DE3787969T2 - Herstellung eines Diosmin-Derivats. - Google Patents
Herstellung eines Diosmin-Derivats.Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Diosmin ist ein polyhydroxyliertes Flavon mit acht -Hydroxylgruppen, wobei zwei davon phenoplastisch sind und die restlichen sechs sich im Restzucker befinden, und welches verschiedene Reaktionen eingehen kann, unter anderem die Umwandlung in Ester.
- Diosmin kann sich in Ester verwandeln, wenn es mit reaktionsfähigen Derivaten von organischen und anorganischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Es kann insbesondere Schwefelsäure in Ester verwandeln, wenn es mit einem schwefelsauren Mittel reagiert, wobei der Verwandlungsgrad in Ester je nach Reaktionsbedingung, besonders hinsichtlich des Molarverhältnisses zwischen dem Diosmin und dem schwefelsauren Mittel, unterschiedlich ist. Unter bestimmten Bedingungen können alle Hydroxylgruppen des Moleküls in Ester verwandelt und so das Diosmin-Octasulfat hergestellt werden.
- Der Schwefel-Trioxyd-Pyridinkomplex oder der Schwefel-Trioxyd-Trialkylaminkomplex werden als schwefelsaure Mittel verwendet. Das erste dieser Mittel erhält man aus chlorosulfonsaurer Säure oder aus dem Sulfur-Trioxyd und dem Pyridin, und es kann entweder vor seinem Gebrauch oder in situ in einem Reaktionsgefäß zubereitet und gereinigt werden. Der Schwefel-Trioxyd-Pyridinkomplex sulfatiert Substanzen, wie etwa Hydrazin, Diäthylamin, Phenol und Naphtalin, und es wurde bei der Herstellung von Carbohydrat, Sterin und Phenol-Sulfat-Ester verwendet. Die Schwefel-Trioxyd-Trialkylaminkomplexe, vor allem diejenigen, welche mit Trimethylamin und Triethylamin hergestellt worden sind, sind ebenfalls von Nutzen für die Reaktion. Es handelt sich um milde Reaktionsmittel, schwefelsaure Alkohole oder Phenole.
- In der vorliegenden Erfindung wird die Aufbereitung eines neuen Diosmin-Derivates beschrieben. Bei dem Diosmin-Derivat handelt es sich um einen Diosmin-Octakis Aluminiumkomplex (Wasserstoffsulfat), der im Zusammenhang mit seiner Molekularformel,
- in welcher R SO&sub3;AL&sub2;(OH)&sub5; darstellt, von großem pharmakologischen Interesse ist.
- Das Mittel, welches in Dosen von 200 mg/kg oral an Ratten verabreicht wurde, welche an durch reines Äthanol induzierte Schleimhautläsionen des Magens litten, (nach der Methode von A. Robert et al, Gastroenterology, 21, 433-443 (1979) schützte die Magenschleimhaut erheblich.
- In einem weiteren Versuch nach der Methode von Shay et al (Gastroenterology, 5, 43-61 (1945)) schützte der Diosmin- Octakis (Wasserstoffsulfat) Aluminiumkomplex die drüsige und drüsenlose Region des Magens bei einer Dosis von 100 und 200 mg/kg, welche direkt nach der Ligatur des Pylorus verabreicht wurde in erheblichem Maße.
- Neben seiner magenschleimhautschützenden und säurebindenden Eigenschaft, weist der Diosmin-Oktakis (Wasserstoffsulfat) Aluminiumkomplex auch keine Nebenwirkungen auf.
- Die Aufbereitung des Diosmin-Octakis (Wasserstoffsulfat) Aluminiumkomplexes wird mit Hilfe der Reaktion von Diosmin und des Schwefel-Trioxyd-Pyridinkomplexes oder der Schwefel-Trioxyd-Trialkylaminkomplexe unter Verwendung von sehr großen Mengen an schwefelsauren Mittel, durchgeführt.
