DE3853030T2 - Verfahren zur Herstellung eines Aliphatylphosphinsäure-Derivates. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Aliphatylphosphinsäure-Derivates.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aliphatylphosphinsäure-Derivaten, insbesondere von Alkyldialkoxyalkylphosphinaten der Formel I
- worin R die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und R' ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, bestehend aus einer Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators von wäßriger Phosphinsäure, die 50 bis 95 Gewichts-% Phosphinsäure enthält, mit dem entsprechenden Trialkylorthoester, der die Formel II
- (RO)&sub3;CR' II
- hat, worin R und R' die zuvor genannte Bedeutung haben, wobei die Menge des verwendeten Orthoesters der Formel II gleich der stöchiometrischen Menge ist oder darüber liegt von sowohl Wasser als auch Phosphinsäure, die in dem wäßrigen Phosphinsäure-Reaktanten vorhanden sind.
- Aliphatylphosphinsäure-Derivate, insbesondere Alkyldialkoxyalkylphosphinate sind nützliche Zwischenprodukte für Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften, zum Beispiel für die pharmazeutisch aktiven substituierten Propan-phosphonigsäureverbindungen, die in der EP-A-0181833 beschrieben sind.
- Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Alkyldialkoxymethylphosphinaten vorgeschlagen worden. So beschreiben zum Beispiel Gallagher und Honegger, Aust. J. Chem. 1980, 33, 287 die Herstellung von Methyldimethoxymethylphosphinat oder Ethyldiethoxymethylphosphinat durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure zu wasserfreier Phosphinsäure, gefolgt von Dimethyl- bzw. Triethylorthoformiat.
- Darüber hinaus haben Gross und Costisella (J. Prakt. Chem. 1974, 316, 550) die Reaktion von wasserfreier Phosphonsäure mit Alkylorthoformiaten zur Herstellung von Dialkyl(dialkoxymethyl)phosphonaten beschrieben. Diese Forscher berichteten, daß die Alkylierung am Phosphor nur dann auftritt, wenn wasserfreie Säure verwendet wird; wenn wasserfreie Phosphonsäure nicht verwendet wurde, war Dialkylphosphonat das einzige Produkt.
- Weiterhin werden nach der SU-A-1174439 O-Alkyl-O-trimethylsilyl-dialkoxymethylphosphonite hergestellt durch Umsetzung von wasserfreier Phosphinsäure mit Trialkylorthoformiat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure; und nachfolgend wird das so erhaltene Gemisch mit Bis(trimethylsilyl)amin umgesetzt.
- Im Gegensatz zu diesem Trend in dem genannten Verfahren wurde von uns gefunden, daß Alkyldialkoxyalkylphosphinate hergestellt werden können durch Reaktion von Dialkylorthoestern mit wäßriger Phosphinsäure, wodurch die Verwendung von wasserfreier Phosphinsäure vermieden wird, die nach Berichten potentiell gefährlich ist (J. Org. Chem. 1961, 26, 4090).
- R und R' als C&sub1;-C&sub4;-Alkyl können Methyl, Ethyl, n-Propyl, lsopropyl, n-Butyl oder t-Butyl sein.
- Bevorzugte Reaktanten der Formel I sind solche, in denen R Methyl oder Ethyl ist, insbesondere jene Reaktanten, in denen jeweils R Ethyl ist, und R' ist Wasserstoff oder Methyl.
- Zu speziellen Beispielen der Reaktanten II gehören:
- Trimethylorthoformiat,
- Triethylorthoformiat,
- Tri-n-propylorthoformiat,
- Tri-n-butylorthoformiat,
- Trimethylorthoacetat,
- Triethylorthoacetat,
- Tri-n-propylorthoacetat und
- Tri-n-butylorthoacetat.
- Die Orthoester der Formel II sind bekannte Verbindungen und können z.B. nach dem Verfahren hergestellt werden, das in "Carboxylic Ortho Acid Derivates Preparation and Synthetic Applications" (Orthocarbonsäurederivate - Herstellung und synthetische Applikationen), Robert H. DeWolfe, Organic Chemistry A Series of Monographs Bd. 14, Academic Press, beschrieben ist.
