 mMol Econazol und 5,24 mMol β-Cyclodextrin werden in einen Kolben gegeben, der 2 l bidestilliertes Wasser enthält, und die Mischung wird mit Hilfe eines Magnetrührers in einem thermostatischen Bad bei 40ºC 5 Tage gerührt. Diese Lösung wird dann mit Hilfe der Vorrichtung "Edwards Minifast Mod. Do 2 Liostat" liophylisiert, indem das vollständige Gefrieren bei -35ºC, das erste kryoskopische Trocknen bei +20ºC unter einem Vakuum bei 10&supmin;¹ mbar, das zweite bei +30ºC und 10&supmin;² mbar bis zum Schluß, erfolgt. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Ethylether gewaschen, abfiltriert und getrocknet. So erhält man den Einschlußkomplex von Econazol-β-cyclodextrin in quantitativer Ausbeute.
  • Die UV- und IR-Spektren und die thermischen Differentialanalyse bestätigen dessen Bildung (s. Fig. 6,7 bzw. 8).
    • Antimykotische Aktivität in vitro a) Miconazol-β-cyclodextrin
  • Die antimykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin wurde gegenüber Candida albicans 731079 (YMA und SAB, Cryptococcccus neoformans 451, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes 569 A, Hendersonula toruloidea TH 65 und Pacilomyces varioti bestimmt.
  • Die Mikroorganismen wurden auf einem Agar-Glukose-Medium (Sabourauds-Medium) bei 30 oder 37ºC, je nach Art, in Anwesenheit von Miconazol-β-cyclodextrin inkubiert.
  • Die Inkubationszeit betrug für Candida und Cryptococcus 24 Stunden und 48-72 Stunden für die anderen Pilzkulturen. Das Miconazol-β-cyclodextrin wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und dann mit einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,6 auf eine Konzentration von 100 µg/ml verdünnt
  • Die Durchmesser der Inhibitionsflächen werden in Tabelle 1 angegeben.
  • Unter diesen experimentellen Bedingungen zeigen die Ergebnisse eine beträchtliche anti-mykotische Aktivität des Miconazol- β-cyclodextrin in vitro. TABELLE 1 Durchmesser der Inhibitionsflächen für einige Mikroorganismen in Anwesenheit von Miconazol-β-cyclodextrin und Miconazolnitrat. Mikroorganismus Candida Albicans Cryptococcus 451 Saccharomyces cer. Aspergillus niger Trychopyton 569 A Hendersonula toruloidea TH65 M. β-DXT. = Miconazol-β-cyclodextrin M.N. = Miconazolnitrat
    • b) Econazol-β-cyclodextrin
  • Die antimykotische Aktivität von Econazol-β-cyclodextrin wurde gegenüber Candida albicans 73/079 (YMA und SAB), Cryptococcus neoformans 451, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes 569 A, Hendersonula toruloidea TH 65 und Pacilomyces varioti bestimmt.
  • Die Mikroorganismen wurden auf einem Agar-Glukose-Medium (Sabourauds-Medium) bei 30 oder 37ºC, je nach Art, in Anwesenheit von Econazol-β-cyclodextrin inkubiert.
  • Die Inkubationszeit betrug für Candida und Cryptococcus 24 Stunden, und 48 - 72 Stunden für die anderen Pilzkulturen. Das Econazol-β-cyclodextrin wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und dann in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,6 bis zu einer Konzentration von 100 µg/ml verdünnt.
  • Die Durchmesser der Inhibitionsflächen werden in Tabelle 2 angegeben. Bei diesen experimentellen Bedingungen zeigen die Ergebnisse eine bedeutende anti-mykotische Aktivität von Econazol-β-cyclodextrin in vitro. TABELLE 2 Durchmesser der Inhibitionsfläche bei einigen Mikroorganismen in Anwesenheit von Econazol-β-cyclodextrin und Econazolnitrat. Mikroorganismus Candida Albicans Cryprococcus 451 Saccharomyces cer. Aspergillus niger Trychopyton 569A Hendersonula toruloidea TH65 E.β-DXT = Econazol-β-cyclodextrin E.N. = Econazolnitrat
  • Da bei einigen Imidazol-Derivaten eine Diskrepanz von manchmal relevantem Ausmaß zwischen der anti-mykotischen Aktivität in vitro und der in vivo (Richardson et al., Antimicrob Agents Chemother. 27: 832, 1985) festgestellt wurde, und da sowohl der Test der anti-mykotischen Aktivität in vivo als auch der Test der therapeutischen Aktivität am Menschen mit Hautmykosen als verläßlicher angesehen werden als jene in vitro (Odds et al. J. Antimicrob. Chemother. 18, 473, 1986), wurde die anti-mykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin sowohl im Tierversuch als auch am Menschen nachgeprüft.
