FI89170C - Foerfarande foer framstaellning av alifatylfosfinsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av alifatylfosfinsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89170C
FI89170C FI884166A FI884166A FI89170C FI 89170 C FI89170 C FI 89170C FI 884166 A FI884166 A FI 884166A FI 884166 A FI884166 A FI 884166A FI 89170 C FI89170 C FI 89170C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phosphinic acid
acid
formula
starting material
parts
Prior art date
Application number
FI884166A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884166A (fi
FI89170B (fi
FI884166A0 (fi
Inventor
Eric Keith Baylis
Peter Stephen Wardleworth
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI884166A0 publication Critical patent/FI884166A0/fi
Publication of FI884166A publication Critical patent/FI884166A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89170B publication Critical patent/FI89170B/fi
Publication of FI89170C publication Critical patent/FI89170C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

89170
Menetelmä alifatyylifosfiinihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av alifatylfosfinsy-raderivat
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä alifatyylifosfiinihappo johdannaisten, etenkin kaavan I
(RO) jj-OR I
mukaisten alkyyli-dialkoksialkyylifosfinaattien valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee Cj-C^alkyyliä ja R' merkitsee vetyä tai C^-C^alkyyliä, jossa menetelmässä vesipitoinen fosfiinihappo saatetaan reagoimaan happaman katalysaattorin läsnäollessa kaavan II
(ro)3cr· II
mukaisen vastaavan trialkyyliortoesterin kanssa, jossa tähteillä R ja R' on edellä esitetyt merkitykset, jolloin kaavan II mukaisen ortoesterin määrä on yhtä suuri tai suurempi kuin vesipitoisessa fosfiinihappolähtöaineessa läsnä olevien veden ja fosfiinihapon stökiometrinen määrä.
Alifatyylifosfiinihappojohdannaisia, etenkin alkyyli-dialkoksialkyylifosf inaatteja voidaan käyttää sellaisten yhdisteiden välituotteina, joilla on arvokkaita ominaisuuksia, esimerkiksi farmaseuttisesti aktiivisille substituoi-duille propaani-fosfonihapokeyhdisteilie, joita on esitetty eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 0181833.
Erilaisia menetelmiä on ehdotettu alkyyli-dialkoksimetyy-lifosfinaattien valmistamiseksi. Esimerkiksi Gallagher ja Honegger, Aust. J. Chem. 1980, 33^, 287, esittävät menetelmän metyyli-dimetoksimetyylifosfinaatin tai etyyli-dietok-simetyylifosfinaatin valmistamiseksi lisäämällä p-toluee-nisulfonihappoa vedettömään fosfiinihappoon ja sitten tri-metyyli- tai vast, trietyyliortoformiaattia.
2 89170
Lisäksi Gross ja Costisella (J. Prakt. Chem. 1974, 316, 550) ovat esittäneet vedettömän fosfonihapon reaktion tri-alkyyliortoformiaattien kanssa dialkyyli- (dialkoksimetyy-li) -fosfonaattien valmistamiseksi. Nämä tekijät ovat esittäneet, että alkylointi fosforissa tapahtuu ainoastaan silloin, kun käytetään vedetöntä happoa. Jos ei käytetä vedetöntä fosfiinihappoa, dialkyylifosfonaatti on ainoa tuote.
Edelleen neuvostoliittolaisessa patentissa 1174439A on esitetty menetelmä O-alkyyli-O-trimetyylisilyyli-dialkok-simetyylifosfinaattien valmistamiseksi saattamalla vedetön fosfiinihappo reagoimaan trialkyyliortoformiaatin kanssa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa ja saattamalla tämän jälkeen näin saatu seos reagoimaan bis(trimetyylisilyyli)-amiinin kanssa.
Päin vastoin kuin näissä tunnetuissa menetelmissä olemme nyt todenneet, että alkyyli-dialkoksialkyylifosfinaatit voidaan valmistaa saattamalla trialkyyliortoesterit reagoimaan vesipitoisen fosfiinihapon kanssa, jolloin vältetään vedettömän fosfiinihapon käyttö, jonka on todettu olevan mahdollisesti vahingollinen (J. Org. Chem. 1961, 26, 4090).
R ja R' C^-C^al kyy Iina voivat merkitä metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä tai t-butyyliä.
Edullisia kaavan I mukaisia lähtöaineita ovat sellaiset, joissa kumpikin R on metyyli tai etyyli, etenkin ne lähtöaineet, joissa kumpikin R on etyyli ja R' on vety tai metyyli.
