DE3787707T2 - Pyrazolotriazinverbindungen. - Google Patents
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-
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf neue Pyrazolotriazin-Verbindungen.
- Es ist bekannt, Allopurinol, d. h. 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin, als einen Xanthinoxidasehemmer zu verwenden.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Klasse von Verbindungen mit xanthinoxidasehemmender Wirkung bereitzustellen.
- Diese Aufgabe ist durch die nachstehend angeführten neuen Pyrazolotriazin-Verbindungen gelöst worden.
- Somit wird eine Pyrazolotriazin-Verbindung der Formel
- bereitgestellt, worin
- R¹ Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy ist,
- R² ein Wasserstoffatom ist,
- R³ (1) eine aus Pyrrolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Thiochromanyl, Dibenzothienyl ausgewählte ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, welche gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten besitzen kann, die aus einem Halogen-Atom, Nitro und Phenylthio ausgewählt sind, (2) Naphthyl und (3) Phenyl ist, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der Formel:
- worin R C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogen-Atom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, (xi) einem Halogen-Atom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogen-Atom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy ausgewählte Substituenten am Phenylring besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (xix) eine Gruppe der Formel:
- worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine heterocyclische Gruppe sind, welche aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden einer gesättigten 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, verbinden können, oder (xx) einer Gruppe der Formel
- worin A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Weiter wird ein Verfahren zum Herstellen einer Pyrazolotriazin- Verbindung der Formel (1):
- worin
- R¹ Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy ist,
- R² ein Wasserstoffatom ist,
- R³ (1) eine aus Pyrrolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Thiochromanyl, Dibenzothienyl ausgewählte ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, welche gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten besitzen kann, die aus einem Halogenatom, Nitro und Phenylthio ausgewählt sind, (2) Naphthyl und (3) Phenyl ist, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der Formel:
- worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl O, 1 oder 2 ist, (xi) einem Halogenatom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy ausgewählte Substituenten am Phenylring besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (xix) eine Gruppe der Formel:
- worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine heterocyclische Gruppe sind, welche aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden einer gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, verbinden können, oder (xx) einer Gruppe der Formel
- worin A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, welches das
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin R³ wie vorstehend definiert ist, mit einem Orthoameisensäurealkylester unter Ergeben einer Verbindung der Formel
- worin R³ wie vorstehend definiert ist,
- (b) Acylieren einer Verbindung der Formel
- worin R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter Ergeben einer Verbindung der Formel
- worin R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und R¹a C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl ist,
- eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Gicht, welche als einen wirksamen Bestandteil eine prophylaktisch und therapeutisch wirksame Menge einer wie vorstehend angegebenen Pyrazolotriazin-Verbindung der Formel (1) im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt,
- und die Verwendung einer prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Menge einer wie vorstehend angegebenen Pyrazolotriazin- Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Gicht bereitgestellt.
- Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Pyrazolotriazin-Verbindungen, worin R¹ Hydroxy ist, R³ (1) eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, welche aus Pyrrolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Thiochromanyl oder Dibenzothienyl ausgewählt ist, welche gegebenenfalls einen oder zwei aus einem Halogenatom, Nitro und Phenylthio ausgewählte Substituenten besitzen kann, (2) Naphthyl und (3) Phenyl ist, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der Formel
- worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, (xi) einem Halogenatom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy am Phenylring ausgewählte Substituenten besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (xix) einer Gruppe der Formel
- worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählte heterocyclische Gruppe sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbinden können, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, welche aus der aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und Morpholino bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder (xx) einer Gruppe der Formel
- worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist,
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
- oder worin R¹ Hydroxy ist,
- oder worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy ist,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches wenigstens einen Substituenten einer Gruppe der Formel
- besitzt (worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist), und gegebenenfalls weiter einen oder zwei aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einem Halogenatom, (xi) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xii) Carboxy, (xiii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xiv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy am Phenylring ausgewählte Substituenten besitzen kann, (xv) Amino, (xvi) Hydroxy, (xvii) C&sub1;&submin;&sub6; Alkanoyloxy, (xviii) einer Gruppe der Formel
- worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählte heterocyclische Gruppe sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammen verbinden können, um eine aus der aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und Morpholino bestehenden Gruppe ausgewählte heterocyclische Gruppe zu bilden, oder (xx) einer Gruppe der Formel
- worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten besitzen kann,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches wenigstens einen Substituenten
- der Formel
- (worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählte heterocyclische Gruppe sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden einer heterocyclischen Gruppe verbinden können, welche aus der aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und Morpholino bestehenden Gruppe ausgewählt ist) besitzt und gegebenenfalls einen oder zwei weitere Substituenten besitzen kann, welche aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der Formel
- worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, (xi) einem Halogenatom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy ausgewählte Substituenten am Phenylring besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy und (xix) eine Gruppe der Formel A
- worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches irgendeinen aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einem Halogenatom, (xi) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xii) Carboxy, (xiii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xiv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy ausgewählte Substituenten am Phenylring besitzen kann, (xv) Amino, (xvi) Hydroxy, (xvii) C&sub1;&submin;&sub6; Alkanoyloxy und (xviii) einer Gruppe der Formel
- worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten besitzt und gegebenenfalls einen oder zwei weitere aus einer Gruppe der Formel
- worin R C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, und einer Gruppe der Formel
- worin R&sup4; oder R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder eine aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählte heterocyclische Gruppe sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert sein kann, oder R&sup4; oder R&sup5; sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden einer heterocyclischen Gruppe verbinden können, welche aus der aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und Morpholino bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ausgewählte Substituenten besitzen kann,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches durch eine Gruppe der Formel
- substituiert ist, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist und gegebenenfalls einen oder zwei weitere, aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten besitzen kann,
- oder worin R³ Phenyl mit einem bis drei Substituenten ist, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Benzoyl mit gegebenenfalls einem bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy ausgewählten Substituenten bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches durch eine Gruppe der Formel
- substituiert ist (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und R&sup5; Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder R&sup4; und R&sup5; gleich sind und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind) und gegebenenfalls einen weiteren, aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder einem Halogenatom ausgewählten Substituenten besitzt,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches durch eine Gruppe der Formel
- substituiert ist, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,
- oder worin R³ Phenyl ist, welches durch eine Gruppe der Formel
- substituiert ist, worin R halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,
- oder worin R³ Phenyl mit einem bis drei aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten ist.
- Die Pyrazolotriazin-Verbindungen der Formel (1) besitzen xanthinoxidasehemmende Wirksamkeit und sind als Arzneimittel für die Prophylaxe und Behandlung von Gicht nützlich.
- In der vorstehenden Formel (1) schließen die Gruppen besonders die folgenden Gruppen ein.
- "Niederalkyl" schließt Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t- Butyl, Pentyl, Hexyl, ein.
- "Halogenatom" schließt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
- "Niederalkoxy" schließt Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, ein.
- "Niederalkanoyl", "Niederalkanoyloxy" und "Niederalkanoylamino" schließen als Niederalkanoylteil Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, ein.
- Die "ein Stickstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthaltende ungesättigte heterocyclische Gruppe" schließt ein Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltende, monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppen, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Thiochromanyl, Dibenzothienyl, ein. Die heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls einen oder zwei aus einem Halogenatom, Nitro und Phenylthio ausgewählte Substituenten besitzen. Geeignete Beispiele der heterocyclischen Gruppe sind zum Beispiel 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiopyranyl, 3-Thiopyranyl, 4-Thiopyranyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Brom-2-thienyl, 4-Brom-2-thienyl, 2-Brom-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 2,5-Dibrom-3-thienyl, 4,5-Dibrom-2-thienyl, 4,5-Dibrom-3-thienyl, 2-Chlor-5-pyridyl, 2,3-Dibrom-5-pyridyl, 5-Nitro-2-thienyl, 4-Nitro-2-thienyl, 3-Nitro-2-thienyl, 2-Nitro-3-thienyl, 2-Nitro-4-pyridyl, 6-Nitro-2-pyridyl, 3-Phenylthio-2-thienyl, 5-Phenylthio-2-thienyl, 5-Phenylthio-3-thienyl, 4-Phenylthio-2-pyridyl, 5-Phenylthio-2- pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl, 1-Benzothiophen-2-yl, 1-Benzothiophen-3- yl, 1-Benzothiophen-4-yl, 1-Benzothiophen-5-yl, 1-Benzothiophen- 6-yl, 1-Benzothiophen-7-yl, 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-4-yl, 2,3-Dihydro-I-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-6- yl, 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-7-yl, Thiochroman-5-yl, Thiochroman-6-yl, Thiochroman-7-yl, Thiochroman-8-yl, Dibenzothiophen-1-yl, Dibenzothiophen-2-yl, Dibenzothiophen-3-yl, Dibenzothiophen-4-yl ein.
- "Naphthyl" schließt zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl usw. ein.
- "Niederalkoxycarbonyl" schließt Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, ein.
- "Phenylniederalkoxy" schließt Phenylalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, zum Beispiel Benzyloxy, 1- Phenylethoxy, 2-Phenylethoxy, 3-Phenylpropoxy, 2-Phenyl-1-methylethoxy, 4-Phenylbutoxy, 2-Phenyl-1, 1-dimethylethoxy, 5-Phenylpentyloxy, 6-Phenylhexyloxy, ein.
- "Phenylthioniederalkyl" schließt Phenylthioalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, zum Beispiel Phenylthiomethyl, 1-Phenylthioethyl, 2-Phenylthioethyl, 3-Phenylthiopropyl, 2-Phenylthio-1-methylethyl, 4-Phenylthiobutyl, 2-Phenylthio-1,1-dimethylethyl, 5-Phenylthiopentyl, 6-Phenylthiohexyl, ein.
- "Halogensubstituiertes Niederalkyl" schließt halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, zum Beispiel Chlormethyl Brommethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 3-Chlorpropyl, 2-Chlor-1-methylethyl, 2-Brombutyl, 4-Brombutyl, 2-Chlor-1, 1-dimethylethyl, 5-Chlorpentyl, 6-Bromhexyl, ein.
- "Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus einem Halogenatom, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählt sind" schließt Phenylgruppen ein, welche gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen können, welche aus einem Halogenatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, zum Beispiel Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Iodphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-(t-Butyl)phenyl, 4-Pentylphenyl, 4-Hexylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-4-ethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Propoxyphenyl, 4-(t-Butoxy)phenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Methoxy-4- ethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2,6-Dibrom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor- 4-methoxyphenyl, 2-Brom-4-methoxyphenyl, 2,6-Dibrom-4-methoxy phenyl, 2,6-Dibrom-4-ethoxyphenyl.
- "Phenylniederalkyl" schließt Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, zum Beispiel Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenyl-1-methylethyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenyl-1, 1-dimethylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, ein.
- "Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten am Phenylring besitzen kann, welche aus einem Halogenatom, Phenylniederalkoxy und Hydroxy ausgewählt sind" schließt Benzoylgruppen ein, welche gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen können, welche aus einem Halogenatom, Phenylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und Hydroxy ausgewählt sind, zum Beispiel Benzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 3,5-Dibrombenzoyl, 3-Brom-4-benzyloxybenzoyl, 3-Chlor-4-hydroxybenzoyl, 3,5-Dibrom-4-benzyloxybenzoyl, 3,5-Dibrom-4-(1-phenethyloxy)benzoyl, 3,5-Dibrom-4-(2-phenethyloxy)benzoyl, 3,5-Dibrom-4-(3-phenylpropoxy)benzoyl, 3,5-Dibrom-4-(4- phenylbutoxy)benzoyl, 3,5-Dibrom-4-(5-phenylpentyloxy)benzoyl, 3,5-Dibrom-4-(6-phenylhexyloxy)benzoyl, 3,5-Dichlor-4-benzyloxybenzoyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzoyl, 3,4-Dichlor-5-hydroxybenzoyl.
- "Cycloalkyl" schließt Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw. ein.
- "Furyl" schließt zum Beispiel 2-Furyl, 3-Furyl ein.
- "Thienyl" schließt zum Beispiel 2-Thienyl, 3-Thienyl ein.
- "Tetrahydrofuranyl" schließt zum Beispiel 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl ein.
- "Hydroxysubstituiertes Niederalkyl" schließt hydroxysubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, zum Beispiel Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, ein.
- "Niederalkyl, welches gegebenenfalls einen Substituenten besitzen kann, welcher aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählt ist" schließt Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, welche gegebenenfalls einen Substituenten besitzen können, welcher aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählt ist, zum Beispiel 2-Furfuryl, 3-Furylmethyl, 1-(2-Furyl)ethyl, 2-(3-Furyl)ethyl, 3-(2-Furyl)propyl, 4-(3-Furyl)butyl, 3-(2-Furyl)pentyl, 6-(2-Furyl)hexyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-(2-Thienyl)ethyl, 2-(3- Thienyl)ethyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 4-(3-Thienyl)butyl, 5-(2- Thienyl)pentyl, 6-(2-Thienyl)hexyl, 2-Tetrahdrofuranylmethyl, 3- Tetrahydrofuranylmethyl, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)ethyl, 2-(3- Tetrahydrofuranyl)ethyl, 3-(2-Tetrahydrofuranyl)propyl, 4-(3- Tetrahydrofuranyl)butyl, 5-(2-Tetrahydrofuranyl)pentyl, 6-(2- Tetrahydrofuranyl)hexyl ein.