    • Anti-mykotische Aktivität in vivo. a) Miconazol-β-cyclodextrin
  • Die anti-mykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin wurde in vivo an einem infizierten Modell, induziert mit Candida albicans im Vergleich mit Miconazolnitrat untersucht. Die Versuche wurden entspechend dem Modell nach Van Cutsem und Thienpont (J. Van Cutsem and D. Thienpont, Experimental cutaneous Candida Albicans infections in guinea pigs. Sabouraudia 9:17, 1971) durchgeführt. Eine Gruppe von 40 Meerschweinchen, vorbehandelt mit Aloxan, wurden mit 3 x 10&sup6; Blastosporen und C. Albicans auf einer geschorenen Hautfläche geimpft. Die Haare wurden zu Beginn der Versuche geschoren und nachfolgend alle 7 Tage.
  • Unmittelbar nach der Impfung wurden die Tiere in 4 Gruppen unterteilt: die erste Gruppe erhielt keine Behandlung und wurde als Kontrollgruppe benutzt; die zweite Gruppe wurde mit Placebo behandelt; die dritte Gruppe wurde mit 2% Miconazolnitrat-Creme behandelt; die vierte Gruppe wurde mit 2% Miconaol-β-cyclodextrin-Creme behandelt. Alle Behandlungen wurden 2 Mal täglich auf der Haut mit 12-stündigem Intervall durchgeführt.
  • Die gesamte Läsion wurde nach 7, 15 und 25 Tagen ab der Impfung nach folgender Punkteskala bewertet: 0) keine Läsion; 1) geringe Läsion; 2) mäßige Läsion; 3) ausgeprägte Läsion; 4) schwere Läsion. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 angegeben.
  • Die Placebo-Anwendungen (Creme ohne aktiven Wirkstoff) hatten keinen Einfluß auf die Reaktion der Läsionen, wie dies von der Möglichkeit der Austauschbarkeit der Punkte der ersten Gruppe (keine Behandlung) und der zweiten Gruppe (Placebeo) demonstriert wird.
  • Dagegen wurden sichtlich leichtere Läsionen und schnelle Heilung bei Tieren beobachtet, die mit 2 % Miconazolnitrat- Creme behandelt worden waren, was aus der niedrigeren Punktzahl für die 3. Gruppe zu allen drei Beobachtungszeiten ersehen werden kann.
  • Bei den Tieren schließlich, die mit 2% Miconazol-β-cyclo dextrin-Creme behandelt worden waren, wurde eine bedeutend schnellere Heilung beobachtet als bei den Tieren, die mit 2% Miconazolnitrat-Creme behandelt worden waren, wie dies aus der Differenz der Punkte für die dritte und vierte Gruppe von Tieren ersichtlich ist.
  • Die Ergebnisse der Versuche zeigen, daß Miconazol-β-cyclodextrin in vivo mit einer anti-mykotischen Aktivität ausgestattet ist, die höher ist als die von Miconazolnitrat, und daher in kürzerer Zeit und in wirksamerer Weise zu einer Heilung der Läsionen, die mit Candida Albicans induziert wurden, führt. TABELLE 3 Anti-mykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin im Vergleich mit Miconazolnitrat bei einem Hautinfektionsmodell induziert mit Candida Albicans. Gruppe Anzahl der Meeschw. Bewertung der Läsionen keine Behandlg. Placebo Miconazolnitrat 2% Miconazol-β-DXT 2% Bewertung der Läsionen: 0) keine; 1) leicht; 2) mäßig; 3) ausgeprägt; 4) schwer.
    • b) Econazol-β-cyclodextrin
  • Die Versuche, wie sie im vorhergehenden Paragraphen a) beschrieben wurden, wurden wiederholt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4 Anti-mykotische Aktivität von Econazol-β-cyclodextrin im Vergleich mit Econazolnitrat bei einem Hautinfektionsmodell induziert mit Candida Albicans. Gruppe Anzahl der Meerschw. Bewertung der Läsionen keine Behandlg. Placebo Econazolnitrat 2% Econazol-β-DXT 2% Bewertung der Läsionen: 0) keine; 1) leicht; 2) mäßig; 3) ausgeprägt; 4) schwer.
  • Auch in diesem Falle hatte die Placebo-Anwendung (Creme ohne Wirkstoff) keinen Einfluß auf das Erscheinungsbild der Läsionen, wie dies von der Möglichkeit des Austauschs der Punktzahl der ersten Gruppe (keine Behandlung) mit der zweiten Gruppe der Tiere (Placebo) demonstriert wird.
  • Dagegen wurden erheblich leichtere Läsionen und eine schnelle Heilung bei Tieren beobachtet, die vergleichsweise mit 2% Econazolnitrat-Creme behandelt wurde, was die geringere Punktzahl für die 3. Gruppe zu jeder der Beobachtungszeiten zeigt.
  • Schließlich wurde bei den Tieren, die mit 2% Econazol-β- cyclodextrin-Creme behandelt wurden, eine bedeutend schnellere Heilung im Vergleich zu den Tieren, die mit 2% Econazolnitrat- Creme behandelt worden waren, beobachtet, wie dies aus der Differenz der Punktzahl für die 3. Gruppe und die 4. Gruppe der Tiere zu ersehen ist.