Erityisinä esimerkkeinä lähtöaineista II mainittakoon: trimetyyli-ortoformiaatti, trietyyli-ortoformiaatti, tri- li 3 89170 n-propyyli-ortoformiaatti, tri-n-butyyli-ortoformiaatti, trimetyyli-ortoasetaatti, trietyyli-ortoasetaatti, tri-n-propyyli-ortoasetaatti ja tri-n-butyyli-ortoasetaatti.
Kaavan II mukaiset ortoesterit ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa esim. menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa "Carboxylic Ortho Acid Derivatives Preparation and Synthetic Applications", Robert H. DeWolfe, Organic Chemistry A Series of Monographs, Vol. 14, Academic Press.
Käytetty vesipitoinen fosfiinihappolähtöaine sisältää 55 -95 paino-% fosfiinihappoa, etenkin 80 - 95 paino-% fosfii-nihappoa lopun ollessa vettä.
Kaavan II mukaista trialkyyli-ortoesteriä käytetään määrä, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin vesipitoisessa fos-fiinihapossa läsnä olevien veden ja fosfiinihapon stökio-metrinen määrä. Edullisesti käytetään trialkyyli-ortoeste-rin stökiometristä ylimäärää, joka toimii veden poistamiseksi reaktioseoksesta.
Esimerkkinä 1 kg 50%:sta (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta sisältää 7,6 moolia fosfiinihappoa ja 27,8 moolia vettä ja ortoesterin stökiometrinen määrä, joka vaaditaan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, on 43,0 moolia. Vastaavasti 1 kg 90%:ista (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta sisältää 13,64 moolia fosfiinihappoa ja 5,56 moolia vettä ja ortoesterin tarvittava stökiometrinen määrä on 32,84 moolia. Koska ei ole mitään teoreettista ylärajaa ortoesteri-lähtöaineen ylimäärälle, määrä, joka on korkeintaan 10 kertaa, esimerkiksi korkeintaan 5, kuten n. 1,0 kertaa -n. 5 kertaa, kuten n. 2,2 kertaa - n. 4,4 kertaa stökiometrinen määrä on yleensä sopiva.
4 89170
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esim. metyleenikloridissä, toluee-nissa, etanolissa tai kaavan II mukaisen ortoesterin ylimäärässä.
Reaktio suoritetaan sopivasti 0 - 100, etenkin 5 - 35°C:n lämpötilassa ja inertissä atmosfäärissä ympäristön paineessa .
Reaktio suoritetaan happaman katalysaattorin läsnäollessa, joka voi olla Lewis- tai Bronsted-happo, kuten koordina-tiivisesti tyydyttymätön ryhmän IIB, ryhmän III tai ryhmän IV metallin halidi, tai mineraalihappo, aikaani- tai bent-seenisulfonihappo tai α-halogenoitu alkaanihappo, esim. rikkihappo, metaani- tai etaanisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo, tr ifluorietikkahappo, tai sinkkikloridi tai booritrifluoridi tai booritrifluoridieteraatti. Edullisin katalysaattori on booritrifluoridieteraatti, kun R‘ on Cj-C4-alkyyli, tai, kun R' on vety, tr ifluorietikkahappo, joka saa aikaan puhtaamman tuotteen, joka voidaan puhdistaa helposti, esim. tislaamalla kaksoisseinämällä varustetulla molekyylitislauslaitteella. Yleisesti ottaen riittää happaman katalysaattorin katalyyttinen määrä. Kuitenkin on osoittautunut sopivaksi käyttää n. 0,01 - n. 0,4, etenkin n. 0,05 - n. 0,3 happoekvivalenttia hapanta katalysaattoria, s.o. n. 0,01 - n. 0,4, etenkin n. 0,05 - 0,3 moolia yksiemäksistä Bronsted-happoa, kuten tr ifluorietikkahappoa käytetyn fosfiinihapon moolia kohden.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Osat ja prosenttimäärät koskevat painoa, mikäli toisin ei ole mainittu.
Joissakin tapauksissa tuotteen saanto kasvaa maksimiin ja sitten vähenee ajan mukana. Maksimisaanto voidaan saada li 5 89170 valvomalla reaktion kulkua ja eristämällä tuote, kun saanto saavuttaa maksimiarvon. Tavallisesti reaktioaika voi olla aina 72 tuntiin asti.