- "Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus Niederalkyl, hydroxysubstituiertem Niederalkyl, Niederalkanoyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxy, Niederalkoxy und einem Halogenatom ausgewählt sind" schließt Phenylgruppen ein, welche gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen können, welche aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogen ausgewählt sind, zum Beispiel Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-Butylphenyl, 2-(t-Butyl)phenyl, 3-(t-Butyl)phenyl, 4-(t-Butyl)phenyl, 4-Pentylphenyl, 4-Hexylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 2-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 3-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 2-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-(3-Hydroxypropyl)phenyl, 4-(4-Hydroxybutyl)phenyl, 4-(5-Hydroxypentyl)phenyl, 4-(6-Hydroxyhexyl)phenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 3-Propionylphenyl, 4-Butyrylphenyl, 3-Valerylphenyl, 4-Hexanoylphenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Propoxycarbonylphenyl, 4-(t-Butoxycarbonyl)phenyl, 4-Pentyloxycarbonylphenyl, 4-Hexyloxycarbonylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6- Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-t- Butoxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4- Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Hydroxy-4-carboxyphenyl, 3-Hydroxy-4-carboxyphenyl, 4-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxycarbonylphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl, 2-Methoxy-4-methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxy-4- methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxy-3-methoxycarbonylphenyl.
- Die "heterocyclische Gruppe, welche aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino oder Niederalkanoylamino ausgewählt ist" schließt heterocyclische Gruppen ein, welche aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählt sind, welche gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil substituiert sind, zum Beispiel 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 4-Methyl-3- pyridyl, 3-Amino-5-pyridyl, 4-Amino-2-pyridyl, 2-Acetylamino-4- pyridyl, 3-Propanoylamino-5-pyridyl, 2-Methyl-4-pyrimidinyl, 4-Methyl-6-pyrimidinyl, 5-Ethyl-2-pyrimidinyl, 2-Amino-5-pyrimidinyl, 2-Amino-4-pyrimidinyl, 4-Acetylamino-2-pyrimidinyl, 4-Acetylamino-6-pyrimidinyl, 4-Propanoylamino-2-pyrimidinyl, 2-Methyl-4-thiazolyl, 2-Ethyl-5-thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 2-Amino-4-thiazolyl, 4-Amino-5-thiazolyl, 2-Acetylamino-4-thiazolyl, 5-Acetylamino-2-thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 4-Methyl-3-isoxazolyl, 4-Methyl-5-isoxazolyl, 5-Ethyl-3-isoxazolyl, 5-Propyl-4-isoxazolyl, 4-Isopropyl-3-isoxazolyl, 5-Butyl-3- isoxazolyl, 5-Pentyl-4-isoxazolyl, 5-Hexyl-3-isoxazolyl, 3-Amino-4-isoxazolyl, 4-Amino-5-isoxazolyl, 3-Acetylamino-4-isoxazolyl, 5-Acetylamino-3-isoxazolyl, 1-Methyl-3-pyrazolyl, 3-Methyl-5-pyrazolyl, 4-Ethyl-1-pyrazolyl, 5-Amino-1-pyrazolyl, 4-Amino-1-pyrazolyl, 3-Amino-1-pyrazolyl, 5-Amino-3-pyrazolyl, 5-Acetylamino-1-pyrazolyl, 4-Acetylamino-1-pyrazolyl, 3-Acetylamino-1-pyrazolyl, 5-Acetylamino-3-pyrazolyl, 5-Propanoylamino- 1-pyrazolyl, 4-Butyrylamino-1-pyrazolyl, 5-Isobutyrylamino-1- pyrazolyl, 5-Valerylamino-1-pyrazolyl, 5-Hexanoylamino-1-pyrazolyl, ein.
- Die "gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und durch Verbinden von R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird" schließt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro- 1,3-oxazinyl, Morpholino ein.
- "Niederalkylen" schließt Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen, Dimethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, ein.
- Die "Gruppe der Formel
- (worin A wie vorstehend definiert ist)" schließt zum Beispiel Phenylmethylendioxymethyl, Phenylethylendioxymethyl, Phenylpropylendioxymethyl ein.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können durch verschiedene Verfahren, zum Beispiel nach den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden. Reaktionsschema 1
- worin R³ wie vorstehend definiert ist.
- Die Verbindungen (1-a) dieser Erfindung können durch Umsetzen einer Verbindung (2) mit einem Orthoameisensäurealkylester (z. B. Orthoameisensäuremethylester, Orthoameisensäureethylester usw.) hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht beeinflußt, da aber der Orthoameisensäurealkylester auch als Lösungsmittel wirken kann, ist die Verwendung eines besonderen Lösungsmittels nicht notwendigerweise erforderlich. Die Reaktion wird üblicherweise durch Verwendung von 15 Mol Orthoameisensäurealkylester auf 1 Mol Verbindung (2) bei einer Temperatur von 80 bis 120ºC über 2 bis 15 Stunden durchgeführt. Reaktionsschema 2
- worin R³ wie vorstehend definiert ist, R¹a Niederalkanoyl ist und R²a ein Wasserstoffatom ist.
- Das vorstehende Verfahren umfaßt das Acylieren der 4-Hydroxygruppe der Verbindung (1-d) unter Erhalten der Verbindung (1-e). Die Reaktion kann durch eine herkömmliche Acylierungsreaktion, zum Beispiel ein Säurehalogenidverfahren und ein Säureanhydridverfahren, ein Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid, ein N,N'-Dicyclohexylcarbodiimidverfahren (DCC-Verfahren), besonders bevorzugt durch ein Säureanhydridverfahren oder ein Säurehalogenidverfahren, durchgeführt werden.
- Das Säureanhydridverfahren kann durch Umsetzen der Verbindung (1-d) mit einem Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Säureanhydrid schließt ein Anhydrid einer der in die 4-Hydroxygruppe der Verbindung (1-d) einzuführenden Acylgruppe entsprechenden Säure ein. Geeignete Beispiele des Säureanhydrids sind Acetanhydrid, Propionanhydrid, Butyranhydrid. Diese Säureanhydride werden in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol auf 1 Mol der Verbindung (1-d) verwendet. Das Lösungsmittel schließt verschiedene inerte Lösungsmittel, wie etwa Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan), Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran (THF)), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Acetonitril ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -30ºC bis 100ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80ºC, 20 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt. Ferner läuft die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung ab. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel organische basische Verbindungen, wie etwa tertiäre Amine (z. B. Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin) und anorganische basische Verbindungen, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumacetat, ein.
- Das Säurehalogenidverfahren wird durch Umsetzen der Verbindung (1-d) mit einem der einzuführenden Acylgruppe entsprechenden Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, Säurebromid) in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel und die basische Verbindung schließen dieselben, beim vorstehenden Säureanhydridverfahren angeführten Lösungsmittel und basischen Verbindungen ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -30ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur, 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die vorstehend angeführten Verfahren der Reaktionsschemata 1 bis 4 hergestellt werden und weiter können die Verbindungen mit (einem) Substituenten am Phenylring oder am ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Stickstoffatom in 8-Stellung der Verbindungen auch durch Einführung des (der) Substituenten oder Austausch des (der) Substituenten wie nachstehend angeführt hergestellt werden. In der folgenden Erläuterung wird (werden) nur der (die) einzuführende(n) oder auszutauschende(n) Substituent(en) angeführt, die Verbindungen können aber alle in den Ansprüchen definierten verschiedenen Substituenten am Phenylring oder dem ungesättigten heterocyclischen Ring besitzen.
- Im Fall der Verbindung mit einer Niederalkylgruppe am Phenylring kann die Niederalkylgruppe durch ihr Oxidieren mit einem Oxidationsmittel, wie etwa Kaliumpermanganat und Chromsäure, in eine Carboxylgruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser) unter Eiskühlung 5 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Das Oxidationsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol auf 1 Mol der Verbindung mit einer Niederalkylgruppe verwendet.
- Im Fall der Verbindung mit einer Carboxylgruppe am Phenylring kann die Carboxylgruppe durch eine herkömmliche Veresterungsreaktion in eine entsprechende Estergruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann durch Umsetzen der Verbindung mit einer Carboxygruppe mit einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol) in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff) 24 Stunden am Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Der niedere Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 100 bis 500 Mol auf 1 Mol der Verbindung mit einer Carboxylgruppe verwendet.
- Im Fall der Verbindung mit einer Phenylgruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe substituiert ist, die eine Methylengruppe enthält, kann die Methylengruppe durch eine herkömmliche Oxidationsreaktion in eine Carbonylgruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann vorteilhafterweise durch Verwenden eines Oxidationsmittels, wie etwa Selendioxid, Chromdioxid und dergleichen, in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure, ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser) 10 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 5 Mol auf 1 Mol der eine Methylengruppe enthaltenden Verbindung verwendet.
- Im Fall der Verbindung mit einer Niederalkylendioxygruppe (d. h. die Carbonylgruppe ist durch Niederalkylen geschützt) am Phenylring kann die Niederalkylendioxygruppe durch ihr Unterziehen einer herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe in eine Carboxylgruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann vorteilhafterweise durch Umsetzen eines Mol der Verbindung mit einer Niederalkylendioxygruppe mit 10 Mol einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) in einem Lösungsmittel 1 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 60ºC durchgeführt werden. Das in der vorstehenden Austauschreaktion verwendete Lösungsmittel schließt ein Gemisch eines niederen Alkohols (z. B. Methanol, Ethanol) und Wasser ein.
- Im Fall der Verbindung mit einem Phenylring oder einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe mit einem Stickstoff- oder Schwefelatom als dem Heteroatom (nachstehend einfach als ungesättigte heterocyclische Gruppe bezeichnet) dieser Erfindung kann eine Nitrogruppe durch eine herkömmliche Nitrierungsreaktion in den Phenylring oder die ungesättigte heterocyclische Gruppe eingeführt werden. Die Reaktion kann vorteilhafterweise unter den bei einer herkömmlichen Nitrierungsreaktion verwendeten Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel durch Behandeln mit konz. Salpetersäure, rauchender Schwefelsäure oder einem Gemisch aus konz. Salpetersäure - konz. Schwefelsäure in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure) eine Stunde bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60ºC. Im Fall der Einführung einer Nitrogruppe in die vorstehende ungesättigte heterocyclische Gruppe wird die Reaktion vorteilhafterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Im Fall der Verbindung mit einer Nitrogruppe am Phenylring kann die Nitrogruppe durch eine herkömmliche katalytische Reduktion in eine Aminogruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann vorteilhafterweise zum Beispiel durch Unterziehen der Verbindung einer Hydrierung mit Palladium-Kohle in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol-Wasser 14 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
- Im Fall der Verbindung mit einer Alkoxygruppe mit gegebenenfalls einem Phenylsubstituenten am Phenylring kann die Alkoxygruppe durch ihr Umsetzen mit einem Aluminiumhalogenid in eine Hydroxygruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann durch Verwenden von 6 Mol eines Aluminiumhalogenids (z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid) auf 1 Mol der Verbindung mit einer Alkoxygruppe in einem Lösungsmittel wie etwa einer aromatischen Verbindung (z. B. Nitrobenzol, Chlorbenzol) durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60ºC durchgeführt.
- Wenn die Alkoxygruppe eine Benzyloxygruppe ist, wird die Reaktion vorzugsweise eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Im Fall der Verbindung mit einer Hydroxygruppe am Phenylring kann die Hydroxygruppe durch ihr Umsetzen mit einem niederen Fettsäureanhydrid oder niederen Fettsäurehalogenid in einer solchen Weise wie die Acylierungsreaktion in dem vorstehenden Reaktionsschema 4 in eine Acyloxygruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann durch Umsetzen eines Mols der Verbindung mit einer Hydroxygruppe am Phenylring mit wenigstens einem Mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol, des niederen Fettsäureanhydrids oder niederen Fettsäurehalogenids durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise 45 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Im Fall der Verbindung mit einer Niederalkylthiogruppe am Phenylring kann die Niederalkylthiogruppe durch ihr Oxidieren mit einem Oxidationsmittel, wie etwa Periodat und Wasserstoffperoxid, in eine Niederalkylsulfinylgruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann durch Verwenden von 2 Mol eines Periodats (z. B. Natriumperiodat, Kaliumperiodat usw.) auf 1 Mol der Verbindung mit einer Niederalkylthiogruppe in einem Lösungsmittel wie etwa einem Gemisch eines niederen Alkohols (z. B. Methanol, Ethanol) mit Wasser (40 : 1) durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise 40 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Ferner kann die Reaktion auch unter denselben Bedingungen wie in der vorstehenden Austauschreaktion 3 durchgeführt werden, ausgenommen daß das vorgenannte Lösungsmittel verwendet wird.