  • Die Ergebnisse der Versuche zeigen, daß Econazol-β-cyclodextrin in vivo mit einer anti-mykotischen Aktivität ausgestattet ist, die höher ist als jene von Miconazolnitrat und dementsprechend in kürzerer Zeit und in wirksamerer Weise zu einer Heilung der Läsionen führt, die mit Candida Albicans induziert wurden.
    • Anti-mykotische Aktivität beim Menschen a) Miconazol-β-cyclodextrin
  • Die anti-mykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin beim Menschen wurde im Vergleich zu Miconazolnitrat bei 20 Patienten festgestellt, die an Vulvovaginalis candidiasis litten, was diagnostisch durch Bakterienkulturen und mikroskopische Untersuchungen festgestellt worden war.
  • Die Patienten wurden zufallsgemäß verteilt und 20 Patienten wurden mit Miconazolnitrat und 20 mit Miconazol-β-cyclodextrin in Form von Vaginalovuli behandelt, von denen jedes das Äquivalent von 100 mg Miconazolbase enthielt. Die Dosierung betrug 2 Ovuli pro Tag für eine Dauer von 14 Tagen. Die mikroskopischen Untersuchungen und die der Bakterienkulturen wurden nach 7 und nach 14 Tagen ab Behandlungsbeginn wiederholt, und die Ergebnisse werden in der Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5 Anti-mykotische Aktivität von Miconazol-β-cyclodextrin und Miconazolnitrat bei Frauem mit Vulvovaginalis candidiasis. a) Prozentsatz der positiven Ergebnisse bei Untersuchungen mit Bakterienkulturen mit Candida albicans b)Prozentsatz der positiven Ergebnisse bei mikroskopischer Untersuchung bei Candida albicans Behandlungstage Miconazolnitrat Miconazol-β-DXT
  • Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen zeigen eine größere therapeutische Effektivität von Miconazol-&beta;-cyclodextrin gegenüber Miconazolnitrat, was aus den Prozentangaben der positiven Ergebnisse bei Untersuchungen mit Bakterienkulturen (10 gegenuber 40% am 7. Tag; 0 gegenüber 20 % am 14. Tag, P< 0,01) und aus den mikroskopischen Untersuchungen für Candida Albicans (10 gegenüber 40% am 7. Tag; 0 gegenüber 20% am 14. Tage (P< 0,01) zu ersehen ist.
    • b) Econazol=&beta;-cyclodextrin
  • Die Versuche A wurden wiederholt, wie sie in dem vorstehenden Paragraphen a beschrieben worden sind. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 6 angegeben. TABELLE 6 Anti-mykotische Aktivität von Miconazol-&beta;-cyclodextrin und Exonazolnitrat bei Frauen mit Vulvovaginalis candidiasis. a) Prozentsatz der positiven Ergebnisse bei Untersuchungen mit Bakterienkulturen bei Candida albicans b) Prozentsats der positiven Ergebnisse bei mikroskopischer Untersuchung bei Candida albicans Behandlungstage Econazolnitrat Econazol-&beta;-DXT
  • Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen zeigen eine größere therapeutische Effektivität von Econazol-&beta;-cyclodextrin gegenüber Econazolnitrat, was aus den Prozentangaben der positiven Ergebnisse bei Untersuchungen mit Bakterienkulturen (10 gegenüber 35% am 7. Tg; 0 gegenüber 15% am 14. Tag; p< 0,01) zu ersehen ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden zur Herstellung pharmazeutischen Formulierungen verwendet, die für den topischen Gebrauch und daher für die vorgesehene therapeutische Anwendung wie z. B. als Creme, Salben, Lotionen, Gels, Milch, Tinkturen, Puder, Ovuli, Schaum, Vaginalkapseln, Vaginalwaschungen, orale Gels geeignet sind.
  • Bezüglich der Menge des aktiven Bestandteils in den vorstehenden pharmazeutischen Formulierungen und bezüglich der praktischen Dosierung gelten die für die entsprechenden Nitrate bereits bekannten Mengen und Dosierungen.

Claims (6)

1. Komplex, der &beta;-Cyclodextrin und eine Verbindung ausgewählt aus 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((2,4-dichlorphenyl)-methoxy)-ethyl)-1H-imidazol und 1-(2-((4-Chlorphenyl)-methoxy-2-(2,4-dichlorphenyl) ethyl-1H-imidazol im Molverhältnis von 1:1 enthält.
2. Verfahren zur Herstellung des Komplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß äquimolare Mengen an &beta;-Cyclodextrin und Miconazol bzw. Econazol in Wasser bei 40ºC umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Rühren erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt lyophilisiert wird.
5. Pharmazeutische zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß diese als aktiven Bestandteil einen Komplex von &beta;-Cyclodextrin nach Anspruch 1 zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese in einer Form vorliegt, die zur topischen Applikation geeignet ist.
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