Esimerkki 1 a) Kaupallisesti saatava 50%:inen vesipitoinen fosfiini-happo konsentroidaan haihduttamalla vakiopainoon kierto-haihduttimessa vesipumppupaineessa alle 40GC:n lämpötilassa, jolloin saadaan liuos, joka sisältää n. 80 paino-osaa fosfiinihappoa ja 20 paino-osaa vettä. Fosfiinihapon osuus määritetään tarkasti titraamalla laimennettu erä vakiolla natriumhydroksidiliuoksella.
b) 412,5 osaa 80%:ista fosfiinihapon vesiliuosta, joka on valmistettu esimerkissä la) esitetyllä tavalla, liuotetaan 2223 osaan trietyyli-ortoformiaattia typpiatmosfäärissä. Sitten sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 114 osaa trifluorietikkahappoa. Tapahtuu lievästi eksoterminen reaktio, jolloin reaktioseoksen lämpötila nousee n. 28 - 30°C:seen. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa typpivirrassa 48 - 60 tunnin ajan, kunnes 31p_nmr_spektri osoittaa, että reaktio on olennaisesti päättynyt. Haihduttaminen vakiopainoon kiertohaih-duttimessa alle 40°Csn haudelämpötilassa ja vesipumppupaineessa tuottaa öljyisen jäännöksen. Tämä liuotetaan 4000 osaan dikloorimetaania ja muodostunut liuos lisätään hitaasti voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa on 358 osaa dinatriumvetyfosfaatti-dodekahydraattia liuotettuna 3000 osaan vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kierto-haihduttimessa alle 40°C:ssa, jolloin saadaan 822 osaa raakaa tuotetta, joka sisältää 31p_nmr-analyysin mukaisesti 90,6 % etyyli-dietoksimetyyli-fosfinaattia. Raaka tuote puhdistetaan tislaamalla kaksoisseinämällä varustetulla 6 89170 tislauslaitteella 45°C:n seinämälämpötilassa ja 1,5 x 10“2 mbaarin paineessa, jolloin saadaan 644 osaa (65,6 %) etyyli-dietoksimetyylifosfinaattia, jonka puhtaus on 98,5 %.
Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkin Ib) mukaista menetelmää 363 osaa 90%:ista fosfiinihapon vesiliuosta saatetaan reagoimaan trietyyli-ortoformiaatin 1930 osan kanssa, kun läsnä on 114 osaa trifluorietikkahappoa. Loppuvaiheet ja puhdistus suoritetaan esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan 631,5 osaa (64,5 %) etyyli-dietoksimetyylifosfinaattia, jonka puhtaus on 96,9 %.
Esimerkki 3 Käyttämällä esimerkin Ib) mukaista menetelmää 3,3 osaa kaupallisesti saatavaa 50%:ista fosfiinihapon vesiliuosta saatetaan reagoimaan trietyyliortoformiaatin 22,25 osan kanssa, kun läsnä on 0,57 osaa tr ifluorietikkahappoa. Loppuvaiheet ja puhdistus suoritetaan esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan 3,1 osaa (62,9 %) etyyli-dietoksi-metyylifosfinaattia, jonka puhtaus on 94,7 %.
Esimerkki 4 Käyttämällä esimerkin Ib) mukaista menetelmää 7,31 osaa 90%:ista (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta käsitellään 52,1 osalla tri-n-butyyliortoformaattia, kun läsnä on 1,14 osaa trifluorietikkahappoa. Puhdistamalla tislaamalla saadaan 16,0 osaa n-butyyli-di-n-butoksimetyylifosfinaattia (58 %:n saanto teoreettisesta), jonka kp. on 85° (3,3 x 10-1 mbaarissa) ja puhtaus 90 %.
li : 7 89170
Esimerkki 5 Käyttämällä esimerkin Ib) mukaista menetelmää 3,3 osaa 90%:ista (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta saatetaan reagoimaan trietyyliortoformiaatin 16,3 osan kanssa, kun läsnä on 0,96 osaa metaanisulfonihappoa, jolloin saadaan etyyli-dietoksimetyylifosfinaatti (61,5 % 31P-nmr-analyysillä).
Esimerkki 6 Käyttämällä esimerin Ib) mukaista menetelmää 3,3 osaa 90%:ista (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta saatetaan reagoimaan trietyyli-ortoformaatin 16,3 osan kanssa, kun läsnä on 1,48 osaa p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saadaan etyylidietoksimetyylifosfinaatti (69,5 % 31p_nmr_anaiyy_ sillä).
Esimerkki 7 Käyttämällä esimerkin Ib) mukaista menetelmää 3,75 osaa 90%:ista (w/w) fosfiinihapon vesiliuosta saatetaan reagoimaan trietyyliortoformaatin 20,0 osan kanssa, kun läsnä on 1,42 osaa booritrifluoridieteraattia, jolloin saadaan etyylidietoksimetyylifosfinaatti (56,2 % 31p-nmr-analyy-sillä).