- Bei dem Lösungsmittel, welches bei der Sulfation von Diosmin (Umwandlung in Ester) verwendet wird, handelt es sich entweder um Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und die Temperaturen, bei welchen die Reaktionen stattfinden, liegen zwischen 40ºC und 110ºC, wobei keine wesentlichen Unterschiede im Reaktionsergebnis entstehen, jedoch dauert die Reaktion bei niedrigen Temperaturen natürlich länger.
- Das Aluminiumsalz des Diosmin-Octasulfats kann aus dem entsprechenden Natriumsalz oder aus dem entsprechenden Ammoniumsalz gewonnen werden, indem Aluminium-Hydroxychlorid in eine wäßrige Lösung gegeben wird. Die chemische Formel dieser Verbindung wird in Abb. (I) wiedergegeben, wobei R = -SO&sub3;AL&sub2;(OH)&sub5; darstellt.
- Die folgenden Beispiele für die Aufbereitung des Diosmin- Octakis (Wasserstoffsulfat) Aluminiumkomplexes stellt die Erfindung dar, wobei es jedoch noch viele andere Beispiele geben kann.
- Eine Mischung von 10 g Diosmin und 25 g des Schwefel-Trioxyd-Pyridinkomplexes wird in 100 ml Pyridin unter Rühren 5 Stunden lang auf einer Temperatur von 60ºC gehalten. Die obere Schicht des Pyridins wird durch Dekantation (Umfüllung) abgelöst und die untere Schicht wird mit Hilfe von konzentriertes wäßrigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Äthylalkohol wird tropfweise hinzugefügt, bis sich langsam ein Niederschlag bildet. Dieser Niederschlag wird ausgefiltert und dem flüssigen Teil wird weiter Äthylalkohol hinzugefügt. Der neu geformte feste Bestandteil wird ausgefiltert und einige Male mit Äthylalkohol gewaschen. Er wird bei Raumtemperatur in einem Vakuum getrocknet (16,7 g), in 200 ml destilliertem Wasser aufgelöst und 130 ml einer 15%igen Lösung von Aluminium-Hydrochloryd wird hinzugefügt. Der gelbe feste Bestandteil, welcher dabei entsteht, wird ausgefiltert, mehrere Male in Wasser ausgewaschen und in einem Vakuum bei Raumtemperatur (26 g) getrocknet. M.P. über 250ºC.
- IR (3490, 1640 cm&supmin;¹). berechnet ermittelt
- 10 g Diosmin und 24 g des Schwefel-Trioxyd-Trimethylaminkomplexes werden in 40 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 90ºC gehalten. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter Rühren in 400 ml Aceton gegossen. Die obere Schicht wird durch Dekantation abgetrennt und die untere Schicht wird zweimal mit Aceton gewaschen. Sie wird dann in Wasser aufgelöst und 150 ml einer 15%igen Lösung von Natrium-Hydroxychlorid wird hinzugefügt. Der hierbei entstandene feste Bestandteil wird ausgefiltert, in Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17 g des in Beispiel 1 beschriebenen Produktes.
Claims (5)
1. Diosmin-Octakis Aluminiumkomplex (Wasserstoffsulfat) mit folgender Molekularformol:
bei der R Folgendes darstellt:
2. Ein Verfahren zur Aufbereitung der chemischen Verbindung von Patentanspruch 1, bei dem das
Diosmin mit einem sulfatierenden Mittel unter geeigneten Umständen reagiert und als Ergebnis
Diosmin-Octasulfat erreicht, das sich später als Aluminiumsalz isoliert.
3. Ein Verfahren gemäß Patentanspruch 2, bei dem das sulfatierende Mittel vom Pyridin-Schweteltrioxyd-
Komplex, dem Trimethylamin-Schwefeltrioxyd-Komplex und dem Triäthylamin-Schwefeltdoxyd-
komplex genommen wird.
4. Ein Verfahren gemäß Patentanspruch 2, bei dem das Lösemittel der Sulfatierungsreaktion vom
Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylacetamid genommen wird.
5. Ein Vorfahren gemäß Patentanspruch 2, bei dem die Diosmin-Reaktion mit dem sulfatierenden Mittel
bei Temperaturen zwischen 40º und 110ºC entsteht.
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