- Außerdem kann im Fall der Verbindung mit einer Phenylthiogruppe am Phenylring die Phenylthiogruppe auf dieselbe Weise wie vorstehend beschrieben in eine Phenylsulfinylgruppe überführt werden.
- Im Fall der Verbindung mit einer Niederalkylthiogruppe oder Niederalkylsulfinylgruppe am Phenylring kann die Niederalkylthio- oder -alkylsulfinylgruppe durch ihr Oxidieren mit Wasserstoffperoxid in eine Niederalkylsulfonylgruppe überführt werden. Die Austauschreaktion kann durch Umsetzen eines Mols der Verbindung mit einer Niederalkylthio- oder Niederalkylsulfinylgruppe am Phenylring mit 30 Mol Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure) durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise etwa eine Stunde bei einer Temperatur von 70 bis 80ºC durchgeführt.
- Die Einführung einer Phenylthiogruppe in eine ungesättigte heterocyclische Gruppe kann durch Umsetzen einer Verbindung mit einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe mit einem Halogenthiobenzol erreicht werden. Die Reaktion kann durch Umsetzen eines Mols der Verbindung mit einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe mit etwa 1,2 Mol eines Halogenthiobenzols durchgeführt werden, welches durch Umsetzen von Mercaptobenzol und eines N-Halogensuccinimids (z. B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid usw.) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid usw.) hergestellt wird. Die Reaktion wird vorteilhafterweise 2 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
- Die Einführung der Gruppe
- (worin R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind) in den Phenylring kann durch Einführen einer Sulfonsäuregruppe in den Phenylring durch Umsetzen einer Verbindung mit einem Phenylring mit einer Halogensulfonsäure und Unterziehen des sich daraus Ergebenden einer herkömmlichen Bildungsreaktion für eine Amidobindung erreicht werden. Die bei der vorstehenden Reaktion verwendete Halogensulfonsäure schließt Chlorsulfonsäure und Bromsulfonsäure ein. Die vorstehende Reaktion kann vorteilhafterweise durch Umsetzen eines Mols einer Verbindung mit einer Phenylgruppe mit 20 bis 25 Mol einer Halogensulfonsäure bei 80ºC über 1 bis 3 Stunden durchgeführt werden, wodurch die Chlorsulfonylgruppe in den Phenylring eingeführt wird, und darauf dem Umsetzen des sich daraus Ergebenden mit einem Amin der Formel
- (worin R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind) ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit einer basischen organischen Verbindung (z. B. Pyridin, Triethylamin) bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC über 2 bis 15 Stunden.
- Die Einführung eines Halogenatoms in den Phenylring kann durch eine herkömmliche Halogenierungsreaktion erreicht werden. Die Halogenierungsreaktion kann durch Umsetzen eines Mols einer Verbindung mit einer Phenylgruppe mit 5 Mol eines Halogenmoleküls in einem Lösungsmittel wie etwa einer aromatischen Verbindung (z. B. Nitrobenzol, Chlorbenzol, Brombenzol) erfolgen. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysator (z. B. Aluminiumchlorid) bei einer Temperatur von 50 bis 60ºC über 4 Stunden durchgeführt.
- Ferner kann, wenn eine Verbindung mit einer Phenylthiogruppe am Phenylring der vorgenannten Halogenierungsreaktion 12 Stunden bei Raumtemperatur unterzogen wird, die Verbindung mit einer Phenylthiogruppe am Phenylring in eine Verbindung mit einer halogensubstituierten Phenylthiogruppe am Phenylring überführt werden.
- Wenn weiter eine Verbindung mit einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe eine Stunde der vorgenannten Halogenierungsreaktion bei Raumtemperatur unterzogen wird, kann ein Halogenatom in die ungesättigte heterocyclische Gruppe der Verbindung mit einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe eingeführt werden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formeln (2) und (3) in dem voranstehenden Reaktionsschema 1 können durch Verfahren der folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden. Reaktionsschemata 3
- worin R³ wie vorstehend definiert ist.
- Das vorstehende Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Acetonitrilverbindung (4) mit einem Ameisensäureester unter Erhalten einer Verbindung (5) und darauf das Umsetzen der Verbindung (5) mit einem Semicarbazid-Mineralsäuresalz (z. B. Semicarbazid-hydrochlorid, Semicarbazid-sulfat) unter Erhalten der Verbindung (2).
- Die Reaktion der Verbindung (4) und eines Ameisensäureesters kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht beeinflußt, wie etwa aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Der Ameisensäureester schließt Ameisensäuremethylester, Ameisensäureethylester usw. ein und wird in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,25 Mol, auf 1 Mol Verbindung (4) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise zuerst durch 5 bis 20 Minuten Umsetzen unter Eiskühlung und anschließend 4 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Ferner erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Natriumalkoxids (z. B. Natriummethoxid usw.) in wenigstens äquimolarer Menge zu derjenigen des Ameisensäureesters. Nach der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure) auf pH 3 bis 4 eingestellt, um Verbindung (5) auszufällen.
- Der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (5) wird tropfenweise wenigstens die äquimolare Menge, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol, eines Semicarbazid-Mineralsäuresalzes unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird 4 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Ergeben der Verbindung (2) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht beeinflußt, zum Beispiel ein niederer Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol) oder ein Gemisch des niederen Alkohols mit Wasser in einem Mischungsverhältnis von 1 : 1 bis 10 : 1.
- Die Ausgangsverbindung (4) im vorstehenden Reaktionsschema 3 kann durch in den folgenden Reaktionsschemata 4 bis 9 gezeigte Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema 4
- worin X wie vorstehend definiert ist, R&sup7; Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Niederalkyl und Niederalkoxy ausgewählte Substituenten besitzen kann, R&sup8; ein aus der aus (i) Niederalkyl, (ii) Phenyl, (iii) Niederalkoxycarbonyl, (iv) Cyan, (v) Nitro, (vi) Niederalkoxy, (vii) Phenylniederalkoxy, (viii) Phenylthioniederalkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der Formel
- (worin R und 1 wie vorstehend definiert sind), (xi) einem Halogenatom, (xii) Phenylniederalkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) Niederalkanoyl, (xv) Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenylniederalkoxy und Hydroxy am Phenylring ausgewählte Substituenten besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) Niederalkanoyloxy, (xix) einer Gruppe der Formel
- (worin R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind), (xx) einer Gruppe der Formel A (worin A wie vorstehend definiert ist) oder
- (xxi) einem Wasserstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählter Substituent ist und m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist.
- Die Verbindung (11) kann durch Umsetzen der Verbindung (9) mit der Verbindung (10) in Anwesenheit einer basischen Verbindung in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Das inerte Lösungsmittel schließt jedes Lösungsmittel ein, welches die Reaktion nicht beeinflußt, zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), aprotische polare Lösungsmittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid und ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallalkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid) ein, welche allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden können.
- Die Verbindung (10) wird üblicherweise in wenigstens äquimolarer Menge, vorzugsweise in zu derjenigen der Verbindung (9) überschüssiger Menge verwendet. Die basische Verbindung wird in einer Menge von wenigstens zwei Mol, vorzugsweise in überschüssiger Menge, auf 1 Mol Verbindung (9) verwendet, um ein Salz der Verbindung (9) und der Verbindung (10) zu bilden. Die Reaktion wird üblicherweise 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 180ºC durchgeführt, wodurch die gewünschte Verbindung in ungefähr quantitativer Ausbeute erhalten werden kann.
- Die Verbindung (11), worin R&sup8; Nitro ist, kann in eine Verbindung (11), worin R&sup8; Amino ist, durch ihr Unterziehen einer herkömmlichen Reduktionsreaktion zum Überführen einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit einer Aminogruppe kann ferner in eine Verbindung überführt werden, worin R&sup8; eine Hydroxygruppe ist, indem man sie einer Reaktion vom Sandmeyer-Typ unterzieht. Reaktionsschema 5
- worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und m wie vorstehend definiert sind.
- Die Esterverbindung (12) kann durch Unterziehen der Verbindung (11) einer herkömmlichen Veresterungsreaktion hergestellt werden.
- Die Veresterungsreaktion wird zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindung (11) mit einem Alkohol der Formel R&sup6;-OH (worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Katalysators, welcher üblicherweise in einer Veresterungsreaktion verwendet wird, durchgeführt. Geeignete Beispiele des Katalysators sind anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorinat) organische Säuren (z. B. Trifluoressigsäure, Trichlormethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure), Säureanhydride (z. B. Trichlormethansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid) und Thionylchlorid. Kationenaustauscherharze (Säuretyp) können ebenfalls verwendet werden. Die vorstehende Veresterungsreaktion kann in einem Lösungsmittel oder ohne irgendein Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel schließt jedes Lösungsmittel ein, welches üblicherweise bei der Veresterungsreaktion verwendet wird, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform) und Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan). Die Säure wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 10 bis 30 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (11) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -20ºC bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC durchgeführt.
- Die Verbindung (12) kann ferner durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz) der Verbindung (11) mit einer Halogenidverbindung der Formel R&sup6;-X (worin R&sup6; und X wie vorstehend definiert sind), durch Umsetzen der Verbindung (11) mit einem Diazoalkan (z. B. Diazomethan, Diazoethan, Diazopropan), durch Überführen der Verbindung (11) in ein reaktionsfähiges Derivat an deren Carboxylgruppe und ihrem anschließenden Umsetzen mit einem Alkohol der Formel R&sup6;-OH (worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist) erhalten werden. Diese Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden. Reaktionsschema 6
- worin R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, und R&sup9; Niederalkyl ist.
- Die Verbindung (14) kann durch Alkylieren der Verbindung (13) hergestellt werden. Die Reaktion kann durch eine herkömmliche Alkylierungsreaktion, welche üblicherweise bei der Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe verwendet wird, durchgeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindung (13) mit einem Di(nieder)alkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat, Diethylsulfat), einem Niederalkylhalogenid (z. B. Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid, Propyliodid) und einem Diazo(nieder)alkan (z. B. Diazomethan, Diazoethan).
- Im Falle der vorstehenden, ein Di(nieder)alkylsulfat einsetzenden Reaktion wird die Reaktion üblicherweise durch Umsetzen der Verbindung (13) mit einer äquimolaren Menge des Di(nieder)alkylsulfats in einem inerten Lösungsmittel (z. B. einem niederen Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Aceton) bei einer Temperatur von 50ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels über 3 bis 10 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit durch Bilden eines Salzes der Verbindung (13) zu fördern und weiter das durch die Reaktion gebildete Mono(nieder)alkylsulfat zu neutralisieren. Die basische Verbindung schließt die im vorstehenden Reaktionsschema 8 angeführten basischen Verbindungen ein und wird in äquimolarer Menge, vorzugsweise in überschüssiger Menge, zu derjenigen der Verbindung (13) verwendet. Reaktionsschema 7
- worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X und m wie vorstehend definiert sind.
- Die Verbindung (12) kann in die Verbindung (15) überführt werden, indem sie einer herkömmlichen Reduktionsreaktion mit einem Metallhalogenid als Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diisopropylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid, Diboran) unterzogen wird. Die Reduktionsreaktion kann in einem Lösungsmittel, wie etwa Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglym), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol), durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel zur Hydrierung wird in einer Menge von wenigstens 0,5 Mol, vorzugsweise 0,6 bis 1,2 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (12) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur von Eiskühlung bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC, durchgeführt.
- Verbindung (16) kann durch Umsetzen der Verbindung (15) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne irgendein Lösungsmittel erhalten werden. Das Lösungsmittel schließt Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol) ein. Das Halogenierungsmittel schließt Thionylhalogenide (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid), Halogenwasserstoffe (z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff) und Phosphorhalogenide (z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid) ein, welche in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1-1,3 Mol, je Mol Verbindung (15) verwendet werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von Eiskühlung bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC über 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.
- Die Verbindung (17) kann durch Umsetzen der Verbindung (16) mit einer Cyanidverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Das Lösungsmittel schließt niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel mit Wasser ein. Die Cyanidverbindung schließt zum Beispiel Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Silbercyanid, Kupfercyanid und Calciumcyanid ein, welche in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (16) verwendet werden. Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise 1 bis 20 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC durchgeführt. Reaktionsschema 8
- worin R&sup7;, R&sup8; und m wie vorstehend definiert sind, X' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und X'' ein Halogenatom ist.
- Das vorstehende Verfahren umfaßt das Ersetzen des Halogenatoms (X'') in der Verbindung (18) durch eine Gruppe -SR&sup7; unter Erhalten der Verbindung (20). Die Reaktion wird durch Herstellen eines Grignardreagenzes durch Zusetzen einer überschüssigen Menge Magnesium zur Verbindung (18) in einem Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran) und Umsetzen des erzeugten Grignardreagenzes mit einer Disulfidverbindung (19) durchgeführt. Die Reaktion zum Bilden des Grignardreagenzes wird vorzugsweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Iodverbindung (z. B. Iod, Methyliodid) durchgeführt. Die Reaktion des Grignardreagenzes mit der Verbindung (19) wird üblicherweise 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Verbindung (19) in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (18) verwendet wird. Reaktionsschema 9
- worin R&sup7;, R&sup8;, X, X' und m wie vorstehend definiert sind.
- Die vorstehende Überführung der Verbindung (20) in die Verbindung (21) kann durch Unterziehen der Verbindung (20) einer Halogenmethylierung durch eine herkömmliche Halogenmethylierungsreaktion durchgeführt werden. Die Reaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (20) mit einem Halogenmethylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel schließt halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff) und Schwefelkohlenstoff ein. Der Katalysator schließt zum Beispiel Lewissäuren (z. B. Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Antimonpentachlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid), Protonensäuren (z. B. Fluorwasserstoff, konz. Schwefelsäure) ein. Das Halogenmethylierungsmittel schließt zum Beispiel Chlormethylmethylether, Brommethylmethylether, Dichlormethylether und Dibrommethylether ein. Der Katalysator wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 2 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (20) verwendet. Das Halogenmethylierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 2 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (20) verwendet. Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur durchgeführt.
- Bei der vorstehenden Reaktion schwankt die Stellung der Substitution der Halogenmethylgruppe in Abhängigkeit von der Art und Zahl der Substituenten der Verbindung (21), der Elektronendichte und der sterischen Hinderung des (der) austauschbaren Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) am Benzolring, und wenn die Produkte im Gemisch aus zwei oder mehreren verschiedenen Verbindungen erhalten werden, können sie durch ein herkömmliches Reinigungsverfahren, wie etwa Destillation und Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden.
- Die Reaktion des Überführens der Verbindung (21) in die Verbindung (22) wird auf dieselbe Weise wie bei der Überführung der Verbindung (16) in die Verbindung (17) im vorstehenden Reaktionsschema 11 durchgeführt.
- Im Fall der Verbindung (4), in welcher R³ Phenyl mit einer bis drei -S-R'-Gruppen ist (worin R' Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl oder Phenyl ist, welches einen bis drei aus einem Halogenatom, Niederalkyl und Niederalkoxy am Phenylring ausgewählte Substituenten besitzen kann), kann die Verbindung durch deren Oxidieren auf dieselbe Weise wie in der vorstehenden Überführungsreaktion 9 in eine Verbindung (4) überführt werden, in welcher R³ Phenyl mit einer bis drei -SO-R'-Gruppen ist (worin R' wie vorstehend definiert ist). Wenn bei der Reaktion Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel verwendet wird, wird es in einer Menge von 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (4) verwendet, und die Reaktion wird 4 bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Stunden, bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Die vorstehend erhaltene Verbindung (4), in welcher R³ Phenyl mit einer bis drei -SO-R'-Gruppen ist (worin R' wie vorstehend definiert ist), kann durch dasselbe, bei der Überführung der Verbindung (4) in die Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 5 verwendete Verfahren in eine Verbindung (5) überführt werden, worin R³ Phenyl mit einer bis drei -SO-R'-Gruppen ist (worin R' wie vorstehend definiert ist). Weiter kann die Verbindung durch dieselben Verfahren wie in Reaktionsschema 3 in die entsprechende Verbindung (2) überführt werden.
- Ferner haben andere Erfinder berichtet, daß eine als Zwischenprodukt zur Herstellung der Pyrazolotriazinverbindungen der Erfindung nützliche Diphenylthioetherverbindung auch durch das im folgenden Reaktionsschema 10 gezeigte Verfahren hergestellt werden kann: Reaktionsschema 10
- worin R''' Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und R'''' Niederalkyl oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann.
- Die vorstehende Reaktion kann durch Umsetzen von 1 Mol der Benzaldehydverbindung (23) mit wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, Thiophenol in einem inerten Lösungsmittel 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 2 bis 70 Stunden, bei einer Temperatur von 100 bis 200ºC, vorzugsweise 130 bis 160ºC, durchgeführt werden. Das inerte Lösungsmittel schließt jedes Lösungsmittel ein, welches die Reaktion nicht beeinflußt, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, welche allein oder in Kombination zweier oder mehrerer derselben verwendet werden können. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, zum Beispiel anorganische basische Verbindungen, wie etwa Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat) oder organische basische Verbindungen, wie etwa Pyridin, Triethylamin, vorzugsweise Pyridin und Calciumcarbonat, durchgeführt, welche allein oder in Kombination zweier oder mehrerer verwendet werden können, und wird weiter vorzugsweise in einem Inertgas, wie etwa Stickstoffgas, Argongas, durchgeführt.
- Die Verbindungen (1), welche eine basische Gruppe enthalten, können leicht in ein Salz derselben durch ihr Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt werden, und die Verbindungen (1), welche eine saure Gruppe enthalten, können leicht in ein Salz derselben durch ihr Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt werden. Die Säure schließt anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propionsäure) ein. Die Base schließt Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid) und Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) ein.
- Die Salze der Verbindungen schließen auch die intramolekularen Salze ein.
- Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können leicht durch herkömmliche Verfahren, wie etwa Extraktion mit Lösungsmitteln, Verdünnungsverfahren, Umkristallisation, Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie, isoliert werden.
- Die Verbindungen (1) dieser Erfindung schließen auch die optischen Isomeren ein, welche durch ein herkömmliches optisches Trennungsverfahren, zum Beispiel durch Verwenden eines optischen Trennmittels, leicht getrennt werden können.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise in Form einer üblichen pharmazeutischen Zubereitung verwendet. Die pharmazeutische Zubereitung kann im Gemisch mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie etwa Füllstoffe, Auftreibmittel, Bindemittel, Feuchtmittel, Zerfallshilfsmittel, Tenside, Gleitmittel und dergleichen, hergestellt werden. Die pharmazeutische Zubereitung schließt verschiedene, zur Behandlung der Erkrankungen geeignete Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (Lösungen, Suspensionen), ein. Bei der Herstellung von Tabletten können alle herkömmlichen Träger, zum Beispiel Arzneimittelgrundlagen (z. B. Laktose, Weißzucker, Natriumchlorid, Glukose, Harnstoff, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Silikat), Bindemittel (z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, Einfachsirup, Glukoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon), Zerfallshilfsmittel (z. B. Trockenstärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinmonoglycerid, Stärken, Laktose), Zerfallshemmer (z. B. Weißzucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle), Absorptionsförderer (z. B. quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat), Feuchtmittel (z. B. Glycerin, Stärken), Adsorptionsmittel (z. B. Stärken, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silikate) und Gleitmittel (z. B. gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver, Polyethylenglykol), ein. Die Tabletten können ferner mit herkömmlichen Überzugsmitteln überzogen sein und können zum Beispiel in Form einer zuckerbeschichteten Tablette, einer gelatinebeschichten Tablette, einer magensaftresistentbeschichteten Tablette, einer filmbeschichteten Tablette oder einer Doppel- oder Mehrfachschichttablette vorliegen. Bei der Herstellung von Pillen können herkömmliche Träger, wie etwa Arzneimittelgrundstoffe (z. B. Glukose, Laktose, Stärken, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talk), Bindemittel (z. B. Gummi arabicum-Pulver, Traganthpulver, Gelatine, Ethanol) und Zerfallshilfsmittel (z. B. Laminaria, Agar), verwendet werden. Bei der Herstellung von Suppositorien können herkömmliche Träger, wie etwa Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, höhere Alkoholester, Gelatine und halbsynthetische Glyceride verwendet werden. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und werden vorzugsweise mit der Körperflüssigkeit isoton gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem herkömmlichen Verdünnungsmittel, wie etwa Wasser, wäßrige Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, hergestellt. Die Zubereitungen können auch mit Natriumchlorid, Glukose oder Glycerin in einer Menge verarbeitet werden, welche ausreicht, sie mit der Körperflüssigkeit isoton zu machen. Die Zubereitungen können auch mit in herkömmliche Löslichkeitsvermittler, Puffer, Anästhetika und weiter mit in Farbstoffe, Konservierungsmittel, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe, Süßmittel und andere Arzneimittel verarbeitet werden. Die Zubereitungen in Form einer Paste, Creme oder eines Gels können durch Verwenden von weißer Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivaten, Polyethylenglykol, Silikon oder Bentonit als Verdünnungsmittel hergestellt werden.
- Die aktiven Verbindungen (1) oder deren Salze können in jeder Menge in den Zubereitungen enthalten sein und sind üblicherweise in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthalten.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können durch alle Verfahren verabreicht werden. Ein zur Verabreichung geeignetes Verfahren kann im Einklang mit der Zubereitungsform, dem Alter und Geschlecht der Patienten und dem Schweregrad der Erkrankungen ausgewählt werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln auf oralem Weg verabreicht. Im Falle einer Injektion wird sie allein oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit (z. B. Glukose, Aminosäurelösung) intravenös verabreicht. Die Injektionen können auch auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intraperitonealem Wege verabreicht werden. Suppositorien werden auf intrarektalem Weg verabreicht.
- Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann gemäß den Verabreichungsverfahren, dem Alter und Geschlecht der Patienten und der Schwere der Erkrankungen schwanken, liegt aber üblicherweise im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, aktive Verbindung (1) oder deren Salz auf 1 kg Körpergewicht des Patienten je Tag. Die Zubereitung wird üblicherweise durch Aufteilen auf 2 bis 4 Mal je Tag verabreicht.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele, Zubereitungen und Versuche veranschaulicht.
- (1) Ein Gemisch von 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (241,88 g), Natriumhydrogencarbonat (100,80 g) und 50%igem wäßrigem Methanol (90 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dazu wird der Reihe nach Thiophenol (128,35 ml) und eine Lösung von Natriumhydroxid (49,6 g) in 50%igem wäßrigem Methanol (200 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und anschließend mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt. Der sich daraus ergebende gelbe Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um 3- Nitro-4-phenylthiobenzoesäure zu ergeben. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung bei der darauffolgenden Reaktion verwendet.
- (2) Einem Gemisch aus der vorstehend erhaltenen 3-Nitro-4-phenylthiobenzoesäure, Eisenpulver (201,0 g) und 50%igem wäßrigem Ethanol (800 ml) wird unter Rühren allmählich eine Lösung von konz. Salzsäure (20 ml) in Ethanol (40 ml) unter Rückfluß zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch wird gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dem Niederschlag werden Natriumhydroxid (50 g) und Wasser (1,95 Liter) zugesetzt und das Gemisch wird erhitzt, um ihn zu lösen. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit verdünnter Schwefelsäure unter Eiskühlung auf pH 2-3 eingestellt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-4-phenylthiobenzoesäure (218,28 g) zu ergeben.
- (3) 3-Amino-4-phenylthiobenzoesäure (110,27 g) wird einer erhitzten Lösung von konz. Schwefelsäure (81 ml) in Wasser (400 ml) zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden erhitzt und anschließend mit einem Eis-Natriumchloridbad auf -5ºC gekühlt. Dem Gemisch wird eine Lösung von Natriumnitrit (36,25 g) in Wasser (80 ml) zugesetzt, welche zuvor über einen Zeitraum von einer Stunde eisgekühlt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0-5ºC weiter gekühlt. Dem Gemisch wird Harnstoff (2 g) zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, um die unumgesetzte salpetrige Säure zu zersetzen. Das sich daraus ergebende Gemisch wird allmählich unter Rühren bei 100-110ºC über einen Zeitraum von einer Stunde und 15 Minuten einem Gemisch von konz. Schwefelsäure (121 ml), wasserfreiem Natriumsulfat (168 g) und Wasser (112 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der sich daraus ergebende braune, körnige Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50ºC getrocknet. Das Produkt wird einem Gemisch von Methanol (1,4 Liter) und konz. Schwefelsäure (70 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wird Wasser (1,5 Liter) zugesetzt und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit erhitztem Hexan (4,2 Liter) extrahiert und der Extrakt wird gekühlt. Der sich daraus ergebende gelbe Niederschlag wird durch Filtration getrennt, um 3-Hydroxy-4-phenylthiobenzoesäuremethylester (49,37 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,13-7,71 (m, 8H), 6,47 (bs, 1H), 3,92 (s, 3H).
- Einem Gemisch von 3-Hydroxy-4-phenylthiobenzoesäuremethylester (49,11 g), Kaliumcarbonat (27,33 g) und Aceton (627 ml) wird Dimethylsulfat (17,85 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3-Methoxy-4-phenylthiobenzoesäure zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,35-7,51 (m, 7H), 6,79 (d, J=8,57 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)
- (1) Einer Lösung von 3-Methoxy-4-phenylthiobenzoesäure (30,67 g) in trockenem Diethylether (744 ml) wird allmählich unter Rühren Lithiumaluminiumhydrid (4,32 g) zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dem Reaktionsgemisch wird der Reihe nach Essigsäureethylester, Methanol und Wasser zugesetzt und das unumgesetzte Lithiumaluminiumhydrid wird zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureethylester (2 · 300 ml) extrahiert. Die Filtrate werden mit der vorstehenden organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Hydroxymethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,20-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, J=7,69 Hz, 1H), 6,95 (bs, 1H), 6,84 (bd, J=7,91 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,87 (s, 3H)
- (2) Das vorstehend erhaltene 1-Hydroxymethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzol wird in Methylenchlorid (372 ml) gelöst und dazu wird unter Rühren und unter Eiskühlung Thionylchlorid (9,12 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser (2 · 500 ml) gewaschen und es wird Essigsäureethylester (500 ml) dazugesetzt. Das Gemisch wird der Reihe nach mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), Wasser (200 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1- Chlormethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,25-7,32 (m, 5H), 6,89-6,94 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (s, 3H)
- (3) Das vorstehend erhaltene 1-Chlormethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzol wird in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und dazu wird fein verteiltes Natriumcyanid (7,34 g) gegeben und das Gemisch wird 14 Stunden bei 30ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (300 ml) und Eiswasser (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um 1-Cyanmethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,25-7,41 (m, 5H), 7,01 (d, J=7,70 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (d, J=7,47 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 2H)
- Eine Lösung von Kaliumhydroxid (20,86 g) in N,N-Dimethylacetamid (70 ml) wird auf 150ºC erhitzt und dazu wird bei derselben Temperatur unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre Thiophenol (19,52 ml) und 4-Brombenzoesäure (25,47 g) gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (400 ml) gegossen und das Gemisch wird mit Benzol (400 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die Benzolschicht wird weiter mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung (4 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit der vorstehenden wäßrigen Schicht vereinigt und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-Phenylthiobenzoesäure (26,29 g) zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,95 (d, J=8,57 Hz, 2H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,57 Hz, 2H)
- Ein Gemisch von 4-Phenylthiobenzoesäure (26,29 g), konz. Schwefelsäure (5 ml) und Methanol (400 ml) wird 10 Stunden unter Rühren erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wird Essigsäureethylester (400 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-Phenylthiobenzoesäuremethylester (27,44 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,89 (d, J=8,58 Hz, 2H), 7,32-7,53 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,79 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H)
- (1) Einer Lösung von 4-Phenylthiobenzoesäuremethylester (27 g) in trockenem Diethylether (500 ml) wird allmählich unter Rühren und Eiskühlung Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dem Reaktionsgemisch wird der Reihe nach Essigsäureethylester und Wasser zugesetzt und das unumgesetzte Lithiumaluminiumhydrid wird zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die Filtrate werden mit der vorstehenden organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Hydroxymethyl-4-phenylthiobenzol (25 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,19-7,40 (m, 9H), 4,67 (s, 2H)
- (2) Das 1-Hydroxymethyl-4-phenylthiobenzol (3,0 g) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und unter Rühren und unter Eiskühlung wird Thionylchlorid (1,5 ml) dazugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (3 · 10 ml) gewaschen und dazu wird Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Das Gemisch wird der Reihe nach mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 · 5 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol (3,0 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,25-7,35 (m, 9H), 4,54 (s, 2H)
- (3) Das 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol (3,0 g) wird in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und dazu wird fein verteiltes Natriumcyanid (1,0 g) gegeben und das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (50 ml) und Eiswasser (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Cyanmethyl-4-phenylthiobenzol (2,9 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,29-7,38 (m, 9H), 3,71 (s, 2H)
- Kaliumhydroxid (1,368 g) wird in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) unter Erhitzen gelöst und dazu wird unter einer Stickstoffatmosphäre Thiophenol (1,16 ml) gegeben. Dem Gemisch wird 4-Chlor- 3-methylbenzoesäure zugesetzt und das Gemisch wird 2 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Eiswasser (100 ml) gegossen und das Gemisch wird mit Benzol (50 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die Benzolschicht wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (50 ml) weiter extrahiert und der Extrakt wird mit der vorstehenden wäßrigen Schicht vereinigt und mit Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3- Methyl-4-phenylthiobenzoesäure (1,55 g) zu ergeben.
- Ein Gemisch von 3-Methyl-4-phenylthiobenzoesäure (85 g), konz. Schwefelsäure (20 ml) und Methanol (1,2 Liter) wird unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Essigsäureethylester (1,5 Liter) zugesetzt und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 400 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3-Methyl-4-phenylthiobenzoesäuremethylester (80,33 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,85 (bs, 1H), 7,70 (bd, J=8,13 Hz, 1H), 7,37 (bs, 5H), 7,00 (d, J=8,13 Hz, 1H)
- (1) Einer Lösung von 3-Methyl-4-phenylthiobenzoesäuremethylester (80,33 g) in trockenem Diethylether (900 ml) wird allmählich unter Rühren und unter Eiskühlung Lithiumaluminiumhydrid (7,08 g) zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dem Reaktionsgemisch wird der Reihe nach Essigsäureethylester, Methanol und Wasser zugesetzt und das unumgesetzte Lithiumaluminiumhydrid wird zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureethylester (2 · 300 ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit der vorstehenden organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und darauf unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Hydroxymethyl-3-methyl-4-phenylthiobenzol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,04-7,36 (m, 8H), 4,62 (s, 2H), 2,37 (s, 3H)
- (2) Das vorstehend erhaltene 1-Hydroxymethyl-3-methyl-4-phenylthiobenzol wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und dazu wird unter Rühren und unter Eiskühlung Thionylchlorid (23,34 ml) gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser (3 · 100 ml) gewaschen und dazu wird Essigsäureethylester (500 ml) gegeben. Das Gemisch wird der Reihe nach mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 · 50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Chlormethyl-3-methyl-4- phenylthiobenzol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,16-7,25 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 2,37 (s, 3H)
- (3) Das vorstehend erhaltene 1-Chlormethyl-3-methyl-4-phenylthiobenzol wird in N,N-Dimethylformamid (56 ml) gelöst und dazu wird fein verteiltes Natriumcyanid (18,16 g) gegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (300 ml) und Eiswasser (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Cyanmethyl-3-methyl-4-phenylthiobenzol (45,95 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10-7,37 (m, 8H), 3,69 (s, 2H), 2,38 (s, 3H)
- Einer Lösung von 2-Brom-4-fluortoluol (45 g) in trockenem Diethylether (500 ml) wird Magnesium (für das Grignard-Reagenz, 7 g) zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktion wird Methyliodid (1 ml) zugesetzt, wodurch die Reaktion heftig einsetzt, und darauf wird das Gemisch nach dem Wegnehmen des Heizbades 30 Minuten gerührt. Danach wird die Reaktion schwach und das Reaktionsgemisch wird darauf 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wird dem Reaktionsgemisch Dimethyldisulfid (24 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen werden dem Reaktionsgemisch Wasser und 10%ige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser (3 · 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-Fluor-2-methylthiotoluol (30 g) zu ergeben.
- Sdp. bei 20 mbar (15 mm Hg): 95 ºC
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,60-7,14 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
- Einer Suspension von Aluminiumchlorid (29 g) in Schwefelkohlenstoff (300 ml) wird Chlormethylmethylether (17 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Dem Gemisch wird 4-Fluor-2- methylthiotoluol (17,2 g) zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5-Chlormethyl-4-fluor-2-methylthiotoluol (21 g) zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,30 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
- 5-Chlormethyl-4-fluor-2-methylthiotoluol (21 g) wird in N,N- Dimethylformamid (90 ml) gelöst und dazu wird fein verteiltes Natriumcyanid (6,03 g) gegeben und das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (300 ml) und Eiswasser (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 · 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5-Cyanmethyl-4-fluor-2-methylthiotoluol zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,30 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
- Einer Suspension von Natriummethoxid (5,56 g) in Benzol (200 ml) wird tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung ein Gemisch von Ameisensäureethylester (8,14 g) und Phenylacetonitril (11,7 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Eisbad weggenommen. Nach 3 Stunden Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Eiswasser zugesetzt und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 0,5 N Natriumhydroxidlösung (3 · 50 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit konz. Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration getrennt und mit Wasser gewaschen, um α-Formylphenylacetonitril zu ergeben. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in dem darauffolgenden Verfahren verwendet.
- Das vorstehend erhaltene α-Formylphenylacetonitril wird in Methanol-Wasser (1 : 1 - 10 : 1, 200 ml) gelöst und der Lösung wird unter Rühren und unter Eiskühlung Semicarbazid-hydrochlorid (9,95 g) zugesetzt. Nach dem Wegnehmen des Eisbads wird das Gemisch 12 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-2-carbamoyl-4-phenylpyrazol (16,82 g) zu ergeben. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in dem darauffolgenden Verfahren verwendet.
- Einer Suspension von Natriummethoxid (10,8 g) in Benzol (300 ml) wird tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung ein Gemisch von Ameisensäureethylester (16,28 g) und Phenylacetonitril (23,4 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Eisbad weggenommen. Nach 3 Stunden Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Eiswasser zugesetzt und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 0,5 N Natriumhydroxidlösung (3 · 100 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit konz. Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um α-Formylphenylacetonitril (21,13 g) zu ergeben. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in dem darauffolgenden Verfahren verwendet.
- Ein Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen α-Formylphenylacetonitril (18,85 g), Hydrazinhydrat (8,46 g), Essigsäure (16,9 ml) und Benzol (200 ml) wird unter azeotropem Entwässern zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden Umsetzen wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 6 N Salzsäure (28,5 ml und 2 · 12,7 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 28%igem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-4-phenylpyrazol (15,16 g) zu ergeben. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in dem darauffolgenden Verfahren verwendet.
- Einer Suspension von 3-Amino-4-phenylpyrazol (3,97 g) in Essigsäureethylester (15 ml) - Benzol (75 ml) wird unter Rühren und unter Kühlung auf 5ºC eine Lösung von Ethoxycarbonylisothiocyanat (3,28 g) in Benzol (25 ml) zugesetzt. Nachdem das Kühlbad weggenommen worden ist, wird das Gemisch 15 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert, um N-Carbethoxy-N'-[3-(4-phenyl)pyrazolyl]thioharnstoff (3,34 g) zu ergeben.
- 4-Hydroxy-8-phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Ein Gemisch von 3-Amino-2-carbamoyl-4-phenylpyrazol (4,8 g) und Orthoameisensäureethylester (30 ml) wird 13 Stunden bei 100- 110ºC gerührt und dazu wird Methanol oder Essigsäureethylester gegeben. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Methanol oder Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (2,08 g) zu ergeben.
- Schmp. 292-299ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96-8,06 (m, 2H), 7,24-7,52 (m, 3H)
- Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen in Beispiel 2 bis 65 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 262,5-265,0ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,82 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,31 (t, J=8,40 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9,01 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,19 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,19 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H)
- 8-(4-Ethylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,56 (q, J=3,7 Hz, 2H), 1,20 (t, J=3,7 Hz, 3H)
- 8-(4-t-Butylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,49 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,35 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H)
- 8-p-Biphenyl-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,6-7,9 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 273-275ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,65 (s, 2H), 8,24 (dt, J=7,9 und 1,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (dt, J=7,7 und 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H)
- 8-(4-α,α-Ethylendioxybenzylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 291-291,5ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,26-7,51 (m, 7H), 4,00 (s, 4H)
- 8-(4-Cyanphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,70 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(3-nitrophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 295-299ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,96 (t, J=1,87, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,91 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (dd, J=7,03 und 2,30 Hz, 1H), 7,71 (t, J=8,02 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(2-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 298-299ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 6,91-7,37 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 288-290ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,1 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J=7,0, 1,5 und 1,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 297,5-305ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,01 Hz, 2H), 6,98 (d, J=9,01 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H),
- 8-(4-Benzyloxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,79 Hz, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,07 (d, J=8,79 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 240-243ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,80 (dt, J=7,7 und 1,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (dt, J=7,7 und 1,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H)
- 8-(4-Ethylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 288-289ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,00 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,4 Hz, 3H)
- 8-(4-β-Chlorethylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo-[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 249ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,68-3,85 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(4-phenylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 297-298ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,34 (s, 5H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(2-methylphenylthio)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,35 Hz, 2H), 7,20-8,29 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methylphenylthio)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H)
- 8-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 293-294ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,37 (d, J=3,30 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11-8,24 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 3H)
- 8-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82-7,94 (m, 2H), 7,33-7,58 (m, 1H), 6,95-7,18 (m, 1H)
- 8-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (dd, J=5,0 und 9,01 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=8,61 und 9,01 Hz, 2H)
- 8-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 293-295ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,33-7,75 (m, 4H)
- 8-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,96 (bd, J=7,21 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 2H)
- 8-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H)
- 8-(3,4-Dimethylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,74 (dd, J=8,4 und 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methoxy-3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 279,5-280,5ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 6,95 (d, J=9,23 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 273-276ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
- 8-(4-Ethylthio-3-methylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 260-263ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,50 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77-7,94 (m, 2H), 7,31 (d, J=9,01 Hz, 1H), 2,96 (q, J=7,26 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,26 Hz, 3H)
- 8-(4-Benzylthio-3-methylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 234-236ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, J=8,0 und 1,7 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 4,21 (s, 2H), 2,28 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-phenylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 274-276ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,89 (dd, J=8,1 und 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11-7,42 (m, 5H), 2,36 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(2-methylphenylthio)phenyl)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 246-251ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,84 (bd, J=8,13 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(3-methylphenylthio)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 270-273ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (dd, J=7,9 und 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H, 6,90-7,40 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(4-methylphenylthio)phenyl)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 287-290ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=9,3 und 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3-methoxyphenylthio)-3-methyl]phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 245-249ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,91 (dd, J=7,9 und 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67-6,85 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methoxyphenylthio)-3-methyl]phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 283-287ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,53 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,1 und 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
- 8-(3-Ethyl-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 289-294ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,46 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77-7,87 (m, 2H), 7,25 (d, J=9,01 Hz, 1H), 2,71 (q, J=7,25 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,25 Hz, 3H)
- 8-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 250ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (bd, J=8,13 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,13 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H)
- 8-[(3,4-Bismethylthio)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 286-292ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,13 und 1,76 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,13 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)
- 8-(3,4-Difluorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 3H)
- 8-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 282-286ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,3 und 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H)
- 8-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 296,5-297,5ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,98 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,57 und 1,98 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,57 Hz, 1H)
- 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,7-8,2 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 1H)
- 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,13 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,19 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,19 und 8,13 Hz, 1H)
- 8-(3,5-Dimethylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,31 (s, 6H)
- 8-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 280ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (d, J=2,4 Hz, 2H), 6,42 (t, J=2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 6H)
- 8-(3,5-Dichlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,98 Hz, 2H), 7,39 (t, J=1,98 Hz, 1H)
- 8-(2-Fluor-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 270-272ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,33 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=12,0 und 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,6 und 1,6 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 262-265ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,70 (s, 3H)
- 8-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 273-273,5ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,2-7,7 (m, 5H), 5,03 (s, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(3,4,5-trichlorphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,08 (s, 1H)
- 8-(2-Fluor-5-methyl-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,32 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-thienyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 292-293ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,48 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (dd, J=1,32 und 2,86 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=1,32 und 5,05 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=2,86 und 5,05 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 267-277ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,44 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J=5,05 und 1,10 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=3,52 und 1,10 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=3,52 und 5,05 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(2-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 265-267ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,58 (bs, 2H), 8,27 (d, J=8,13 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (dt, J=7,70 und 1,76 Hz, 1H), 7,15-7,31 (m, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(3-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 241-243,5ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,19 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,28-8,49 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,42 (dd, J=7,91 und 4,83 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(4-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,57 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,57 Hz, 2H)
- 8-(3-Indolyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,31 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00- 8,10 (m, 1H), 7,84 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,05- 7,25 (m, 2H)
- 8-(3-Benzo[b]thienyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 289-292ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,51 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H)
- 8-(2-Benzo[b]thienyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77- 8,00 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(6-thiochromanyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 260ºC (Zers.)
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,05 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H)
- 8-[(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen)-5-yl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,53 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,0 und 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,26 (s, 2H)
- 4-Hydroxy-8-β-naphthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,1-8,3 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,8-8,0 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 2H)
- 8-(4-Carboxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- 4-Hydroxy-8-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (1,13 g) wird in 1N Natriumhydroxidlösung (50 ml) suspendiert und Kaliumpermanganat (1,58 g) wird allmählich unter Rühren und Kühlen dazugesetzt. Nach 10 Minuten wird das Eisbad weggenommen. Nach 5 Stunden Umsetzen wird allmählich zusätzliches Kaliumpermanganat (2,3 g) zugesetzt. Nach 5 Stunden Umsetzen wird das erzeugte Mangandioxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (0,56 g).
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,57 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,57 Hz, 2H)
- 8-(3-Carboxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 66 beschrieben hergestellt.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,67 (bs, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (dt, J=7,69 und 1,53 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (dt, J=7,69 und 1,43 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,69 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methoxycarbonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Ein Gemisch von 8-(4-Carboxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin (145 mg), konz. Schwefelsäure (4 ml) und Methanol (4 ml) wird 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemischs wird der sich daraus ergebende Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (74 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,24 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2H)
- 8-(4-Acetylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einer Suspension von 8-(4-Ethylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin (240 mg) in Essigsäure (5 ml) werden Chromtrioxid (500 mg) und Wasser (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (150 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H)
- 8-(4-Benzoylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Ein Gemisch von 8-(4-α,α-Ethylendioxybenzylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (0,20 g), konz. Salzsäure (0,5 ml), Wasser (1 ml), Methanol (4 ml) und Aceton (1 ml) wird 2 Stunden bei 45-60ºC gerührt. Nach dem Kühlen wird der sich daraus ergebende Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,15 g) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,67 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,35 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,5-8,0 (m, 7H)
- 8-[4-(4-Benzyloxy-3,5-dibrombenzoyl)phenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Ein Ethylenketalderivat der Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
- Schmp. 273-274ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,71 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,39-7,62 (m, 5H), 5,10 (s, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(4-nitrophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einem Gemisch von konz. Schwefelsäure (0,5 ml), konz. Salpetersäure (0,5 ml) und Essigsäure (2 ml) wird 4-Hydroxy-8-phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (310 mg) zugesetzt und das Gemisch wird bei 50-60ºC gerührt. Nach einer Stunde Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und heißem Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (210 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 4H), 8,23 (s, 1H)
- Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 72 beschrieben werden durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 73 bis 76 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-nitrophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 280 ºC (Sublimation) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,5 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-nitrophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,79 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,8 und 1,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H)
- 8-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 265ºC (Sublimation) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,79 (s, 1H), 8,44 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 2H)
- 8-(3,5-Dimethyl-4-nitrophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 270ºC (Sublimation) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 2,31 (s, 6H)
- 8-(4-Aminophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- 4-Hydroxy-8-(4-nitrophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (660 mg) und 5% Palladium-Kohle (500 mg) werden in 80%igem wäßrigem Methanol (100 ml) suspendiert und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 46 Stunden Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch konz. Salzsäure (5 ml) zugesetzt und das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung (450 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,6 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[2-(5-nitrothienyl)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einem Gemisch von konz. Schwefelsäure (0,2 ml), konz. Salpetersäure (0,2 ml) und Essigsäure (3 ml) wird 4-Hydroxy-8-(thie nyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (440 mg) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit heißem Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (190 mg) zu ergeben.
- Schmp. 250ºC (Sublimation) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,72 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=4,4 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-[3-(2-nitrothienyl)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Die Titelverbindung wird durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials auf dieselbe Weise wie in Beispiel 78 beschrieben hergestellt.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=5,5 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(2-hydroxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Ein Gemisch von 4-Hydroxy-8-(2-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin (242 mg), Aluminiumchlorid (799 mg) und Nitrobenzol (3 ml) wird 5 Stunden bei 80-90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in Eiswasser gegossen. Der-Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (140 mg) zu ergeben.
- Schmp. 293-297ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97- 8,07 (dd, J=1,98 Hz, 1H), 6,76-7,14 (m, 3H)
- Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 80 beschrieben werden unter Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 81 bis 83 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 262-266ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,46 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,19 (t, J=7,58 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=7,69 und 1,32 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-(4-hydroxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,43 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,57 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,57 Hz, 2H)
- 8-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 277-279ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,23 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,87 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,13 und 1,75 Hz, 1H)
- 8-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- 8-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 80 beschrieben eine Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 2H)
- 8-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Ein Benzylderivat der Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und es wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 80 beschrieben behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,15 (s, 1H)
- 8-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Die Titelverbindung wird durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials auf dieselbe Weise wie in Beispiel 80 beschrieben hergestellt.
- Schmp. 250-270ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,55 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 3,79 (s, 6H)
- 8-(3-Acetoxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Ein Gemisch von 4-Hydroxy-8-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin (242 mg), Aluminiumchlorid (799 mg) und Nitrobenzol (3 ml) wird 5 Stunden bei 80-90ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Acetylchlorid (0,12 ml) zugesetzt. Nach 45 Minuten Umsetzen wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Eiswasser gegossen: Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (8 mg) zu ergeben.
- Schmp. 244-249ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79-7,96 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,91 Hz, 1H), 7,01 (bd, J=7,91 Hz, 1H)
- 8-[4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)phenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Ein Benzylderivat der Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 71 beschrieben hergestellt und es wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 80 beschrieben behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,70 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einer Suspension von 4-Hydroxy-8-(4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (258 mg) und Natriummetaperiodat (430 mg) in Methanol (20 ml) wird Wasser (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (180 mg) zu ergeben.
- Schmp. 285-286ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-methylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Die Titelverbindung wird durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials auf dieselbe Weise wie in Beispiel 89 beschrieben hergestellt.
- Schmp. 281-282ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,2 und 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einer Suspension von 4-Hydroxy-8-(4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (260 mg) in Essigsäure (5 ml) wird 35%iges Wasserstoffperoxid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bei 70-80ºC gerührt. Nach einer Stunde Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (250 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,71 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[2-(5-phenylthiothienyl)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Einer Lösung von Thiophenol (130 ml) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wird N-Bromsuccinimid (160 mg) zugesetzt und das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird 4- Hydroxy-8-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (218 mg) zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Diethylether zugesetzt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, der Reihe nach mit Ethanol, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (120 mg) zu ergeben.
- Schmp. 295-298ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,19-7,35 (m, 5H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(2-phenylthiothienyl)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Die Titelverbindung wird durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials auf dieselbe Weise wie in Beispiel 92 beschrieben hergestellt.
- Schmp. 278-281ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,04- 7,36 (m, 5H)
- 4-Hydroxy-8-(4-phenylaminosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Ein Gemisch von 4-Hydroxy-8-phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (420 mg) und Chlorsulfonsäure (3 ml) wird bei 80ºC gerührt. Nach einer Stunde Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dem vorstehenden Niederschlag wird Anilin (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusetzen von 2N Salzsäure angesäuert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (420 mg) zu ergeben.
- Schmp. 274-277ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,21 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,92-7,34 (m, 5H)
- Die Verbindungen der Beispiele 95 bis 140 werden durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien auf dieselbe Weise wie in Beispiel 94 beschrieben hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 262-265ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 4H), 2,18 (s, 3H)
- 8-[4-(4-Ethylphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 285-290ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,09 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,04 (s, 4H), 2,25 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,3 Hz, 3H)
- 8-[4-(3-Ethylphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 240-248ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,15 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,70-7,50 (m, 4H), 2,20-2,60 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H)
- 8-[4-(2-Ethylphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 250-254ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,51 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 2,46-2,57 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,7 Hz, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-isopropylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 290-295ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,10 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,00-7,20 (m, 4H), 2,46-2,52 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,8 Hz, 6H)
- 8-[4-(4-t-Butylphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 275-279ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,13 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-α-hydroxyethylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 236-239ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,61 (q, J=6,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H)
- 8-[4-(4-Acetylphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 260-262ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H)
- 8-[4-(4-Cyanphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 272-274ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9,0 Hz, 2H)
- 8-[4-(4-Carboxyphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 200-202ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,8 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methoxycarbonylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 241-243ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-hydroxyphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 175-177ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J=9,0 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3-hydroxyphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 166-169ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,10 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,90 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,37-6,61 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3,4,5-trimethoxyphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 280-282ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,42 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,56 (s, 3H)
- 8-[4-(4-Chlorphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 189-193ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,38 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3,4,5-trichlorphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 280-283ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,91 (bs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H)
- 8-[4-(4-Carboxy-3-hydroxyphenylaminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 213-216ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,67-6,77 (m, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3-hydroxy-4-methoxycarbonylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 269-273ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,84 (bs, 1H), 10,55 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 3,81 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3-methoxy-4-methoxycarbonylphenylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 160-163ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=8,4 und 1,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,14-8,33 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(pyrimidin-2-ylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 267-269ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J=4,8 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(thiazol-2-ylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 242-245ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J=4,6 Hz, 1H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(5-methylisoxazol-3-ylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 273ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,40 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,16 (d, J=0,9 Hz, 1H), 2,30 (d, J=0,9 Hz, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(pyrazol-3-ylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J=2,2 Hz, 1H)
- 8-[4-(3-Aminopyrazol-2-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 190-194ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,88 (d, J=2,8 Hz, 1H)
- 8-[4-(3-Acetylaminopyrazol-2-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 239-242ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,9 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-N-methyl-phenylaminosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 252-255ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,10-7,40 (m, 5H), 3,17 (s, 3H)
- 8-(4-Dimethylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 283-284ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H)
- 8-(4-Di-n-butylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 136-140ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,51 (s, 1H), 8,26 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,80-3,10 (m, 4H), 0,95-1,61 (m, 8H), 0,78-0,95 (m, 6H)
- 4-Hydroxy-8-(4-piperidinosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,50-3,10 (m, 4H), 1,00-1,80 (m, 6H)
- 4-Hydroxy-8-(4-pyrrolidinosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,69 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,10-3,24 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-(4-morpholinosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,71 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,59-3,64 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-(4-methylaminosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 296-298ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (q, J=5,1 Hz, 1H), 2,44 (d, J=4,8 Hz, 3H)
- 8-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 297-300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,67 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H)
- 8-(4-Cyclohexylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,70-3,00 (m, 1H), 1,00-1,62 (m, 10H)
- 4-Hydroxy-8-(4-tetrahydrofurfurylaminosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 258-262ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,80-8,06 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 2,51 (t, J=2,0 Hz, 2H), 1,68-1,82 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-(4-β-hydroxyethylaminosulfonylphenyl)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 268-270ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,38 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,70-3,00 (m, 2H)
- 8-(4-Benzylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 283-286ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (s, 5H), 4,02 (d, J=6,4 Hz, 2H)
- 8-(4-Furfurylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 214ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,48 (dd, J=2,0 und 0,9 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=3,3 und 2,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=3,1 und 0,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J=5,9 Hz, 2H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(2-thienylmethylaminosulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 240-245ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,69 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,23 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=4,0 und 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J=2,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J=5,9 Hz, 2H)
- 8-(2-Dimethylaminosulfonyl-5-methoxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 246-248ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,8 und 2,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,40 (s, 6H)
- 8-(3-Chlor-4-dimethylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 291-294ºC NMR (DMSO-d&sub6;) 5 : 8,76 (s, 1H), 8,38 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (dd, J=8,4 und 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H)
- 8-(4-Aminosulfonyl-3-chlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,4 und 1,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H)
- 8-(4-Dimethylaminosulfonyl-3-methylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 256-258ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,50 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-t-butylphenylaminosulfonyl)-3-methylphenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 258-260ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,24 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (bs, 3H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,18 (s, 9H)
- 8-(4-Chlor-3-dimethylaminosulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 294-299ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,70 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (dd, J=8,6 und 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H)
- 8-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einer Suspension von 4-Hydroxy-8-phenylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin (420 mg) und Aluminiumchlorid (1,6 g) in Nitrobenzol (2 ml) wird Brom (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bei 60ºC gerührt. Nach 15 Stunden Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit heißem Methanol gewaschen, um die Titelverbindung (340 mg) zu ergeben.
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,6 Hz, 2H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 141 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 142 bis 147 hergestellt.
- 8-(4-Brom-3-methylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,3 und 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H)
- 8-(4-Brom-3-chlorphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,68 (s, 1H), 8,32 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,6 und 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Hz, 1H)
- 8-(4-Brom-3,5-dimethylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 2,41 (s, 6H)
- 8-(4-Brom-3-methoxyphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 288-291ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,65 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 3,92 (s, 3H)
- 8-(3-Brom-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 292-293ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (dd, J=8,4 und 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H)
- 8-[4-(4-Bromphenylthio)-3-methylphenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,1 und 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H)
- 8-[2-(5-Bromthienyl)]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Einer Suspension von 4-Hydroxy-8-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin (440 mg) in Nitrobenzol (4 ml) wird Brom (0,11 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Diethylether zugesetzt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und aus N, N-Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (280 mg) zu ergeben.
- Schmp. 286ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,50 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,36 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=3,8 Hz, 1H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 148 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 149 bis 151 hergestellt.
- 8-[2-(4,5-Dibromthienyl)]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,35 (s, 1H)
- 8-[3-(2-Bromthienyl)]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,69 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- 8-[3-(2,5-Dibromthienyl)]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (s, 1H)
- 4-Acetoxy-8-(3-methyl-4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Einem Gemisch von 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (0,100 g), Triethylamin (0,1 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise Acetylchlorid (0,1 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten Umsetzen wird dem Reaktionsgemisch Methylenchlorid (90 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen (3 · 20 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,110 g) zu ergeben.
- Schmp. 213ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (bd, J=8,36 Hz, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,21 (d, J=8,79 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 153 bis 159 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-(4-phenylthiomethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,14-7,34 (m, 5H), 4,24 (s, 2H)
- 4-Hydroxy-8-(3-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 292-293ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 6,8-7,2 (m, 4H)
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylthio)phenyl]pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,38 (ddd, J=4,8, 2,0 und 1,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,0 und 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J=8,5, 8,1 und 2,0 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J=8,5, 4,8 und 1,0 Hz, 1H), 6,84 (dt, J=8,1 und 1,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-methylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 284-285ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,13 und 1,54 Hz, 1H), 7,61 (bs, 1H), 7,18 (d, J=8,13 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 247-248ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,75 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=7,91 und 1,75 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,15 (d, J=7,91 Hz, 1H)
- 8-(3-Chlor-4-phenylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin
- Schmp. 290-293ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,62 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,4 und 2,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 5H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H)
- 8-(2-Fluor-3-methyl-4-methylthiophenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,33 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 89 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 160 bis 164 hergestellt.
- 8-(2-Fluor-5-methyl-4-methylsulfinylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,41 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 290-291ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,57 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,57 Hz, 2H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 243-245,5ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,60 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (bd, J=8,35 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,84 (d, J=8,35 Hz, 1H), 7,47-7,67 (m, 5H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 259-260ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,70 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (bd, J=7,91 Hz, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,66 (d, J=8,13 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,73 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-monohydrat
- Schmp. 173-175ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45-7,95 (in, 8H), 3,88 (s, 3H)
- Die vorstehende Monohydratverbindung wird 12 Stunden bei 80ºC getrocknet, um die entsprechende wasserfreie Verbindung, Schmp. 258-266ºC (Zers.), zu ergeben.
- Durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 91 beschrieben die Verbindung des Beispiels 165 hergestellt.
- 8-(2-Fluor-5-methyl-4-methylsulfonylphenyl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,44 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,75 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,54 (s, 3H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 141 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 160 bis 167 hergestellt.
- 8-[4-(3-Brom-4-methoxyphenylthio)-3-methylphenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 280-285ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=7,9 und 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,4 und 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)
- 8-[4-(2,4-Dibrom-5-methoxyphenylthio)-3-methylphenyl]-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,1 und 1,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-monohydrat
- Einer Suspension von 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylthiophenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (11,21 g) in Essigsäure (384 ml) wird 30%iges Wasserstoffperoxid (10,24 ml) über einen Zeitraum von etwa 3,5 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt (400 ml). Der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (11,31 g) zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45-7,95 (m, 8H), 3,88 (s, 3H)
- Die vorstehende Monohydratverbindung wird 12 Stunden bei 80ºC unter vermindertem Druck getrocknet, um die entsprechende wasserfreie Verbindung, Schmp. 258-266ºC (Zers.), zu ergeben.
- Durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben die Verbindung des Beispiels 169 hergestellt.
- 8-(Dibenzothiophen-2-yl)-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,94 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,98-8,45 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H)
- Durch Verwenden eines geeigneten Ausgangsmaterials wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 162 beschrieben die Verbindung des Beispiels 170 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylsulfinyl)phenyl]pyrazo lo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 172-174ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,58 (s, 1H), 8,55 (dt, J=4,83 und 1,10 Hz, 1H), 8,13 (ß, 1H), 7,93-8,10 (m, 4H), 7,71 (d, J=8,13 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J=6,59, 4,56 und 2,20 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H)
- Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 91 beschrieben die Verbindungen der Beispiele 171 bis 174 hergestellt.
- 4-Hydroxy-8-(4-phenylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. > 300ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,79 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,92-8,01 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methyl-4-phenylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 297-298ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,82-7,93 (m, 2H), 7,60-7,73 (m, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- Schmp. 286-287ºC NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,35 Hz, 1H), 7,56-7,96 (m, 7H)
- 4-Hydroxy-8-[3-methyl-4-(3-methylphenylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin
- Schmp. 278-280ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,65 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,02 (bs, 1H), 7,46-7,66 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-dihydrat
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-monohydrat (80 g) wird in N,N-Dimethylformamid (600 ml) gelöst und das unlösliche Material wird abfiltriert. Dem Filtrat wird Wasser (3 Liter) zugesetzt und der sich daraus ergebende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und in Aceton (1,6 Liter) 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und 2 Stunden in Chloroform-Methanol (1 : 1, 800 ml) zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag erneut durch Filtration abgetrennt und in 50%igem Ethanol (1,5 Liter) 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck 10 Stunden bei 80ºC getrocknet, um die Titelverbindung (60,5 g) zu ergeben.
- Schmp. 226-235ºC NMR (DMSO-d&sub6;) (90 MHz) δ: 8,66 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46-7,94 (m, 8H), 3,88 (s, 3H)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C 53,72; H 4,51; N 13,92
- Gef. (%): C 54,10; H 4,70; N 13,96
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-semihydrat
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-dihydrat (3 g) wird in Ethanol (70 ml) suspendiert und das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und erneut in Ethanol (70 ml) suspendiert und das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und 20 Stunden bei 110ºC unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (2,8 zu ergeben.
- Schmp. 245-246ºC (Zers.) NMR (DMSO-d&sub6;) (270 MHz) δ: 8,69 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,50-7,71 (m, 6H), 3,89 (s, 3H)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C 51,59; H 4,03; N 14,93
- Gef. (%): C 57,46; H 4,06; N 14,81
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin
- 4-Hydroxy-8-(3-methoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazin-dihydrat (15 g) wird in Essigsäureethylester (450 ml) suspendiert und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und erneut in Essigsäureethylester (400 ml) suspendiert und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und 50 Stunden bei 120ºC unter vermindertem Druck abgetrennt, um die Titelverbindung (13,7 g) zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;) (270 MHz) δ: 8,69 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 3,89 (s, 3H)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C 59,01; H 3,85; N 15,29
- Gef. (%): C 59,07; H 3,85; N 15,09
- Zubereitungen dieser Erfindung werden nachstehend veranschaulicht.
- Filmbeschichtete Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
- Bestandteile Menge
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methylphenylthio)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin 100 g
- Avicel® (Handelsname für von Asahi Chemical, Japan, hergestellte mikrokristalline Cellulose) 40 g
- Maisstärke 30 g
- Magnesiumstearat 2 g
- TC-5 (Handelsname für von Shinetsh Kagaku Kogyo, Japan, hergestellte Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
- Polyethylenglykol 6000 3 g
- Rizinusöl 40 g
- Ethanol 40 g
- 4-Hydroxy-8-[4-(4-methylphenylthio)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin, Avicel®, Maisstärke und Magnesiumstearat werden gemischt und durchgeknetet und das Gemisch wird mittels eines herkömmlichen Pistills (R 10 mm) zur Zuckerbeschichtung tablettiert. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden mit einem Filmbeschichtungsmittel beschichtet, welches aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Rizinusöl und Ethanol besteht, um filmbeschichtete Tabletten zu ergeben.
- Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen wurden wie in den folgenden Versuchen gezeigt getestet.
- (1) Herstellung von Xanthinoxidaselösung:
- Mäuse vom ICR-Stamm wurden enthauptet und der Dünndarm jeder Maus wurde rasch mit kalter physiologischer Kochsalzlösung perfundiert und entnommen. Der Dünndarm wurde im 4-fachen Volumen kalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) homogenisiert und anschließend 60 Minuten bei 105000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit würde über Nacht gegen PBS dialysiert. Die auf diese hergestellte dialysierte Lösung wurde bis zum Verwenden bei -20ºC gelagert.
- (2) Herstellung der die vorliegende Verbindung enthaltenden Lösung:
- Die Verbindung dieser Erfindung wurde in DMSO (200 ul) und 2N NaOH (100 ul) gelöst und darauf wurde PBS zugesetzt, um eine Lösung (25 ml) herzustellen, die 10&supmin;³ M der Verbindung dieser Erfindung enthielt. Diese Lösung wurde mit PBS verdünnt, um Lösungen herzustellen, welche die Verbindung in einer Konzentration von 10&supmin;&sup4;, 10&supmin;&sup5;, 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7;, 10&supmin;&sup8;, 10&supmin;&sup9;, 10&supmin;¹&sup0; beziehungsweise 10&supmin;¹¹ enthielten.
- (3) Meßverfahren:
- Das Gemisch zur Bestimmung, welches aus der nachstehend angeführten Zusammensetzung bestand, wurde 5 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch eine Minute Erhitzen in kochendem Wasser abgebrochen. Zwanzig Mikroliter des Überstands wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter den nachstehend angeführten Bedingungen analysiert.
- Xanthinoxidaselösung (4-fach mit PBS verdünnt) 200 ul
- Xanthin (1 mM) 100 ul
- die vorliegende Verbindung enthaltende Lösung 200 ul
- PBS 500 ul
- Säule: mit Cosmosil gepackte Säule ( 4,6 mm · 150 mm, 5C&sub1;&sub8;-300)
- Elutionslösung: 10 mM Phosphatpuffer (pH 6,0)
- Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
- Detektor: UV 292 nm
- Probenvolumen: 20 ul
- Retentionszeit: 2,4 Minuten (Harnsäure)
- (4) Prozentuale Hemmung der Verbindung gegen Xanthinoxidase:
- Die prozentuale Hemmung wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
- Prozent Hemmung (%) = [Harnsäuremenge in der Kontrollösung] - [Harnsäuremenge in der mit der vorliegenden Verbindung behandelten Lösung]/Harnsäuremenge in der Kontrollösung* · 100
- *) Kontrollösung bedeutet ein zur Herstellung der Lösung, welche die vorliegende Verbindung enthält, verwendetes Gemisch von DMSO und 2N NaOH.
- Von jeder der vorstehend unter (2) hergestellten Lösungen, welche die vorliegende Verbindung enthielten, wurde die prozentuale Hemmung berechnet und die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden aus dem Auftrag der prozentualen Hemmung gegen den Logarithmus der Konzentration der Verbindung dieser Erfindung erhalten.
- Als positive Kontrolle wurde ein im Handel erhältlicher Xanthinoxidaseinhibitor, Allopurinol (= 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin) verwendet.
- Die Versuchsergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
- (1) Tiere, Verfahren zur Verabreichung und Probennahme von Serum:
- Normalen ICR-Mäusen (etwa 30 g wiegend) wurde unbegrenzt normale Nahrung und Leitungswasser zur Verfügung gestellt. Eine in 0,5% CMC-Na suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen (jede Gruppe: 6 Mäuse) in einer Dosis von 5 mg/kg oral verabreicht. Vier Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurde den Mäusen unter Etheranästhesie aus der unteren Hohlvene Blut entnommen (etwa 0,6 ml) und das Serum wurde auf übliche Weise vom Blut getrennt.
- (2) Messung der Harnsäuremenge im Serum:
- Dem Serum (200 ul) wurde 10%ige Perchlorsäure (100 ul) zugesetzt und das Gemisch wurde zentrifugiert. Der überstehenden Flüssigkeit (100 ul) wurde 0,2 M Na&sub2;HPO&sub4; (200 ul) zugesetzt und das Gemisch (20 ul) wurde durch HPLC analysiert, um die Harnsäuremenge zu messen. Die HPLC wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
- Säule: mit Cosmosil gepackte Säule ( 4,6 mm · 150 mm, 5C&sub1;&sub8;-300)
- Elutionslösung: 10 mM Phosphatpuffer (pH 6,0)
- Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
- Detektor: UV 292 nm
- Probenvolumen: 20 ul
- Retentionszeit: 2,4 Minuten (Harnsäure)
- (3) Senkungswirkung der Testverbindung auf den Harnsäurespiegel im Serum:
- Die Harnsäuresenkungsrate im Serum wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
- Harnsäuresenkungsrate im Serum (%) = [Harnsäuremenge im Kontrolltier] - [Harnsäuremenge in dem mit der vorliegenden Verbindung behandelten Tier]/Harnsäuremenge im Kontrolltier · 100
- Als positive Kontrolle wurde ein im Handel erhältlicher Xanthinoxidaseinhibitor, Allopurinol, verwendet.
- Die Versuchsergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt. Beispiel-Nr. der Testverbindung Xanthinoxidasehemmung (IC&sub5;&sub0;) in vitro Harnsäureverringerung (%) im Serum (in 4 Stunden) in vivo nicht getestet Beispiel-Nr. der Testverbindung Xanthinoxidasehemmung (IC&sub5;&sub0;) in vitro Harnsäureverringerung (%) im Serum (in 4 Stunden) in vivo nicht getestet Vergleich Allopurinol
Claims (16)
1. Pyrazolotriazin-Verbindung der Formel:
worin
R¹ Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy ist,
R² ein Wasserstoffatom ist,
R³ (1) eine ungesättigte, aus Pyrrolyl, Pyridyl, Thienyl,
Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl,
Thiochromanyl, Dibenzothienyl ausgewählte heterocyclische Gruppe,
welche gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten besitzen
kann, die aus einem Halogenatom, Nitro und Phenylthio ausgewählt
sind, (2) Naphthyl und (3) Phenyl ist, welches gegebenenfalls
einen bis drei Substituenten besitzen kann, welche aus der aus
(i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano,
(v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii)
Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der
Formel:
worin R C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem
Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählte Substituenten
besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder
2 ist, (xi) einem Halogenatom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii)
Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv) Benzoyl, welches
gegebenenfalls einen bis drei aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy
und Hydroxy ausgewählte Substituenten am Phenylring besitzen
kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy,
(xix) eine Gruppe der Formel:
worin R&sup4; und R&sup5; gleich
oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, C&sub3;&submin;&sub8;-
Cycioalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;&submin;Alkyl, welches gegebenenfalls einen aus Hydroxy,
Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählten
Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches
gegebenenfalls einen
bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy
und einem Halogenatom ausgewählte Substituenten besitzen kann,
oder eine heterocyclische Gruppe sind, welche aus Pyridyl,
Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist,
wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5;
sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden
einer gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe,
die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein
kann, verbinden können, oder (xx) einer Gruppe der Formel
worin A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen ist, bestehenden Gruppe
ausgewählt sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ (1) eine aus Pyrrolyl,
Pyridyl, Thienyl, Thiopyranyl, Indolyl, Benzothienyl,
2,3-Dihydrobenzothienyl, Thiochromanyl oder Dibenzothienyl ausgewählte
ungesättigte heterocyclische Gruppe, welche gegebenenfalls einen
oder zwei aus einem Halogenatom, Nitro und Phenylthio
ausgewählte Substituenten besitzen kann, (2) Naphthyl und (3) Phenyl
ist, welches gegebenenfalls einen bis drei Substituenten
besitzen kann, welche aus der aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii)
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii)
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x)
einer Gruppe der Formel:
worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls
einen bis drei aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy
ausgewählte Substituenten besitzen kann, oder Pyridyl ist und 1
eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, (xi) einem Halogenatom, (xii)
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xv)
Benzoyl, welches gegebenenfalls einen bis drei aus einem
Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy
und Hydroxy ausgewählte Substituenten am
Phenylring besitzen kann, (xvi) Amino, (xvii) Hydroxy, (xviii)
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (xix) einer Gruppe der Formel:
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls
einen aus Hydroxy, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl und Phenyl
ausgewählten Substituenten besitzen kann, Phenyl, welches
gegebenenfalls einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl,
Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom ausgewählte
Substituenten besitzen kann, oder eine heterocyclische Gruppe sind,
welche aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und
Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe
gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino
substituiert ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom unter Bilden einer heterocyclischen
Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl
und Morpholino besteht, verbinden können, oder (xx) einer Gruppe
der Formel
worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, bestehenden
Gruppe ausgewählt sind.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R¹ Hydroxy ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R³ Phenyl ist, welches
wenigstens einen Substituenten einer Gruppe der Formel
besitzt (worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl, das gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen
kann, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy
ausgewählt sind, oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2
ist) und gegebenenfalls einen oder zwei weitere Substituenten
besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die
aus (i)
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v)
Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, (viii)
Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einem Halogenatom, (xi)
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xii) Carboxy, (xiii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (xiv) Benzoyl,
das gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann,
die aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy am
Phenylring ausgewählt sind, (xv) Amino, (xvi) Hydroxy, (xvii)
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (xviii) einer Gruppe der Formel:
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls einen
Substituenten besitzen kann, der aus Hydroxy, Furyl, Thienyl,
Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählt ist, Phenyl, das
gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, die aus
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano,
Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und
einem
Halogenatom ausgewählt sind, oder eine heterocyclische Gruppe sind,
die aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und
Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe
gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert
ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich mit dem benachbarten Stickstoffatom
unter Bilden einer heterocyclischen Gruppe verbinden können, die
aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und
Morpholino besteht, oder (xx) einer Gruppe der
Formel
besteht, worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R³ Phenyl ist, das
wenigstens einen Substituenten der Formel
besitzt (worin
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls einen
Substituenten besitzen kann, der aus Hydroxy, Furyl, Thienyl,
Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählt ist, Phenyl, das
gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, die aus
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano,
Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem
Halogenatom ausgewählt sind, oder eine heterocyclische Gruppe sind,
die aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und
Pyrazolyl ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe
gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert
ist, oder R&sup4; und R&sup5; sich mit dem benachbarten Stickstoffatom
unter Bilden einer heterocyclischen Gruppe verbinden können, die
aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und
Morpholino besteht) und gegebenenfalls einen oder zwei weitere
Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl,
(iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
(viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einer Gruppe der
Formel
worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl, das gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen
kann, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy
ausgewählt sind, und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, (xi) einem
Halogenatom, (xii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkanoyl, (xv) Benzoyl, das gegebenenfalls einen bis drei
Substituenten besitzen kann, die aus einem Halogenatom,
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkoxy und Hydroxy am Phenylring ausgewählt sind, (xvi) Amino,
(xvii) Hydroxy, (xviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy und (xix) einer Gruppe
der Formel
besteht, worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R³ Phenyl ist, das
irgendeinen Substituenten besitzt, der aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (ii) Phenyl, (iii)
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) Cyano, (v) Nitro, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (vii) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;
alkoxy, (viii) Phenylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (ix) Phenoxy, (x) einem
Halogenatom, (xi) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (xii) Carboxy, (xiii) C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkanoyl, (xiv) Benzoyl, das gegebenenfalls einen bis drei
Substituenten besitzen kann, die aus einem Halogenatom, Phenyl-
C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Hydroxy am Phenylring ausgewählt sind, (xv)
Amino, (xvi) Hydroxy, (xvii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy und (xviii) einer
Gruppe der Formel
besteht, worin A C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist,
und das gegebenenfalls einen oder zwei weitere Substituenten
besitzen kann, die aus einer Gruppe der Formel
worin
R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches
gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen kann, die
aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind,
oder Pyridyl ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, und
einer
Gruppe der Formel
ausgewählt sind, worin R&sup4; und R&sup5;
gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom,
Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls einen Substituenten
besitzen kann, der aus Hydroxy, Furyl, Thienyl,
Tetrahydrofuranyl und Phenyl ausgewählt ist, Phenyl, das gegebenenfalls einen
bis drei Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom
ausgewählt sind, oder eine heterocyclische Gruppe sind, die aus
Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl
ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino substituiert ist, oder R-
und R&sup5; sich mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bilden
einer heterocyclischen Gruppe verbinden können, die aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Tetrahydro-1,2-oxazinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl und Morpholino
besteht.
8. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R³ Phenyl ist, das durch
eine Gruppe der Formel
substituiert ist, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls
einen bis drei Substituenten besitzen kann, die aus einem
Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind, oder Pyridyl
ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, und gegebenenfalls
einen oder zwei Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe
ausgewählt sind, die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom
und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio besteht.
9. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R³ Phenyl mit einem bis
drei Substituenten ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die
aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, einem Halogenatom,
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkoxy und Benzoyl mit gegebenenfalls einem bis drei
Substituenten besteht, die aus einem Halogenatom, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und
Hydroxy ausgewählt sind.
10. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R³ Phenyl ist, welches
durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist (worin
R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und R&sup5; Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Phenyl
ist, das gegebenenfalls einen bis drei Substituenten besitzen
kann, die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und einem Halogenatom
ausgewählt sind; oder R&sup4; und R&sup5; gleich sind und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
sind) und gegebenenfalls einen weiteren Substituenten besitzt,
der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder einem Halogenatom ausgewählt ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R³ Phenyl ist, welches
durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl oder Phenyl
ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R³ Phenyl ist, welches
durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist, worin R
halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls
einen bis drei Substituenten besitzen kann, die aus einem
Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind, oder Pyridyl
ist und 1 eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist.
13. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R³ Phenyl mit einem bis
drei Substituenten ist, welche aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio besteht.
14. Verfahren zum Herstellen einer in Anspruch 1 angegebenen
Pyrazolotriazin-Verbindung der Formel (1), welches
(a) das Umsetzen einer Verbindung
der Formel
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem
Orthoameisensäurealkylester unter Ergeben einer Verbindung der Formel
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
(b) das Acylieren einer Verbindung der Formel
worin R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Ergeben
einer Verbindung der Formel
worin R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, und R¹a C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkanoyl ist, umfaßt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und
Behandlung von Gicht, welche einen wirksamen Bestandteil eine
prophylaktisch und therapeutisch wirksame Menge einer in Anspruch 1
angegebenen Pyrazolotriazinverbindung der Formel (1) im Gemisch
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel umfaßt.
16. Verwendung einer prophylaktisch und therapeutisch wirksamen
Menge einer in Anspruch 1 angegebenen Pyrazolotriazinverbindung
der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe und Behandlung von Gicht.
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