Esimerkki 8 1908 osaa (11,76 moolia) trietyyliortoasetaattia laitetaan 5 litran reaktioastiaan ja sekoitetaan johtamalla argonia läpi. Erä jäähdytetään 10eC:seen ja lisätään 53,2 osaa (0,375 moolia) booritrifluoridieteraattia tipoittain 15 minuutin kuluessa pitämällä lämpötila 10°C:ssa. Kun lisäys on päättynyt, seos jäähdytetään edelleen 0 - 5eC:seen ja lisätään 178,7 osaa (2,5 moolia) 92,3%:ista fosfiinihappoa 8 89170 tipoittain pitämällä lämpötila 0 - 5eC:ssa. Kun tämä lisäys on päättynyt, reaktioseoksen annetaan lämmetä 20°C:seen ja sekoittamista jatketaan 24 tunnin ajan.
24 tunnin kuluttua lisätään 2650 osaa dikloorimetaania ja näin saatu liuos lisätään voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 147,7 osaa (0,4125 moolia) dinatriumvetyor-tofosfaattidodekahydraattia 1100 osassa vettä. Muodostuvat kaksi nestefaasia erotetaan ja vesifaasi uutetaan 650 osalla dikloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään 1000 osalla vettä. Pesty orgaaninen faasi kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Näin saatu raaka tuote (517,2 osaa) tislataan, jolloin saadaan 338,5 osaa (64,4 %:n saanto teoreettisesta) etyyli(1,1-dietoksietyyli)fosfinaattia värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste on 70°C 10“2 mbaarissa ja jolla on seuraavat analyyttiset arvot: 31p-nmr = +30,85 ppm (CDC13) JPh = 539,8 H2· li

Claims (9)

9 89170
1. Uusi menetelmä kaavan I (ro)2?—|-OR I mukaisten alkyyli-dialkoksialkyylifosfinaattien valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee C^-C4-alkyyliä ja R' merkitsee vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, tunnettu siitä, että vesipitoinen fosfiinihappo saatetaan reagoimaan happaman katalysaattorin läsnäollessa kaavan II (RO)3CR1 II mukaisen vastaavan trialkyyliortoesterin kanssa, jossa tähteillä R ja R‘ on edellä esitetyt merkitykset, jolloin kaavan II mukaisen ortoesterin käytetty määrä on yhtä suuri tai suurempi kuin vesipitoisessa fosfiinihappolähtöai-neessa läsnä olevien veden ja fosfiinihapon stökiometrinen määrä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty vesipitoinen fosfiinihappo sisältää 50 - 95 paino-% fosfiinihappoa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen ortoesterilähtö-aineen käytetty määrä on 1 - 10 kertaa vesipitoisessa fos-fiinihappolähtöaineessa läsnäolevien veden ja fosfiiniha-pon stökiometrinen määrä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen ortoesterilähtö-aineen käytetty määrä on 1,0 - 5 kertaa vesipitoisessa fosfiinihappolähtöaineessa läsnäolevien veden ja fosfiini-hapon stökiometrinen määrä. 10 891 70
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen ortoesterilähtöaineen käytetty määrä on 2,2 - 4,4 kertaa vesipitoisessa fosfiinihappolähtöaineessa läsnä olevien veden ja fosfii-nihapon stökiometrinen määrä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapan katalysaattori on mine-raalihappo, aikaani- tai bentseenisulfonihappo tai -halo-genoitu alkaanihappo tai booritrifluoridieteraatti.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapan katalysaattori on tri-fluorietikkahappo.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapanta katalysaattoria käytetään 0,01 - 0,4, esim. 0,05 - 0,3 happoekvivalenttia.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisena lähtöaineena on trimetyyli-ortoasetaatti, trimetyyli-ortoformi-aatti, trietyyli-ortoasetaatti, trietyyli-ortoformiaatti, tri-n-propyyli-ortoasetaatti, tri-n-propyyli-ortoformiaat-ti, tri-n-butyyli-ortoasetaatti ja tri-n-butyyli-ortofor-miaatti. li 11 89170
FI884166A 1987-09-11 1988-09-09 Foerfarande foer framstaellning av alifatylfosfinsyraderivat FI89170C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8721442 1987-09-11
GB878721442A GB8721442D0 (en) 1987-09-11 1987-09-11 Process

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884166A0 FI884166A0 (fi) 1988-09-09
FI884166A FI884166A (fi) 1989-03-12
FI89170B FI89170B (fi) 1993-05-14
FI89170C true FI89170C (fi) 1993-08-25

Family