- Die verwendete wäßrige Phosphinsäurereaktante enthält 50 bis 95 Gewichts-% Phosphinsäure, vorzugsweise 80 bis 95 Gewichts-% Phosphinsäure, der Rest ist Wasser.
- Eine Menge von Trialkylorthoester der Formel II wird verwendet, die gleich der stöchiometrischen Menge ist oder im überschuß dazu vorliegt von sowohl Wasser als auch Phosphinsäure, die in der wäßrigen Phosphinsäure vorhanden sind. Im bevorzugten Falle wird ein stöchiometrischer überschuß von Trialkylorthoester verwendet, der dazu dient, Wasser in dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
- Zur Erläuterung: 1 kg einer 50% w/w wäßrigen Lösung von Phosphinsäure enthält 7,6 Mole Phosphinsäure und 27,8 Mole Wasser, und die stöchiometrische Menge des erforderlichen Orthoesters für die Herstellung einer Verbindung der Formel I beträgt 43,0 Mole. Analog dazu enthält 1 kg 90% w/w wäßrige Lösung von Phosphinsäure 13,64 Mole Phosphinsäure und 5,56 Mole Wasser, und die stöchiometrische Menge des erforderlichen Orthoesters beträgt 32,84 Mole. Während es keine theoretische Obergrenze für die überschüssige Menge an Orthoesterreaktante gibt, ist eine Menge von bis zu dem 10-fachen, zum Beispiel bis zu dem 5-fachen, wie etwa vom 1,0-fachen bis zu etwa dem 5-fachen, wie etwa vom 2,2-fachen bis zu etwa dem 4,4-fachen der stöchiometrischen Menge im allgemeinen vorteilhaft.
- Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Methylenchlorid, Toluol, Ethanol oder in einem überschuß des Orthoesters der Formel II.
- Die Reaktion wird bequem bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC, vorzugsweise 0 bis 35 ºC unter einer inerten Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt.
- Die Reaktion wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt, der eine Lewis- oder Bronsted-Säure sein kann, wie ein koordinativ ungesättigtes Halogenid eines Metalles der Gruppe IIB, der Gruppe III oder der Gruppe IV, oder eine Mineralsäure, Alkan- oder Benzolsulfonsäure oder eine α-halogenierte Alkansäure, z.B. Schwefelsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, oder Zinkchlorid oder Bortrifluorid oder Bortrifluoridetherat. Der bevorzugte Katalysator ist Bortrifluoridetherat, wenn R' die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, oder, wenn R' Wasserstoff ist, Trifluoressigsäure, die zu einem reinerem Produkt führen, das leicht gereinigt werden kann, z.B. durch Destillation in einer Molekulardestillationsanlage mit Verteilerbürsten. Allgemein gesehen ist eine katalytische Menge des sauren Katalysators ausreichend. Es hat sich allerdings als bequem bewiesen, etwa 0,01 bis etwa 0,4, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,3 Säureäquivalente des sauren Katalysators, d.h. von etwa 0,01 bis etwa 0,4, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 0,3 Mole einer einbasigen Bronsted-Säure, wie Trifluoressigsäure, pro Mol der Phosphinsäure zu verwenden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Teile und Prozentangaben sind für das Gewicht angegeben, wenn nichts angegeben ist.
- In einigen Fällen erhöht sich die Produktausbeute auf ein Maximum und fällt dann mit der Zeit wieder ab. Die maximale Ausbeute kann erhalten werden durch Beobachtung des Reaktionsverlaufes und Herausnahme des Punktes, wo die Ausbeute den Maximalwert erreicht. Normalerweise kann die Reaktionszeit bis zu 72 Stunden betragen.
- a) Kommerziell erhältliche 50 %ige wäßrige Phosphinsäure wird durch Verdampfen auf einem Rotationsverdampfer bei Wasserstrahlpumpendruck und bei einer Temperatur nicht über 40º C auf ein konstantes Gewicht aufkonzentriert, um zu einer Lösung zu gelangen, die aus etwa 80 Gewichtsteilen Phosphinsäure und 20 Gewichtsteilen Wasser bestand. Der Anteil von Phosphinsäure wurde durch Titration eines verdünnten Aliquoten mit einer Standard-Natriumhydroxidlösung genau festgestellt.
- b) 412,5 Teile 80 %ige wäßrige Phosphinsäurelösung, wie in Beispiel 1 a) beschrieben hergestellt, wurden in 2223 Teilen Triethylorthoformiat unter Stickstoffatmosphäre gelöst. 114 Teile Trifluoressigsäure wurden tropfenweise über 10 Minuten zu der gerührten Lösung hinzugegeben. Es trat eine leichte Exothermie auf, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 28 bis 30º C anstieg. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter einem Stickstoff strom für 48 bis 60 Stunden gerührt, bis das ³¹P-NMR-Spektrum anzeigte, daß die Reaktion im wesentlichen beendet war. Die Eindampfung zu einem konstanten Gewicht auf einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von nicht mehr als 40º C bei Wasserstrahlpumpendruck ergab einen öligen Rückstand. Dieser wurde in 4000 Teilen Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde langsam unter starkem Rühren zu einer Lösung von 358 Teilen Dinatriumhydrogenphosphat-dodekahydrat, gelöst in 3000 Teilen Wasser, gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer unterhalb 40º C eingedampft, um zu 822 Teilen eines Rohproduktes zu gelangen, das nach ³¹P-NMR-Assay 90,6% Ethyldiethoxymethylphosphinat enthielt. Das Rohprodukt wurde durch Destillation auf einer Molekulardestillationsanlage mit Verteilerbürsten bei einer Wandtemperatur von 45º und einem Druck von 1,5 x 10&supmin;² mbar gereinigt, was zu 644 Teilen (65,6%) Ethyldiethoxymethylphosphinat mit 98,5 %iger Reinheit führte.
- Nach der im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrensweise wurden 363 Teile 90 %ige wäßrige Phosphinsäurelösung mit 1930 Teilen Triethylorthoformiat in Gegenwart von 114 Teilen Trifluoressigsäure umgesetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung nach den Verfahrensschritten von Beispiel 1 b) ergab 631,5 Teile (64,5%) Ethyldiethoxymethylphosphinat mit 96,9 %iger Reinheit.
- Nach der im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrensweise wurden 3,3 Teile kommerziell erhältliche 50 %ige wäßrige Phosphinsäurelösung mit 22,25 Teilen Triethylorthoformiat in Gegenwart von 0,57 Teilen Trifluoressigsäure umgesetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung nach der im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrensweise ergab 3,1 Teile (62,9%) Ethyldiethoxymethylphosphinat mit 94,7 %iger Reinheit.
- Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 b) wurden 7,31 Teile 90% w/w wäßrige Phosphinsäure mit 52,1 Teilen Tri-n- butylorthoformiat in Gegenwart von 1,14 Teilen Trifluoressigsäure behandelt. Nach der Reinigung durch Destillation wurden 16,0 Teile n-Butyl-di-n-butoxymethylphosphinat (58% Ausbeute nach Theorie) erhalten, die einen Siedepunkt von 85º (bei 3,3 x 10&supmin;¹ mbar) mit 90 %iger Reinheit hatten.
- Nach der im Beispiel 1 b) aufgeführten Verfahrensweise wurden 3,3 Teile 90% w/w wäßrige Phosphinsäure mit 16,3 Teilen Triethylorthoformiat in Gegenwart von 0,96 Teilen Methansulfonsäure umgesetzt, um Ethyldiethoxymethylphosphinat (61,5% gemäß ³¹P-NMR-Analyse) zu ergeben.
- Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 b) wurden 3,3 Teile 90% w/w wäßrige Phosphinsäure mit 16,3 Teilen Triethylorthoformiat in Gegenwart von 1,48 Teilen p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, um zu Ethyldiethoxymethylphosphinat (69,5% gemäß ³¹P-NMR-Analyse) zu gelangen.
- Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 b) wurden 3,75 Teile 90% w/w wäßrige Phosphinsäure mit 20,0 Teilen Triethylorthoformiat in Gegenwart von 1,42 Teilen Bortrifluoridetherat umgesetzt, um zu Ethyldiethoxymethylphosphinat (56,2% gemäß ³¹P-NMR-Analyse) zu gelangen.
- 1908 Teile (11,76 Mole) Triethylorthoacetat wurden in einen 5-Liter-Reaktionsbehälter gegeben und gerührt, während Argon durchgeleitet wurde. Die Charge wurde auf 10º C gekühlt, und 53,2 Teile (0,375 Mol) Bortrifluoridetherat wurde tropfenweise über 15 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur bei 10º C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weiter auf 0 bis 5º C gekühlt, und es wurden tropfenweise 178 Teile (2,5 Mole) 92,3 %iger Phosphinsäure hinzugegeben, während die Temperatur bei 0 bis 5º C gehalten wurde. Als diese Zugabe beendet war, ließ man das Reaktoinsgemisch sich auf 20º C erwärmen, und das Rühren wurde für 24 Stunden fortgesetzt.
- Nach 24 Stunden wurden 2650 Teile Dichlormethan hinzugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde zu einer stark gerührten Lösung von 147,7 Teilen (0,4125 Mol) Dinatriumhydrogenorthophosphat-dodekahydrat in 1100 Teilen Wasser gegeben. Die erhaltenen zwei flüssigen Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 650 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1000 Teilen Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (517,2 Teile) wurde destilliert, um 338,5 Teile (64,4% Ausbeute der Theorie) Ethyl(1,1-diethoxyethyl)phosphinat als farblose Flüssigkeit zu erhalten, die einen Siedepunkt von 70º C bei 10&supmin;² mbar und die folgenden analytischen Daten hatte:
- ³¹P-NMR = + 30,85 ppm (CDCl&sub3;) jPh = 539,8 H&sub2;
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von
Alkyldialkoxyalkylphosphinaten der Formel I
worin R die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat und R' Wasserstoff oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, gekennzeichnet durch eine Reaktion in
Gegenwart eines sauren Katalysators von wäßriger Phosphinsäure, die
50 bis 95 Gewichts-% Phosphinsäure enthält, mit dem
entsprechenden Trialkylorthoester, der die Formel II
(RO)&sub3;CR' II
hat, worin R und R' die zuvor genannte Bedeutung haben, wobei
die Menge des verwendeten Orthoesters der Formel II im überschuß vorliegt
oder gleich ist zur stöchiometrischen Menge von sowohl Wasser
als auch Phosphinsäure, die in der wäßrigen Phosphinsäure-
Reaktante vorhanden sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Alkyldialkoxymethylphosphinaten der Formel I, worin R' Wasserstoff ist,
wobei ein Orthoformiat der Formel II, worin R' Wasserstoff
ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Menge der
verwendeten Orthoester-Reaktante der Formel II das 1- bis 10-
fache der stöchiometrischen Menge von sowohl Wasser als auch
Phosphinsäure, die in der wäßrigen Phosphinsäurereaktante
vorhanden sind, beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Menge der
verwendeten Orthoester-Reaktante der Formel II das 1,0 bis 5-
fache der stöchiometrischen Menge von sowohl Wasser als auch
Phosphinsäure, die in der wäßrigen Phosphinsäurereaktante
vorhanden sind, beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Menge der
verwendeten Orthoester-Reaktante der Formel II das 2,2 bis 4,4-
fache der stöchiometrischen Menge von sowohl Wasser als auch
Phosphinsäure, die in der wäßrigen Phosphinsäurereaktante
vorhanden sind, beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der saure
Katalysator eine Mineralsäure, eine Alkan- oder
Benzolsulfonsäure oder eine α-halogenierte Alkansäure ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der saure
Katalysator Bortrifluoridetherat ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der saure
Katalysator Trifluoressigsäure ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin 0,01 bis
0,04, z.B. 0,05 bis 0,3 Säureäquivalente des sauren
Katalysators pro Mol verwendeter Phosphinsäure eingesetzt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die
Reaktante der Formel II Trimethylorthoacetat,
Triethylorthoacetat, Tri-n-propylorthoacetat oder Tri-n-butylorthoacetat
ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die
Reaktante der Formel II Trimethylorthoformiat,
Triethylorthoformiat, Tri-n-propylorthoformiat oder Tri-n-butylorthoformiat
ist.
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