ID=10623659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884166A FI89170C (fi) 1987-09-11 1988-09-09 Foerfarande foer framstaellning av alifatylfosfinsyraderivat

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4933478A (fi)
EP (1) EP0307362B1 (fi)
JP (1) JP2645101B2 (fi)
AT (1) ATE118499T1 (fi)
CA (1) CA1310976C (fi)
DE (1) DE3853030T2 (fi)
DK (1) DK169436B1 (fi)
ES (1) ES2068209T3 (fi)
FI (1) FI89170C (fi)
GB (1) GB8721442D0 (fi)
GR (1) GR3015075T3 (fi)
IE (1) IE64978B1 (fi)
PT (1) PT88445B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9104050D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Ciba Geigy Ag Compounds
GB9604669D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
SE0402199D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process I

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1174439A1 (ru) * 1984-06-28 1985-08-23 МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получени @ -алкил- @ -триметилсилил(диалкоксиметил)фосфонитов
GB8425872D0 (en) * 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2645101B2 (ja) 1997-08-25
EP0307362A2 (en) 1989-03-15
IE882749L (en) 1989-03-11
EP0307362A3 (en) 1990-05-30
FI884166A (fi) 1989-03-12
DE3853030T2 (de) 1995-06-22
DE3853030D1 (de) 1995-03-23
PT88445B (pt) 1992-10-30
GB8721442D0 (en) 1987-10-21
IE64978B1 (en) 1995-09-20
US4933478A (en) 1990-06-12
DK501188D0 (da) 1988-09-09
JPH01110693A (ja) 1989-04-27
GR3015075T3 (en) 1995-05-31
PT88445A (pt) 1989-07-31
CA1310976C (en) 1992-12-01
ATE118499T1 (de) 1995-03-15
DK501188A (da) 1989-03-12
ES2068209T3 (es) 1995-04-16
FI89170B (fi) 1993-05-14
EP0307362B1 (en) 1995-02-15
FI884166A0 (fi) 1988-09-09
DK169436B1 (da) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5312814A (en) α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
FI83421B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat.
FI89170C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alifatylfosfinsyraderivat
CA2040603A1 (en) Process for the preparation of 1-halogen-1-oxophospholenes
EP0097522A2 (en) Preparation of N-phosphonomethylglycine
Szafraniec et al. Reaction of (R)-(+)-isopropyl methylphosphinate with methyl triflate. Stereospecific synthesis of (R)-(+)-isopropyl methyl methylphosphonite
US4307040A (en) Process for producing phosphonomaleic acid esters
Rudinskas et al. Phosphonic acid chemistry. 2. Studies on the Arbuzov reaction of 1-bromo-4, 4-diethoxy-2-butyne and Rabinowitch method of dealkylation of phosphonate diesters using chloro-and bromotrimethylsilane
US4096182A (en) Process for the simultaneous preparation of 2,5-dioxo-1,2-oxa-phospholanes and β-halogenpropionic acid halide
RU2528053C2 (ru) Способ получения диалкилфосфитов
Gusarova et al. Synthesis of polyfluoralkylated 1, 3, 2-dioxaphospholane and 1, 3, 2-dioxaphosphorinane oxides
US4317783A (en) 1-Oxo-3-methyl-2-butene phosphonic acid esters
Breuer et al. Synthesis and reactions of 2, 2, 2‐trihaloethyl α‐hydroxyiminobenzylphosphonates. The influence of the ester group on the chemistry of phosphonates
Kolodiazhnyi et al. New P‐fluorinated ylides and phosphoranes
Abdou et al. A facile access to condensed and spirosubstituted pyrimidine phosphor esters
Krawczyk et al. A useful synthesis of diethyl 1-substituted vinylphosphonates
US4404147A (en) Process for the synthesis of 1,1-diphosphaferrocenes
Grison et al. New ketone homoenolate anion equivalents derived from (alkenyl) pentamethyl phosphoric triamides
KR20120083236A (ko) 알킬 포스페이트의 제조 방법
SU1682358A1 (ru) Способ получени фосфорилированных полуацеталей полуаминалей кетена
Gazizov et al. Reactions of Benzylidene Chlorides with S-Methyl Diethylphosphinothioate
SU1721055A1 (ru) 6-Алкокси-6-оксо-2,4-бис-/диэтиламино/- @ -1-окса-3-тиа-5-аза-2,6-дифосфорины и способ их получени
SU720003A1 (ru) Способ получени фосфациклобетаинов
SU1735299A1 (ru) Способ получени S-триалкилстанниловых эфиров 0,0-диалкилдитиофосфорных кислот
SU497307A1 (ru) Способ получени дифосфор/ш/ замещенных эфиров уксусной кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG