KR950001021B1 - 피라졸로트리아진 화합물 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 피라졸로트리아진 화합물에 관한 것이며, 더욱 상세히는 다음의 일반식(1)로 표시되는 신규의 피라졸로트라아진 화합물에 관한 것이다.
여기서 R'는 수산기, 또는 저급알카노일옥시기이며, R2는 수소원자, 수산기 또는 머캡토기이고, R3는 (1) 헤테로원자로서 질소원자 또는 유황원자를 갖는 불포화헤테로사이클릭기를 나타내며 상기의 불포화 헤테로사이클릭기는 치환기로서 할로겐원자, 니트로기 및 페닐티오기로부터 선택된 1-2개의 치환기를 갖을 수도 있으며, (2) 나프틸기 또는 (3) 다음의 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이다.
(ⅰ) 저급알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) 저급알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) 저급알콕시기, (ⅶ) 페닐-저급알콕시기, (ⅷ) 페닐티오-저급알칼기, (ⅸ) 페녹시기, (ⅹ) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
[여기서, R은 저급알킬기, 할로겐치환 저급알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자 저급알킬기 및 저급알콕시기 또는 피리딜기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.]
(xi) 할로겐원자, (xii) 페닐-저급알킬기, (xiii) 카복시기, (xiv) 저급알카노일기, (xv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐-저급알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xvi) 아미노기, (xvii) 수산기, (xviii) 저급알카노일옥시기, (xix) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
[여기서 R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로후라닐기와 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 저급알킬기 ; 저급알킬기, 수산기가 치환된 저급알킬기, 저급알카노일기, 시아노기, 카복시기, 저 급알콕시카보닐기, 수산기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기와 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭기는 치환기로서 저급알킬기, 아미노기 또는 저급알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며 ; 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어 산소원자가 게재될 수도 있는 포화된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭기를 형성할 수 있다.] 또는 (xx) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
[여기서 A는 저급알킬렌이다.]
일반식 (1)의 피라졸로트리아진 화합물은 싼씬 옥시다제 억제 활성을 가지며, 통풍의 치료 및 예방을 위한 약제로서 매우 유용하다.
상기의 일반식(1)에 있어서, 각 기들은 구체적으로 설명하면 다음과 같다. "저급알킬기"로서는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기등의 탄소수 1-6의 알콕시기를 예시할 수 이다. "할로겐원자"로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 예시할 수 있다.
"저급알콕시기"로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸록시, 헥실록시기등의 탄소수 1-6의 알콕시기를 예시할 수 있다.
"저급알카노일기" "저급알카노일옥시기" 및 "저급알카노일아미노기"의 저급알카노일 부분으로서는, 예를들면 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아이소부티릴, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 헥사노일기 등의 탄소수 1-6의 알카노일기를 예시할 수 있다.
"헤테로원자로서 질소원자 또는 유황원자를 갖는 불포화 헤테로사이클릭기"로서는 예를들면, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 티오피라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 2,3-다이하이드로벤조티에닐, 티오크로마닐, 다이벤조티에닐기등의 질소원자 또는 유황원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 축합된 헤테로사이클릭기를 포함한다. 이 헤테로사이클릭기는 할로겐원자, 니트로기, 페닐티오기로부터 선택된 1-2개의 치환기를 갖을 수도 있다.
헤테로사이클릭기의 적당한 예로서는, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티오피라닐, 3-티오피라닐, 4-피로피라닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 2-브로모-3-티에닐, 2,5-다이클로로-3-티에닐, 2,5-다이브로모-3-티에닐, 4,5-다이브로모-2-티에닐, 4,5-다이브로모-3-티에닐, 2-클로로-5-피리딜, 2,3-다이브로모-5-피리딜, 5-니트로-2-티에닐, 4-니트로-2-티에닐, 3-니트로-2-티에닐, 2-니트로-3-티에닐, 2-니트로-4-피리딜, 6-니트로-2-피리딜, 3-페닐티오-2-티에닐, 5-페닐티오-2-티에닐, 5-페닐티오-3-티에닐, 4-페닐티오-2-피리딜, 5-페닐티오-2-피리딜, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-벤조티오펜-4-일, 1-벤조티오펜-5-일, 1-벤조티오펜-6-일, 1-벤조티오펜-7-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조티오펜-4-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조티오펜-5-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조티오펜-6-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조티오펜-7-일티오크로맨-5-일, 티오크로맨-6-일, 티오크로맨-7-일, 티오크로맨-8-일, 다이벤조티오펜-1-일, 다이벤조티오펜-2-일, 다이벤조티오펜-3-일, 다이벤조티오펜-4-일기등을 예시할 수 있다.
"나프틸기"로서는 1-나프틸, 2-나프틸기등을 예시할 수 있다. "저급알콕시카보닐기"로서는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-브톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐등의 알콕시 부분의 탄소수가 1-6인 알코시카보닐기를 예시할 수 있다.
"페닐-저급알콕시기"로서는 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 2-페닐-1-메틸에톡시, 4-페닐부톡시, 2-페닐-1,1-다이메틸에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시기등의 알콕시부분의 탄소수가 1-6인 페닐알콕시기를 예시할 수 있다.
"페닐티오-저급알킬기"로서는 페닐티오메틸, 1-페닐티오에틸, 2-페닐티오에틸, 3-페닐티오프로필, 2-페닐티오-1-메틸에틸, 4-페닐티오부틸, 2-페닐티오-1,1-다이메틸에틸, 5-페닐티오펜틸, 6-페닐티오헥실기등의 알킬부분의 탄소수가 1-6인 페닐티오알킬기를 예시할 수 있다.
"할로겐-치환저급알킬"로서는 클로로메틸, 브로모메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-클로로프로필, 2-클로로-1-메틸에틸, 2-브로모부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로-1,1-다이메틸에틸, 5-클로로로펜틸, 6-브로모헥실기등의 알킬부분의 탄소수가 1-6인 할로겐이 치환된 알킬기를 예시할 수 있다.
"할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기"로서는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-요도페닐, 24,-다이브로모페닐, 2, 6-다이브로모페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-프로필 페닐, 4-(t-부틸)페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2,6-다이메틸페닐, 2-메틸-4-에틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,6-다이메톡시페닐, 2-메톡시-4-에톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,6-다이브로모-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,6-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-메톡시페닐 2,6-다이브로모-4-메톡시페닐, 2,6-다이브로모-4-에톡시페닐등의 탄소수가 1-6인 알킬기와 탄소수가 1-6인 알콕시기 그리고 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기를 예시할 수 있다.
"페닐-저급알킬기"로서는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐-1-메틸에틸, 4-페닐부틸, 2-페닐-1,1-다이메틸에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실기등의 알킬부분의 탄소수가 1-6인 페닐알킬기를 예시할 수 있다.
"페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, 페닐-저급알콕시기 및 수산기를 1-3개 가질 수도 있는 벤조일기"로서는 벤조일, 3-벤질옥시벤조일, 4-벤질옥시벤조일, 4-하이드록시벤조일, 3,5-다이브로모벤조일, 3-브로모-4-벤질옥시벤조일, 3-클로로-4-하이드록시벤조일, 3,5-다이브로모-4-벤질옥시벤조일, 3,5-다이브로모-4-(1-페네틸옥시)벤조일, 3,5-다이브로모-4-(2-페네틸옥시)벤조일, 3,5-다이브로모-4-(3-페닐프로폭시)벤조일, 3,5-다이브로모-4-(4-페닐부톡시)벤조일, 3,5-다이브로모-4-(5-페닐펜틸옥시)벤조일, 3,5-다이브로모-4-(6-페닐헥실옥시)벤조일, 3,5-다이클로로-4-베질옥시벤조일, 3,5-다이클로로-4-하이드록시벤조일, 3,4-다이클로로-5-하이드록시벤조일기등의 할로겐원자, 알콕시부분의 탄소수가 1-6인 페닐알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기를 예시할 수 있다.
"사이클로알킬기"로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸기등의 탄소수가 3-8인 사이클로알킬기를 예시할 수 있다.
"푸릴기"로서는 2-푸릴, 3-푸릴기등을 예시할 수 있다. "티에닐기"로서는 2-티에닐, 3-티에닐기등을 예시할 수 있다. "테트라하이드로푸라닐기"로서는 2-테트라하이드푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐기등을 예시할 수 있다.
"하이드록시-치환저급알킬기"로서는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실기등의 알킬부분의 탄소수가 1-6인 수산기가 치환된 알킬기를 예시할 수 있다.
"수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 저급알킬기"로서는, 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 탄소수 1-6의 알킬기를 예시할 수 있으며, 예를들면, 2-풀푸릴, 3-푸릴메틸, 1-(2-푸릴)에틸, 2-(3-푸릴)에틸, 3-(2-푸릴)프로필, 4-(-3(푸릴)부틸, 3-(2-푸릴)펜틸, 6-(2-푸릴)헥실, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-(2-티에닐)에틸, 2-(3-티에닐)에틸, 3-(2-티에닐)프로필, 4-(3-티에닐)부틸, 5-(2-티에닐)펜틸, 6-(2-티에닐)헥실, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(2-테트라하이드로푸라닐)에틸, 2-(3-테트라하이드로푸라닐)에틸, 3-(2-테트라하이드로푸라닐)프로필, 4-(3-테트라하이드로푸라닐)부틸, 5-(2-테트라하이드로푸라닐)펜틸, 6-(2-테트라하이드로푸라닐)헥실기등을 들 수 있다.
"저급알킬기, 하이드록시-치환저급알킬기, 저급알카노일기, 시아노기, 카복시기, 저급알콕시카보닐기, 수산기, 저급알콕시기, 및 할로겐원자로부터 선택된 치환기를 1-3개 갖을 수도 있는 페닐기"로서는, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-아이소프로필페닐, 3-아이소프로필페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-프로필페닐, 4-부틸페닐, 2-(t-부틸)페닐, 3-(t-부틸)페닐, 4-(t-부틸)페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 2-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 4-(1-하이드록시에틸)페닐, 2-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(3-하이드록시프로필)페닐, 4-(4-하이드록시부틸)페닐, 4-(5-하이드록시펜틸)페닐, 4-(6-하이드록시헥실)페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-프로피오닐페닐, 4-부티릴페닐, 3-발레릴페닐, 4-헥사노일페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-카복시페닐, 3-카복시페닐, 4-카복시페닐, 2-메톡시카보닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 2-에톡시카보닐페닐, 4-프로폭시카보닐페닐, 4-(t-부톡시카보닐)페닐, 4-펜틸옥시카보닐페닐, 4-헥실옥시카보닐페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-요도페닐, 2-하이드록시-4-카복시페닐, 3-하이드록시-4-카복시페닐, 4-하이드록시-3-카복시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시카보닐페닐, 3-하이드록시-4-메톡시카보닐페닐, 4-하이드록시-3-메톡시카보닐페닐, 2-메톡시-4-메톡시카보닐페닐, 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시-3-메톡시카보닐페닐기등을 예시할 수 있으며, 탄소수 1-6인 알킬기, 탄소수 1-6인 하이드록시알킬기, 탄소수 1-6인 알카노일기, 시아노기, 카복시기, 알콕시부분의 탄소수가 1-6인 알콕시카보닐기, 수산기, 탄소수 1-6인 알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 치환기를 1-4개를 갖을 수도 있는 페닐기를 포함한다.
"피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥싸졸릴기 및 피라졸릴기로부터 선택되는 헤테로사이클릭기에 있어서, 상기의 헤테로사이클릭기상에 치환기로서 저급알킬기, 아미노기 또는 저급알카노일아미노기가 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭기"로서는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리디미디닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-아이소옥싸졸릴, 4-아이소옥싸졸릴, 5-아이소옥싸졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-메틸-4-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 3-아미노-5-피리딜, 4-아미노-2-피리딜, 2-아세틸아미노-4-피리딜, 3-프로파노일아미노-5-피리딜, 2-메틸-4-피리미디닐, 4-메틸-6-피리미디닐, 5-에틸-2-피리미디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 2-아미노-4-피리미디닐, 4-아세틸아미노-2-피리미디닐, 4-아세틸아미노-6-피리미디닐, 4-프로파노일아미노-2-피리미디닐, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-에틸-5-티아졸릴, 4-메틸-2-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 4-아미노-5-티아졸릴, 2-아세틸아미노-4-티아졸릴, 5-아세틸아미노-2-티아졸릴, 5-메틸-3-아이소옥싸졸릴, 4-메틸-3-아이소옥싸졸릴, 4-메틸-5-아이소옥싸졸릴, 5-에틸-3-아이소옥싸졸릴, 5-프로필-4-아이소옥싸졸릴, 4-아이소프로필-3-아이소옥싸졸릴, 5-부틸-3-아이소옥싸졸릴, 5-펜닐-4-아이소옥싸졸릴, 5-헥실-3-아이소옥싸졸릴, 3-아미노-4-아이소옥싸졸릴, 4-아미노-5-아이소옥싸졸릴, 3-아세틸아미노-4-아이소옥싸졸릴, 5-아세틸아미노-3-아이소옥싸졸릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 3-메틸-5-피라졸릴, 4-에틸-1-피라졸릴, 5-아미노-1-피라졸릴, 4-아미노-1-피라졸릴, 3-아미노-1-피라졸릴, 5-아미노-3-피라졸릴, 5-아세틸아미노-1-피라졸릴, 4-아세틸아미노-1-피라졸릴, 3-아세틸아미노-1-피로졸릴, 5-아세틸아미노-3-피라졸릴, 5-프로파노일아미노-1-피라졸릴, 4-부티릴아미노-1-피라졸릴, 5-아이소부티릴아미노-1-피라졸릴, 5-발레릴아미노-1-피라졸릴, 5-헥사노일아미노-1-피라졸릴기등을 예시할 수 있으며, 탄소수가 1-6인 알킬기, 아미노기 또는 알카노일 부분의 탄소수가 1-6인 알카노일아미노기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기 및 아이소옥싸졸릴기루부터 선택된 헤테로사이클릭기를 포함한다.
"R4와 R5가 인접한 질소원자와 함께 결합되어 산소원자가 게재될 수도 있는 포화된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭기"로서는 피롤리디닐, 파이퍼리디닐, 테트라하이드로-1,2-옥싸지닐, 테트라하이드로-1,3-옥싸지닐, 모폴리노등을 예시할 수 있다.
"저급알킬렌기"로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 다이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥싸메틸렌 등의 탄소수가 1-6인 알킬렌기를 예시할 수 있다.
"다음의 일반식으로는 표시되는 기 :
(여기서는 위에서 정의한 바와 같다)"로서는 페닐메틸렌다이옥시메틸, 페닐에틸렌다이옥시메틸, 페닐프로필렌다이옥시메틸등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있으나, 예를들면, 다음에 기재한 반응도식에 의하여 제조될 수 있다.
[반응도식-1]
(여기서 R3는 위에서 정의한 바와같다)
본 발명의 화합물(1-a)는 화합물(2)와 알킬오르쏘포메이트(즉 메틸오르쏘포메이트, 에틸오르쏘포메이트 등)를 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서 이 반응을 수행할 수도 있으나, 알킬오르쏘포메이트 자체가 용매로서 작용함으로 특수한 용매를 사용하는 것이 필수적인 것은 아니다.
이 반응은 통상적으로 화합물(2) 1몰당 알킬오르쏘포메이트를 약 15몰 사용하여 온도 8-120℃에서 약 2-15시간 동안 수행된다.
[반응도식 -2]
(여기서 R3은 위에서 정의한 바와같으며, R6는 저급알킬기이다.)
본 발명의 화합물(1-b)는 화합물(3)을 알칼리 금속의 수산화물(즉 수산화나트륨, 수산화칼륨등) 또는 알칼리 토금속의 수산화물(즉 수산화칼슘등)과 같은 염기성 화합물과 결정화 반응을 일으켜서 제조한다. 이 반응은 저급알킬(즉 메타놀, 에타놀등)과 같이 반응에 영향을 미치지 않는 용매하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 통상적으로 화합물(3)의 1몰당 염기성 화합물을 약 4몰 사용하여 온도-10-5℃로 약 5-40시간동안 수행된다.
[반응도식-3]
(여기서 R1과 R3는 위에서 정의한 바와같다.)
상기 반응은 일반식(1-b)의 피라졸로트리아진 화합물의 2-머캡토기를 수산기로 변환시켜 화합물(1-c)를 얻는 반응이다. 이 반응은 화합물(1-b)와 과산화수소 및 알칼리 금속의 수산화물(즉, 수산화나트륨, 수산화칼륨등)을 용해(예를들면 물)중에서 반응시켜 수행된다. 이 반응은 통상적으로 화합물(1-b)의 1몰당 과산화수소 약 20몰과 화합물(1-b)의 1몰당 알칼리 금속의 수산화물을 약 2몰 사용하여 얼음으로 냉각시키면서 약 -13시간동안 반응시켜 수행된다.
[반응도식 -4]
(여기서 R3는 위에서 정의한 바와같으며, Ra 1는 저급알카노일기이고, Ra 2는 수소원자, 수산기 또는 머캡토기이다.)
상기 반응은 화합물(1-b)의 4-수산기를 아실화하여 화합물(1-e)를 얻는 반응이다.
상기 반응은 통상적인 아실화 반응에 의하여 수행될 수 있으며, 예를들면 산할라이드법, 산무수물법, 혼합산무수물법, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이미드법(DCC법)이 있고, 특히 바람직한 것은 산무수물법 및 산할라이드법이다.
산무수물법은 화합물(1-d)를 적당한 용매중에서 산무수물과 반응시켜 수행된다. 산무수물로서는 화합물(1-d)의 4-수산기에 도입되는 아실기에 대응하는 산의 무수물을 사용한다. 산무수물의 적당한 예로서는 무수초산, 무수프로피온산, 무수부틸산등이 있다. 이들 산무수물들은 화합물(1-d)의 1몰당 최소한 1몰이상의 양을 사용하며, 바람직하게는 1-3몰을 사용한다.
상기의 반응에 사용되는 용매로서는 각종의 불활성용매, 예를들면 피리딘, 할로겐화 탄화수소류(즉 클로로포름, 다이클로로메탄등), 에테르류(즉 다이옥싼, 테트라하이드로퓨란(THF)등), 방향족탄화수소류(즉, 벤젠, 톨루엔등), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴등을 들 수 있다. 반응은 통상적으로 -30℃-100℃, 바람직하게는 실온 -80℃의 온도에서 약 20분-20시간동안 수행된다.
또한 상기의 반응은 염기성 화합물의 존재하에서 양호하게 수행된다. 이러한 염기성 화합물로서는 예를들면 3차 아민류등과 같은 유기염기성화합물(즉 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이메틸아닐린등)과 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 초산나트륨등과 같은 무기염기성 화합물을 들 수 있다. 산할라이드법은 적당한 용매중에서 염기성 화합물의 존재하에 화합물(1-d)에 도입되는 아실기에 대응하는 산할라이드(예를들면 산클로라이드, 산브로마이드등)를 사용하여 수행된다.
이 반응에서 사용되는 용매와 염기성 화합물은 상기의 산무수물법에서와 같은 것을 사용한다. 이 반응은 통상적으로 -30℃-80℃, 바람직하게는 0℃-실온에서, 약 5분-10시간동안 수행한다.
본 발명의 화합물은 반응도식 -1에서 반응도식 -4까지의 과정에 의하여 제조될 수 있으며, 페닐환에 치환기를 갖는 화합물 또는 화합물의 8번위치에 질소원자나 유황원자를 갖는 불포화헤테로사이클릭환은 다음에서 언급하는 바와같이 치환기의 도입 또는 교환에 의하여 제조될 수 있다. 도입되거나 교환되는 치환기는 다음의 설명에서 언급된것 뿐만 아니라, 페닐환이나 불포화헤테로사이클릭환에 대한 치환기로서 특허청구범위에서 정의한 것과 같은 다양한 각종의 치환기로 사용될 수 있다.
[교환반응-1]
페닐환상에 저급알킬기를 갖는 화합물인 경우에는 상기의 저급알킬기는 과망산칼륨, 크롬산등의 산화제를 사용하여 저급알킬기를 산화시켜 카복시기로 변환시킬 수 있다. 이 교환반응은 용매(예를들면 물)중에서 얼음으로 냉각시키면서 약 5-24시간동안 반응시켜 수행된다. 산화제는 저급알킬기를 갖는 화합물 1몰당 1-2몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
[교환반응 -2]
페닐환상에 카복시기를 갖는 화합물인 경우에는 통상적인 에스테르화 반응에 의하여 카복시기를 대응하는 에스테르기로 변환시킬 수 있다. 이 교환반응은 촉매(예를들면 황산, 염산등)의 존재하에 카복시기를 갖는 화합물은 저급알콜(예를들면 메타놀, 에타놀등)과 이 용매의 비등점에서 약 24시간정도 반응시키는 것에 의하여 수행된다.
[교환반응-3]
메틸렌기가 포함된 저급알킬기에 의하여 치환된 페닐기를 갖는 화합물인 경우에는 상기의 메틸렌기는 통상적인 산화반응에 의하여 카보닐기로 변환된다. 이 교환반응은 이산화셀레늄, 크롬산등의 산화제를 사용하여 초산 또는 초산과 물의 혼합액등과 같은 용매중에서 실온으로 약 10-18시간정도 수행하여 양호하게 반응시킬 수 있다. 산화제는 메틸렌기를 포함하는 화합물 1몰에 대하여 약 5몰의 양으로 사용한다.
[교환반응-4]
페닐환상에 저급알킬렌다이옥시기(예를들면 저급알킬렌기로 보호되어 있는 카보닐기)를 갖는 화합물인 경우에는 이 저급알킬렌다이옥시기는 통상적인 보호기의 제거 반응에 의하여 카복시기로 변환될 수 있다. 이 반응은 저급알킬렌다이옥시기를 갖는 화합물 1몰과 염산, 황산등에 무기산 약 10몰을 40℃-60℃의 온도에서 약 1-3시간정도 반응시키는 것으로 양호하게 수행될 수 있다. 상기의 교환반응에서 사용되는 용매는 저급알콜(예를들면 메타놀, 에타놀등)과 물의 혼합용매를 예시할 수 있다.
[교환반응-5]
페닐환 또는 헤테로원자로서 질소원자 또는 유황원자를 갖는 불포화 헤테로사이클릭기(이하부터는 단지 "불포화 헤테로사이클릭기"라 칭한다.)를 갖는 본 발명의 화합물은 통상적인 니트로화 반응에 의하여 페닐환 또는 불포화 헤테로사이클릭기에 니트로기를 도입할 수 있다. 이 반응은 통상적인 니트로화 반응에서와 같은 반응조건하에서 양호하게 수행될 수 있으며, 예를들면 초산등의 용매에 진한질산, 발연황산, 또는 진한질산-진한황산 등을 가한 혼합용매를 사용하여 실온 -60℃로 약 1시간정도 반응시키게 된다. 특히 상기의 불포화 헤테로사이클릭기에 니트로기를 도입하는 경우 이 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
[교환반응-6]
페닐환에 니트로기를 갖는 화합물인 경우에는 이 니트로기는 통상적인 촉매환원 반응에 의하여 아미노기로 변환될 수 있다. 이 교환반응은 예를들면 메타놀-물의 혼합용매중에서 필라듐탄소를 사용하여 실온에서 약 14시간정도 수소첨가시켜서 양호하게 수행될 수 있다.
[교환반응-7]
페닐환상에 페닐기로 치환된 알콕시기를 갖는 화합물인 경우에는 이 알콕시기는 할로겐화 알루미늄과 반응시키는 것에 의하여 수산기로 변환될 수 있다. 상기의 교환반응은 방향족 화합물과 같은 용매(예를들면 니트로벤젠,클로로벤젠등)중에서 알콕시기를 갖는 화합물 1몰에 대하여 할로겐화 알루미늄(예를들면 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드등)약 6몰을 사용하여 수행될 수 있다. 이 반응은 실온 -60℃에서, 약 1-5시간정도로 양호하게 수행된다. 알콕시기가 벤질옥시기인 경우에는 이 반응은 실온에서 약 1시간정도로 양호하게 수행된다.
[교환반응-8]
페닐환에 수산기를 갖는 화합물인 경우에는 이 수산기는 상기의 반응온도-4의 아실화 반응에서와 같은 방법으로 저급지방산 무수물 또는 저급지방산 할라이드와 반응시켜서 알콕시기로 변환시킬 수 있다. 이 교환반응은 페닐환에 수산기를 갖는 화합물 1몰과 저급지방산 무수물 또는 저급지방산 할라이드를 최소 1몰이상 바람직하게는 1.1-1.5몰로 반응시켜서 수행될 수 있다. 이 반응은 실온에서 약 45분 정도로 양호하게 수행된다.
[교환반응-9]
페닐환에 저급알킬티오기를 갖는 화합물인 경우에는 페리오데이트, 과산화수소등의 산화제로 산화시켜 저급알킬티오기를 저급알킬술피닐기로 변환시킬 수 있다. 상기의 반응은 메타놀, 에타놀등의 저급알콜과 물의 혼합용매(40 : 1)와 같은 용매중에서 저급알킬티오기를 갖는 화합물 1몰에 대하여 페리오데이트(예를들면 소디움페리오데이트, 포타슘페리오데이트등) 약 2몰을 사용하여 수행될 수 있다. 이 반응은 실온에서 약 40시간 정도로 양호하게 수행된다. 더우기 이 반응은 상기의 교환반응-3에서 사용되는 용매가 다른 것을 제외하고는 똑같은 조건하에서 수행될 수도 있다. 페닐환에 페닐티오기를 갖는 화합물인 경우에도 상기에서와 같은 방법으로 페닐티오기를 페닐술피닐기로 변환시킬 수 있다.
[교환반응-10]
페닐환에 저급알킬술피닐기 또는 저급알킬티오기를 갖는 화합물인 경우에는 과산화수소로 산화시키는 것에 의하여 저급알킬티오기 또는 알킬술피닐기를 저급알킬술포닐기로 변환시킬 수 있다. 상기의 교환반응은 페닐환에 저급알킬티오기 또는 저급알킬술피닐기를 갖는 화합물 1몰과 과산화수소 약 30몰을 용매(예를들면 초산등)중에서 반응시켜서 수행된다. 이 반응은 70℃-80℃로 약 1시간정도로 양호하게 수행된다.
[교환반응-11]
불포화 헤테로사이클릭기에 대한 페닐티오기의 도입은 불포화 헤테로사이클릭기를 갖는 화합물을 할로게노티오벤젠과 반응시켜서 이루어진다. 상기의 교환반응은 아프로틱용매(예를들면, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드등)중에서 불포화헤테로사이클릭기를 갖는 화합물 1몰에 대하여 머캡토벤젠과 N-할로겐화 숙신이미드(예를들면 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드등)를 반응시켜 제조한 할로게노티오벤젠을 약 1.2몰로 반응시켜 수행될 수 있다. 이 반응은 0℃-실온으로 약 2시간정도로 양호하게 수행된다.
[교환반응-12]
페닐환에 대한 다음의 기 :
(여기서 R4와 R5는 위에서 정의한 바와같다.)의 도입은 페닐기를 갖는 화합물과 할로게노술폰산을 반응시켜서 페닐환에 술폰산기를 도입시킨 후 통상적인 아미도 결합 생성반응을 일으키는 것으로 수행될 수 있다. 상기의 반응에서 사용되는 할로게노술폰산으로서는 클로로술폰산, 브로모술폰산을 예시할 수 있다.
상기의 반응은 예를 들면 페닐기를 갖는 화합물 1몰에 대하여 할로게노술폰산 약 20-25℃몰을 약 80℃에서 1-3시간정도 반응시켜서 페닐환에 클로로술포닐기를 도입한 다음 용매없이 또는 유기염기성 화합물(예를들면 피리딘, 트리에틸아민등)의 존재하에서 일반식 ;
(여기서 R4와 R5는 위에서 정의한 바와같다.)의 아민을 50-100℃에서 2-15시간정도 반응시켜서 양호하게 수행될 수 있다.
[교환반응-13]
페닐환에 대한 할로겐원자의 도입은 통상적인 할로겐화 반응에 대하여 행하여진다. 이 할로겐화 반응은 방향족화합물(예를들면 니트로벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠등)등의 용매중에서 페닐기를 갖는 화합물 1몰과 할로겐분자 약 5몰을 반응시켜서 수행된다. 이 반응은 촉매(알루미늄클로라이드등)의 존재 또는 부재하에서, 50-60℃에서 약 4시간 동안 수행된다. 또한 페닐환에 페닐티오기를 갖는 화합물을 실온에서 12시간정도 반응시키는 경우 페닐환에 페닐티오기를 갖는 화합물은 페닐환에 할로겐치환페닐티오기를 갖는 화합물로 변환되게 된다. 더우기 불포화 헤테로사이클릭기를 갖는 혼합물을 실온에서 1시간동안 상기와 같은 할로겐화 반응을 시키는 경우, 할로겐원자는 불포화헤테로사이클릭기를 갖는 화합물의 불포화헤테로사이클릭기내에 도입된다.
전술한 반응도식-1과 반응도식-2에 있어서의 출발원료인 일반식(2)와 일반식(3)로 표시한 화합물은 다음의 반응도식에 따라 제조될 수 있다.
[반응도식-5]
(여기서 R3는 위에서 정의한 바와같다)
상기의 반응은 화합물(5)를 얻기 위하여 아세토니트릴 화합물(4)와 포메이트를 반응시킨후 화합물(2)를 얻기 위하여 화합물(5)와 세미카바자이드 무기산염(예를들면 세미카바자이드 염산염 또는 세미카바자이드황산염등)을 반응시키는 것으로 이루어진다. 화합물(4)와 포메이트의 반응은 방향족 탄화수소류(즉 벤젠, 톨루엔, 자일렌등), N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서 수행될 수 있다. 포메이트로서는 메틸포메이트, 에틸포메이트등을 예시할 수 있으며, 화합물(4)의 1몰당 최소한 1몰의 양으로 사용하며, 바람직한 것은 1.05-1.25몰이다.
상기의 반응은 얼음으로 냉각시키면서 약 5-20분 동안 반응시킨 다음 실온에서 약 34-12시간동안 반응시키는 것으로 양호하게 수행될 수 있다. 또한 상기의 반응은 포메이트와 최소한 같은 몰량의 소디움메톡사이드등의 소디움알콕사이드의 존재하에서 양호하게 수행된다. 반응 종류후에 물을 반응혼합물에 가하고, 수용액층을 분리한 다음 염산등과 같은 무기산으로 PH를 3-4로 조절하여 화합물(5)를 침전시킨다.
이렇게하여 얻어진 화합물(5)에 얼음으로 냉각시키면서 최소한 같은 몰량의 세미카바자이드 무기산염, 바람직하게는 1-1.2몰을 한방울씩 가한후 이 혼합물을 실온에서 4-15시간 정도 반응시켜서 화합물(2)를 얻는다. 상기의 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서 행하여 지며, 예를들면 메탄올, 에탄올등과 같은 저급알콜 또는 저급알콜과 물 1 : 1 -10 : 1의 혼합용매를 사용할 수 있다.
[반응도식-6]
(여기서 R3와 R6는 위에서 정의한 바와같다.)
상기의 반응은 화합물(5)와 하이드라진 화합물(예를들면 하이드라진 무수물, 하이드라진 1수화물, 하이드라진 염사염)등을 반응시켜서 화합물(6)을 얻은 다음 화합물(6)과 저급알콕시카보닐 아이소티오시아네이트(7)를 반응시켜서 화합물(3)을 얻는다.
화합물(5)와 하이드라진 화합물과의 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 용매 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌등의 방향족탄화수소류에 초산을 10%(V/V)정도 가한 것을 들 수 있다.
상기의 반응은 화합물(5) 1몰당 하이드라진 화합물 1.1-1.5몰 정도를 용매의 비등온도에서 1-4시간정도 반응시켜 수행된다.
상기의 반응에서 얻어진 화합물(6)과 화합물(7)의 반응에 사용되는 용매로서는 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌등의 방향족 탄화수소류, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸등의 초산염류를 들 수 있으며, 바람직하게는 초산염류와 방향족탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소를 혼합미 1 : 1-2 : 1인 혼합용매를 사용하는 것이 좋다.
화합물(7)은 화합물(6)의 1몰당 최소한 같은 몰량으로 바람직하게는 1-1.2몰로 사용된다. 화합물(7)은 에톡시카보닐 아이소티오시아네이트를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 실온에서 약 10-20시간 정도로 종료된다.
[반응도식-7]
(여기서 R3는 위에서 정의한 바와같으며, X는 할로겐원자이다.)
상기의 반응은 화합물(5)과 하이드라진 화합물(예를들면 하이드라진 무수물, 하이드라진 1수물 ; 하이드라진 염산등)을 반응시켜서 화합물(6)을 얻은 다음 화합물(6)과 N-(할로겐화카보닐)아이소시아네이트(3)(예를들면 N-(클로로카보닐)아이소시아네이트, N-(브로모카보닐)아이소시아네이트등)을 반응시켜서 화합물(-1f)를 얻는 반응이다. 화합물(5)과 하이드라진 화합물과의 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 용매 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌등의 방향족탄화수소류에 초산을 10%(V/V)정도 가한 것을 들 수 있다. 이 반응은 통상적으로 화합물(5) 1몰당 하이드라진 화합물 약 1.1-1.5몰을 용매의 비등온도에서 약 1-4시간 정도로 종료된다.
상기의 반응에서 얻은 화합물(6)과 화합물(8)의 반응에 사용되는 용매로서는 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌등의 방향족 탄화수소류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸아세테이트등의 초산염류, 피리딘, 트리에틸아민등의 3차 아민류를 들 수 있지만, 바람직한 것은 피리딘이나 트레이틸아민이다. 사용되는 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민등의 3차 아민류가 바람직하다. 화합물(8)은 화합물(6)의 1몰당 최소한 같은 몰량 바람직하게는 1-1.2몰량으로 사용하는 것이 좋다. 염기성 화합물은 화합물(6)의 1몰당 10-100몰량 바람직하게는 20-30몰량으로 사용하는 것이 좋다. 이 반응은 통상적으로 실온에서 약 1-10시간 정도로 종료된다. 상기의 반응도식 -5에서의 출발화합물(4)는 다음의 반응도식-8∼반응도식-13에서 나타낸 과정에 의하여 제조될 수 있다.
[반응도식-8]
[여기서 X는 앞에서 정의한 바와같으며, R7은 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 저급알킬기, 할로겐-치환저급알킬기 또는 페닐기이며, R8은 다음의 군으로부터 선택된 치환기이다.
(ⅰ) 저급알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) 저급알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) 저급알콕시기, (ⅶ) 페닐-저급알콕시기, (ⅷ) 페닐티오-저급알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (ⅹ) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
(여기서 R과 1은 위에서 정의한 바와같다.)
(xi) 할로겐원자, (xii) 페닐-저급알킬기, (xiii) 카복시기, (xiv) 저급알카노일기, (xv) 페닐환상에 치환기로사, 할로겐원자, 페닐-저급알콕시기 및 수 산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xvi) 아미노기, (xviii) 수산기, (xvii) 저급알카노일옥시기, (xix) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
(여기서 R4와 R5는 위에서 정의한 바와같다.)
(xx) 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
(여기서 A는 위에서 정의한 바와같다.) 또는 (xxi)수소원자. 그리고 m은 1 또는 2의 정수이다.]
화합물(11)은 염기성화합물의 존재하에 불활성 용매중에서 화합물(9)와 화합물(10)을 반응시켜서 얻어진다.
상기의 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 용매라면 어느것을 사용하여도 좋으며 예를들면 물, 메타놀, 에타놀, 프로파놀등의 저급알콜류, N,N-다이메칠포름아마이드, N,N-다이메칠아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭트리아마이드등의 아프로틱 극성 용매 및 및 이러한 것들의 혼합용매등을 들 수 있다.
또한 사용되는 염기성 화합물로서는 알칼리금속 수산화물(수산화나트륨 수산화칼륨등) 알칼리 금속탄산염(탄산나트륨,탄산칼륨등), 알칼리 금속탄산수소염(탄산수소나트륨,탄산수소칼륨등), 알칼리 금속알콕사이드(소디움메톡사이드,소디움에톡사이드)등이 있으며, 이러한 염기성 화합물은 단독으로 또는 2종이상을 함께 사용할 수 있다. 화합불(10)은 화합물(9)의 사용몰량과 최소한 같은 몰량으로 사용되며, 바람직하게는 과량으로 사용한다.
염기성 화합물은 화합물(9) 및 화합물(10)의 염을 형성하기 위하여 화합물(9)에 대하여 최소한 같은 몰량 바람직하게는 과량으로 사용하는 것이 좋다. 상기의 반응은 통상적으로 실온 -180℃에서 행하여지며, 반응은 30분-24시간정도로 종료되며, 거의 정량적인 수율로 원하는 생성물을 얻을 수 있다.
R8이 니트로기인 경우의 화합물(11)은 니트로기를 아미노기로 변환시키는 통상적인 환원반응에 의하여, R8이 아미노기인 화합물(11)로 변환시킬 수 있다. 이렇게하여 얻어진 아미노기를 갖는 화합물은 샌드메이어형의 반응을 수행하는 것에 의하여 R8이 수산기인 화합물로 변환시킬 수가 있다.
[반응도식-9]
(여기서 R6, R7, R8과 은 위에서 정의한 바와같다.)
에스테르화합물(12)는 화합물(11)을 통상적인 에스테르화 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기의 에스테르화 반응은 예를들면 촉매의 존재하에 화합물(11)에 다음식 : R6-OH(여기서 R6는 위에서 정의한 바와같다)로 표시되는 알콜류와 반응시켜서 수행되는데 사용되는 촉매로서는 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 촉매가 사용된다. 촉매의 적절한 예로서는 무기산(예를들면 염산, 진한황산, 인산, 폴리인산, 트리플루오로보폰, 퍼클로리네이트등), 유기산(예를들면 트리플루오르초산, 트리클로로메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산등), 무사산(예를들면 트리클로로메탄술폰산, 무수물, 트리플루오로메탄술폰산무수물등), 염화티오닐등을 들 수 있다. 또한 양이온 교환수지(산형)도 사용될 수 있다.
상기의 에스테르화 반응은 용매없이 또는 적당한 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 사용되는 용매로서는 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 용매는 어느 것이라도 무방하며, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌등의 방향족탄화수소류, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 클로로포름등의 할로겐화탄화수소류, 다이에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산등의 에테르류등을 들 수 있다. 화합물(11)에 대한 산의 사용비율을 같은 몰량∼100배 몰량 바람직하게는 10-30배 몰량을 사용하는 것이 좋다.
상기의 반응은 통상적으로 -20℃-200℃, 바람직하게는 0-150℃의 온도에서 수행된다.
화합물(12)는 화합물(11)의 알칼리금속염(예를들면 나트륨염, 칼륨염등)에 일반식 R6-X(여기서 R6X는 위에서 정의한 바와같다.)의 할로겐 화합물을 반응시키는 방법, 화합물(11)에 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판등의 디아조알칸을 반응시키는 방법, 화합물(11)은 그 카복시기에 있어서 반응성이 있는 유도체로 변환시킨 다음 다음식 R6-OH(여기서 R6은 위에서 정의한 바와같다.)로 표시되는 알코올과 반응시키는 방법등에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 반응들은 통상적인 방법으로 수행된다.
[반응도식 -10]
(여기서 R6와 R7은 위에서 정의한 바와같으며, R9은 저급알킬기이다.)
화합물(14)는 화합물(13)을 알킬화 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기의 반응은 페놀성 수산기를 알킬화시키는 통상적인 알킬화 반응에 의하여 수행되며, 예를들면 화합물(13)에 다이(저급)알킬설페이트(예를들면 다이메틸설페이트, 다이에틸설페이트등), 저급알킬할라이드(예를들면, 메틸이오다이드, 메틸브로모마이드, 에틸이오다이드, 에틸브로모마이드, 프로필이오다이드등), 다이아조(저급)알칸(예를들면 다이아조메탄, 다이아조에탄등)등을 반응시키는 것에 의하여 행하여진다.
상기의 반응에 있어서 다이(저급)알킬 설페이트를 사용하는 경우에는 용매는 메타놀, 에타놀등의 저급알콜, 아세톤드의 불용성 용매중에서 화합물(13)에 대하여 같은 몰량의 다이(저급)알킬설페이트를 사용하여, 50℃∼용매의 비등온도하에 3-10시간정도 바람직하게는 6시간정도 반응시킨다.
상기의 반응은 화합물(13)의 염을 형성시키는 반응속도를 증진시키고, 반응후에 생성되는 모노(저급)알킬설페이트를 중화시키도록 염기성 화합물의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 염기성 화합물로서는 전술한 반응도식-8에서 예시한 염기성 화합물을 사용하며, 화합물(13)에 대하여 같은 몰량으로 바람직하게는 과량으로 사용하는 것이 좋다.
[반응도식-11]
(여기서, R6, R7, R-, X와 m은 위에서 정의한 바와같다.)
화합물(12)는 금속할라이드환원제(예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 다이아이소프로필알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드-알루미늄클로라이드, 다이보란등)로 통상적인 환원반응시켜서 화합물(15)로 변환시킬 수 있다.
상기의 환원반응에 사용되는 용매로서는 에테르류(다이에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이글라잉 등), 지방족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔등) 등을 예로 들 수 있다.
수소화환원제의 사용량은 화합물(12)의 1몰당 최소한 0.5몰 이상, 바람직하게는 0.6-1.2몰로 사용한다.
상기의 반응은 통상적으로 얼음냉각하∼100℃ 바람직하게는 약 0-50℃에서 행하여지며, 반응은 30분-10시간정도로 종료된다.
화합물(16)은 화합물(15)와 용매없이 또는 적당한 용매중에서 할로겐화제와 반응시켜서 얻을 수 있다.
용매로서는 에테르류(다이에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산등) 할로겐화 탄화수소류(메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이클로로에탄등) 지방족탄화수소류(벤젠, 톨루엔등)등을 들 수 있다.
사용되는 할로겐화제로서는 티오닐할라이드(티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드등), 할로겐화수소(염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소등), 포스포러스 할라이드(포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드등)등을 들 수 있으며, 화합물(15)의 1몰당 최소한 1몰의 양, 바람직하게는 1-1.3몰량으로 사용하는 것이 좋다.
상기의 반응은 얼음냉각하∼100℃, 바람직하게는 0-50℃ 정도에서 약 30분-5시간정도로 수행된다.
화합물(17)은 적당한 용매하에서 화합물(16)과 시아나이드 화합물을 반응시켜서 얻을 수 있다.
사용되는 용매로서는 저급알콜류(메타놀, 에타놀, 프로파놀등), 아프로틱 극성용매(N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 헥사메틸로스포릭 트리아마이드등), 또는 이러한 용매들과 물의 혼합용매를 들 수 있다.
사용되는 시안화합물의 예로서는 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화은, 시안화구리, 시안화칼슘등이 있으며, 화합물(16)의 1몰당 최소한 1몰의 양으로 바람직하게는 1-1.3몰량으로 사용하는 것이 좋다.
상기의 반응은 통상적으로 실온 -150℃ 바람직하게는 실온 -100℃에서 1-20시간정도 반응시켜 수행된다.
[반응도식-12]
(여기서 R7, R8과 m은 위에서 정의한 바와 같으며, X'는 수소원자 또는 할로겐원자이고, X"는 할로겐원자이다.)
상기의 반응은 화합물(18)의 할로겐원자(X")를 -SR7기로 교환하여 화합물(20)을 얻는 반응이다.
상기의 반응은 다이에틸에테르, 테트라하이드로퓨란등의 에테르류중에서 화합물(18)에 과량의 마그네슘을 가하여 그리나드시약(Grignard reagent)을 생성시킨 다음 다이설파이드 화합물(19)와 생성된 그리나드 시약을 반응시켜서 행하여진다.
그리나드 시약을 생성하는 반응은 요오드화합물(예를들면 요오드 메틸요오드등)의 촉매량 하에서 양호하게 수행된다.
화합물(19)와 그리나드 시약과의 반응은 실온-용매의 비등온도 하에서 1-10시간 정도로 수행되며, 화합물(19)는 화합물(18)의 1몰당 최소한 1몰의 양으로 바람직하게는 1-1.2몰의 양으로 사용된다.
[반응도식 13]
(여기서 R7, R8, X, X'와 m은 위에서 정의한 바와 같다.)
상기의 반응에 있어서, 화합물(20)으로부터 화합물(21)을 얻는 반응은 화합물(20)을 통상적인 할로겐메틸화 반응을 시켜서 할로겐메틸화하여 얻는다. 상기의 반응은 촉매의 존재하에 불활성 용매중에서 화합물(20)과 할로겐메틸화제를 반응시켜 수행된다.
사용되는 불활성용매의 예로서는 할로겐화 탄화수소류(예를들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이클로로에탄, 사염화탄소등), 이황화탄소등을 들 수 있다.
사용되는 촉매의 예로서는 루이스산(예를들면 염화알루미늄, 염화철, 염화아연, 오염화안티몬, 사염화주석, 삼불소화붕소등), 프로톤산(예를들면 불소화수소, 진한황산등)을 들 수 있다.
또한 할로겐메틸화제로서는 예를들면 클로로메틸 메틸에테르, 브로모메틸 메틸에테르, 다이클로로 메틸에테르, 다이브로모 메틸에테르등을 들 수 있다. 상기의 반응에 있어서 촉매의 사용량은 화합물(20) 1몰에 대하여 1-3몰의 양으로 바람직하게는 약 2몰의 양으로 사용하는 것이 좋다. 또한 할로겐메틸화제의 사용량은 화합물(20) 1몰에 1-3몰의 양으로 바람직하게는 약 2몰의 양으로 사용하는 것이 좋다.
상기의 반응은 실온-가온하에 행하여지며, 통상적으로 1-5시간 정도로 종료된다.
상기의 반응에 있어서, 할로겐메틸기의 치환위치는 화합물(21)의 치환기의 종류 및 수에따라 달라지고, 벤젠환상에 치환가능한 탄소원자들의 전자밀도 및 입체장해등에 따라서도 달라지며, 반응생성물이 2가지 이상의 다른 화합물로 이루어진 혼합물인 경우에는 증류나 컬럼 크로마토그라피등과 같은 통상적인 정제방법을 사용하여 분리하여 정제시킬 수 있다. 화합물(21)로부터 화합물(22)로 변환시키는 반응은 전술한 반응도식-11의 화합물(16)을 화합물(17)로 변환시키는 반응과 같은 방법으로 수행된다.
또한 화합물(4)에 있어서 R3가 1-3개의 -S-R'기(여기서 R'는 저급알킬기, 할로겐-치환저급알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로부터 선택된 치환기를 1-3개 가질 수도 있는 페닐기)를 갖는 페닐기인 경우, 이 화합물을 전술한 교환 반응-9에서와 같은 방법으로 산화시켜서 RA가 1-3개의 -SO-R'기(R'는 위에서 정의한 바와 같다.)를 갖는 페닐기인 화합물(4)로 변환시킬 수 있다. 이 반응에 있어서 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우 과산화수소의 사용량은 화합물(4)의 1몰당 1-3몰 정도로 바람직하게는 1.5몰 정도로 사용하는 것이 좋으며, 이 반응은 실온으로 4-24시간정도 바람직하게는 10시간정도로 종료된다.
상기에서와 같은 방법으로 얻어진 RA가 1-3개의 -SO-R'기(R'는 위에서 정의한 바와 같다.)를 갖는 페닐기인 화합물(4)는 전술한 반응도식-5 반응방법을 사용하여 R3가 1-3개의 -SO-R'기(R'는 위에서 정의한 바와 같다.)를 갖는 페닐기인 화합물(5)로 변환시킬 수 있다. 또한 전술한 반응도식 -5,6 및 7의 방법을 사용하여, 각기 화합물(2), 화합물(3) 및 화합물(l-f)를 얻을 수 있다.
이것외에도 다른 발명자들은 본 발명인 피라졸로트리아진 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 유용한 다이페닐 티오에테르 화합물이 다음의 반응도식-14로 나타낸 과정에 의해서도 제조될 수 있다고 보고하였다.
[반응도식-14]
(여기서 R1"는 저급알킬기 또는 저급알콕시기이며, R"는 저급알킬기 또는 저급알킬기로 치환될 수도 있는 페닐기이다.)
상기의 반응은 1몰의 벤즈알데하이드 화합물(23)과 최소한 1몰 이상의 티오페놀, 바람직하게는 1-3몰의 티오페놀을 불활성 용매중에서 100-200℃ 바람직하게는 130-160℃의 온도로 1-100시간정도, 바람직하게는 2-70시간정도로 반응시켜서 수행된다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 용매라면 어느것이라도 무방하며, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 다이메틸술폭사이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭트리아마이드등을 예로 들 수 있고, 이 중에서도 바람직한 것은 N,N-다이메틸포름아마이드와 헥사메틸포스포릭 트리아마이드이며, 상기의 용매들은 단독으로 또는 둘이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
상기의 반응은 염기성 화합물의 존재하에서 양호하게 수행되며, 염기성 화합물의 예를들면 알칼리금속수산화물류(수산화나트륨, 수산화칼륨등) 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염류(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘등)와 같은 무기 염기성 화합물들과 피리딘, 트리에틸아민등과 같은 유기 염기성 화합물들이 있으며, 이 중에서도 바람직한 것은 피리딘과 탄산칼슘이다.
위의 염기성 화합물들은 단독으로 또는 둘이상을 조합하여 사용되며, 질소가스, 아르곤가스등과 같은 불활성 가스중에서 상기의 반응은 더욱 양호하게 수행된다.
본 발명의 화합물(1)에 있어서, 염기성 기를 포함하고 있는 화합물(1)은 의약적으로 허용되고 있는 산으로 처리하여 용이하게 염으로 변환시킬 수 있으며, 산성기를 포함하고 있는 화합물(1)도 의약적으로 허용되고 있는 염기로 처리하여 용이하게 염으로 변환시킬 수가 있다. 이러한 산으로서는 무기산류(예를들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산등)와 유기산류(예를들면 옥살산, 말레인산, 푸말산, 사과산, 주석산, 구연산, 젖산, 벤조산, 초산, P-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산, 프로피온산등)를 들 수 있다.
또한 이러한 염기로서는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물류(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘등)의 알칼리금속 탄산염류 또는 중탄산염류(예를들면, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등)등을 들 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 염으로서는 당연히 분자내의 염도 포함된다. 이렇게하여 얻은 본 발명의 화합물은 용매추출법, 희석법, 재결정법, 컬럼 크로마토그라피, 프리파라티브 얇은층 크로마토그라피등과 같은 통상적인 방법에 의하여 용이하게 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 당연히 광학 이성질체를 포함하며, 광학적 분해제(optical resoluting agent)를 사용하는 것과 같은 통상적인 광학적 분해법을 사용하여 용이하게 분리할 수가 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 의약제제는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제등의 희석제나 부형제를 사용하여 제조된다. 이러한 의약제제로서는 그 치료목적에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 예를들면 정제, 환약제, 분말제, 용액제, 현탁제, 유화제, 과립제, 캡슐제, 좌약제, 주사제(용액제, 현탁제등)등을 들 수 있다.
정제의 형태로 제조하는 경우에 있어서 통상적으로 사용되는 담체는 어느것이라도 사용될 수 있으며, 예를들면 부형제(락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 실리케이트등), 결합제(물, 에타놀, 프로파놀, 단순한 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리딘등), 붕괴제(건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나랑분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 소디움라우릴설페이트, 스테아릭 모노글리세라이드, 전분, 락토오스등), 붕괴억제제(백설탕, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유등), 흡수촉진제(4차 암모니움염, 소디움라우릴설페이트등), 보습제(글리세린, 전분등), 흡착제(전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 실리케이트등), 윤활제(정제활석, 스티어레이트, 붕산분말, 폴리에틸렌 글리콜등)등을 들 수 있다.
이 정제는 필요에 따라 통상적인 코팅제로 코팅될 수도 있으며, 예를들면 당코팅정제, 젤라틴 코팅정제, 장용해 코팅정제, 필름코팅정제, 이중 또는 삼중 코팅정제등으로 제조될 수 있다.
환약제의 형태로 제조하는 경우에 있어서 통상적으로 사용되는 담체가 사용되며, 예를들면 부형제(포도당, 락토오스, 전분, 카카오버터, 수소첨가식물유, 카올린, 활석등), 결합제(아라비아 고무분말, 트라가칸트 고무분말, 젤라틴, 에타놀등), 붕괴제(라미나랑, 한천등)등을 들 수 있다. 좌약제의 형태로 제조하는 경우에 있어서도 통상적으로 사용되고 있는 담체가 사용될 수 있으며, 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알콜류, 고급알콜에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세라이드등을 들 수 있다.
용액제, 유화제 및 현탁제등으로 제조되는 주사제의 경우에는 멸균시킨 다음 체액과 같은 농도인 등장액으로 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 용액제, 유화제 및 현탁제는 물, 젖산수용액, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에톡시화 아이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 아이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르등과 같은 통상적인 희석제를 첨가하여 제조될 수 있다.
또한 이러한 경우에 있어서 체액과 같은 등장액으로 제조하는데 필요한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 함유시킬 수도 있다. 이외에도, 통상적으로 사용되는 용해보조제, 완충제, 통증완화제, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 및 다른 의약품등을 이 의약제제에 함유시킬 수도 있다.
페이스트, 크림 또는 젤등의 형태로 제조할 경우에는 백색바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로우스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트등과 같은 희석제를 사용하여 제조될 수 있다.
의약제제중에 유효성분으로서 본 발명의 화합물(1) 및 그 염의 함량은 특별한 제한은 없으나, 의약제제의 전체무게중 통상적으로 1-70중량%로 제조하는 것이 좋다.
본 발명의 의약제제는 어떠한 방법으로도 투여될 수 있으나, 제제의 형태, 환자의 성별, 연령, 질환의 정도등에 따라 적절한 방법으로 투여된다. 예를들면 정제, 환약제, 용액제, 현탁제, 유화제, 과립제 및 캡슐제는 경구로 투여된다.
또한 주사제인 경우에는 단독 또는 보조액(포도당, 아미노산용액등)과 혼합하여 정맥내로 투여되며, 필요에 따라서는 근육내, 피하내, 피부내, 복강내로 투여될 수도 있다. 좌약제인 경우에는 직장내로 투여된다.
본 발명의 의약제제의 투여량은 투여방법, 환자의 연령과 성별, 질환의 정도등에 따라 다르지만, 통상적으로 유효성분인 화합물(1) 또는 그 염의 양은 1일당 환자의 체중 1kg에 대하여 1-100mg, 바람직하게는 5-20mg으로 사용하는 것이 좋다. 이 의약제제는 통상적으로 1일에 2-4회 정도로 나누어서 투여된다.
본 발명을 다음의 참고예, 실시예, 제조예 및 약리실험예에 의하여 지금부터 상세히 설명하기로 한다.
[참고예 1]
(1) 4-클로로-3-니트로벤조산(241.88g), 탄산수소나트륨(100.80g) 및 50% 메타놀수용액(90ml)의 혼합용매를 실온에서 질소가스압하에서 교반하고, 티오페놀(128.35ml) 및 수산화나트륨(49.6g)의 50% 메타놀수용액(200ml)을 순서대로 가한다.
첨가후 이 혼합 용매를 질소압하에서 1시간동안 환류시킨다. 반응종료후, 이 반응 혼합물을 얼음물로 냉각시킨 다음 진한 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조절한다.
이러한 결과로 생성된 노란색의 침전물을 여과하여 분리하고, 수세하여 3-니트로-4-페닐티오벤조산을 얻는다. 이 침전물은 더이상 정제하지 않은 상태로 다음의 반응에 사용하게 된다.
(2) 상기에서 얻은 3-니트로-4-페닐티오벤조산과 철분(201.0g), 에타놀수용액(800ml)의 혼합물에 진한염산(20ml)이 포함된 에타놀(40ml)을 환류하에 교반하면서 서서히 가한다.
이 혼합물을 교반하면서 15시간동안 환류시킨후, 반응혼합물을 냉각시킨다. 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한다.
수산화나트륨(50ml)과 물(1.95 ℓ)을 침전물에 가하고, 가열하여 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 얼음으로 냉각하면서 묽은황산을 사용하여 pH 2-3으로 조절한다.
침전물을 여과하여 분리시킨 다음 수세하고 건조시켜서 3-아미노-4-페닐티오벤조산(218.28g)을 얻는다.
(3) 3-아미노-4-페닐티오벤조산(110.27g)을 물(400ml)에 진한 황산(81ml)이 포함된 가열된 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간동안 가열교반한 다음 얼음-식염 배쓰를 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 사전에 얼음으로 냉각시킨 물(80ml)에 아질산나트륨(36.25g)이 포함된 용액을 이 혼합물에 약 1시간동안 가한다.
이 혼합물을 0-5℃에서 30분간 더 교반한다.
이 혼합물에 요소(2g)을 가하고, 30분간 교반하여 반응되지 않은 아질산을 분해시킨다.
이렇게하여 얻어진 반응혼합물을 진한황산(121ml)과 무수황산나트륨(168g), 물(112ml)의 혼합물에 교반하면서, 100-110℃에서 1시간 15분동안 조금씩 가한다.
첨가종료후 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다.
이 반응 혼합믈을 냉각시키고, 석출된 갈색의 과립상 침전물을 여과하여 분리시킨다음, 수세하고 50℃로 하룻밤동안 건조시킨다. 얻어진 생성물을 메타놀(1.4ℓ)과 진한황산(70ml)의 혼합물에 가하고, 2시간동안 교반하면서 환류시킨다.
반응종료후, 이 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물(1.5ℓ)을 가한다음 이 혼합물을 에틸아세테이트(500ml×3)로 추출한다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 가열된 헥산(4.2ℓ)으로 추출하고, 냉각시킨다.
이렇게하여 얻은 노란색 침전물을 여과하여 분리시켜서 메틸-3-하이드록시-4-페닐티오벤조에이트(49.37g)를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.13-7.71(m,8H), 6.47(bs,1H), 3.92(s,3H)
[참고예 2]
메틸-3-하이드록시-4-페닐티오벤조에이트(49.11g), 탄산칼륨(27.33g), 아세톤(627ml)의 혼합물에 다이메틸설페이트(17.85ml)를 가하고, 이 혼합물을 6시간동안 교반하면서 환류시킨다.
이 반응 혼합물을 냉각시킨후 침전물을 여과하여 분리시키고, 아세톤으로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하고, 감압하에서 농축시켜, 메틸 3-메톡시-4-페닐티오벤조에이트를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.35-7.51(m,7H), 6.79(d,J=8.57Hz,1H), 3.96(s,3H), 3.88(s,3H)
[참고예 3]
(1) 메틸 3-메톡시-4-페닐티오벤조에이트(30.67g)의 건조다이에틸에테르(744ml) 용액에 수소화리튬 알루미늄(4.32g)을 얼음으로 냉각하에 교반하면서 서서히 가한다.
이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이 혼합물에 에틸아세테이트, 메타놀, 물을 순서대로 가하여 반응하지 않은 수소화리튬 알루미늄을 분해시킨다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 에틸아세테이트(300ml×2)로 추출한다.
여과액을 상기에서의 유기층과 합한후 포화식염수(300ml×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 농축하여 1-하이드록시메틸-3-메톡시-4-페닐티오벤젠을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.20-7.37(m,5H), 7.04(d,J=7.69Hz,1H), 6.95(bs,1H), 6.84(bd,J=7.91Hz,1H), 4.68(s,2H), 3.87(s,3H)
(2) 상기에서 얻은 1-하이드록시메틸-3-메톡시-4-페닐티오벤젠을 메틸렌클로라이드(372ml)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(9.12ml)를 얼음냉각하에 교반하면서 가한다.
이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 얼음물(500ml×2)로 수세한 다음 에틸아세테이트(500ml)를 가한다.
이 혼합물을 5% 탄산수소나트륨수용액(20ml), 물(200ml), 포화식염수(200ml×2)의 순서로 세정한 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-클로로메틸-3-메톡시-4-페닐티오벤젠을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.25-7.32(m,5H), 6.89-6.94(m,3H), 4.55(s,2H), , 3.89(s,3H)
(3) 상기에서 얻은 1-클로로메틸-3-메톡시-4-페닐티오벤젠을 N,N-다이메틸포름아마이드(200ml)에 용해시킨 다음 곱게 파쇄한 소디움시아나이드(7.34g)를 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 14시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 포화식염수(300ml)와 얼음물(300ml)을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트(300ml×3)로 추출한다. 추출액을 포화식염수(200ml×3)로 세정한후, 무수황산나트륨으로 건조시켜서 1-시아노메틸-3-메톡시-4-페닐티오벤젠을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.25-7.41(m,5H), 7.01(d,J=7.70Hz,1H), 6.83)(s,1H), 6.79(d,J=7.47Hz,1H), 3.89(s,3H), 3.72(s,2H)
[참고예 4]
수산화칼륨(20.86g)의 N,N-다이메틸아세트아미드(70ml)용액을 150℃로 가열한 다음 질소압력하에서 티오페놀(19.52ml)과 4-브로모벤조산(25.47g)을 교반하면서 가한다.
이 혼합물을 질소압력하에서 20시간동안 환류시킨다.
이 반응 혼합물을 얼음물(400ml)에 붓고, 벤젠(400ml)으로 세정한후 수용액층을 분리한다.
벤젠층을 2.5N 식염수(100ml×4)로 더욱 추출한다.
이 추출물을 상기의 수용액층과 합하고 진한염산을 사용하여 pH 1-2로 조절한다. 이렇게하여 얻은 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜서 4-페닐티오벤조산(26.29g)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6)δ: 7.95(d,J=8.57Hz,2H), 7.34-7.48(m,5H), 7.20(d,J=8.57Hz,2H)
[참고예 5]
4-페닐티오벤조산(26.29g), 진한황산(5ml), 메타놀(400ml)의 혼합물을 10시간동안 교반하면서 환류시킨다.
반응종료후 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에틸아세테이트(400ml)를 가한다.
이 혼합물을 포화식염수(200ml×3)로 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다음, 감압하에 농축시켜서 메틸 4-페닐티오벤조에이트(27.44g)를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.89(d,J=8.58Hz,2H), 7.32-7.53(m,5H), 7.20(d,J=8.79Hz,2H), 3.88(s,3H)
[참고예 6]
(1) 메틸 4-페닐티오벤조에이트(27g)의 건조 다이에틸에테르(500ml)용액에 수소화리튬알루미늄(2.5g)을 얼음으로 냉각시키면서 조금씩 가한다. 이 혼합물을 한시간동안 교반하고 에틸아세테이트와 물을 순서대로 가하여 반응되지 않은 수소화리튬알루미늄을 분해시킨다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출한다. 여과액을 상기의 유기층과 합하고, 포화식염수(100ml×2)로 수세한후 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜서, 1-하이드록시메틸-4-페닐티오벤젠(25g)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ : 7.19-7.40(m,9H), 4.67(s,2H)
(2) 1-하이드록시메틸-4-페닐티오벤젠(3.0g)을 메틸렌클로라이드(15ml)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(1.5ml)를 얼음으로 냉각하에 교반하면서 가한다.
이 혼합물을 1시간동안 교반하고 얼음물(10ml×3)로 수세한후, 메틸렌클로라이드(50ml)를 가한다.
이 혼합물을 5% 탄산수소나트륨수용액(5ml×3), 포화식염수(30ml×2)의 순서로 세정한 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서, 1-클로로메틸-4-페닐티오벤젠(3.0g)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ : 7.25-7.35(m,9H), 4.54(s,2H)
(3) 1-클로로메틸-4-페닐티오벤젠(3.0g)을 N,N-다이메틸포름아마이드(15ml)에 용해시키고, 곱게 파쇄한 소디움시아나이드(1.0g)을 가한다음 이 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다.
이 반응 혼합물에 포화식염수(50ml)와 얼음물(50ml)을 가하고, 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출한다.
추출물을 포화식염수(50ml×3)로 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 1-시아노메틸-4-페닐티오벤젠(2.9g)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ : 7.29-7.38(m,9H), 3.71(s,2H)
[참고예 7]
수산화칼륨(1.368g)을 가한 N,N-다이메틸아세트아마이드(20ml)에 가열하면서 용해시키고, 질소압력하에서 티오페놀(1.16ml)을 가한다. 이 혼합물에 4-클로로-3-메틸벤조산을 가하고, 2일동안 질소압력하에서 환류시킨다. 반응종료후 반응혼합물을 냉각시키고, 얼음물(약 100ml)에 붓는다.
이 혼합물을 벤젠(50ml)으로 세정하고, 수용액층을 분리한다. 벤젠층을 5% 수산화나트륨수용액(50ml)으로 더욱 추출하고, 추출물을 상기의 수용액층과 합한후 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조절한다.
이렇게하여 얻은 침전물을 여과하여 분리하고, 수세한 다음 건조시켜서 3-메틸-4-페닐티오벤조산(1.55g)을 얻는다.
[참고예 8]
3-메틸-4-페닐티오벤조산(85g)과 진한황산(20ml)과 메타놀(1.2ℓ)의 혼합물을 4시간동안 교반하면서 환류시킨다.
반응종료후 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에탈아세테이트(1.5ℓ)를 가하고, 포화식염수(400ml×3)로 수세한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에 농축시켜 메틸 3-메틸-4-펜틸티오벤조에이트(80.33g)를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.85(bs,1H), 7.70(bd,J=8.13Hz,1H), 7.37(bs,5H), 7.00(d,J=8.13Hz,1H)
[참고예 9]
(1) 메틸 3-메틸-4-페닐티오벤조에이트(80.33g)의 건조다이에틸에테르(900ml) 용액에 수소화리튬알루미늄(7.08g)을 얼음으로 냉각하에 교반하면서 서서히 가한다.
이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이 혼합물에 에틸아세테이트, 메타놀, 물을 순서대로 가하여 반응하지 않은 수소화리튬알루미늄을 분해시킨다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(300ml×2)로 추출한다.
여과액을 상기에서의 유기층과 합한후, 포화식염수(300ml×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 1-하이드록시메틸-3-메틸-4-페닐티오벤젠을 얻는다.
NMR(CDCl3)
: 7.04-7.36(m,8H), 4.62(s,2H), 2.37(s,3H)
(2) 상기에서 얻은 1-하이드록시메틸-3-메틸-4-페닐티오벤젠을 메틸렌클로라이드(100ml)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(23.34ml)를 얼음 냉각하에 교반하면서 가한다.
이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 반응혼합물을 얼음물(100ml×3)로 수세한 다음 에틸아세테이트(500ml)를 가한다.
이 혼합물을 5% 탄산수소나트륨수용액(50ml×4)와 포화식염수(100ml×2)의 순서로 세정한 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 1-클로로메틸-3-메틸-4-페닐티오벤젠을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.16-7.25(m,8H), 4.53(s,2H), 2.37(s,3H)
(3) 상기에서 얻은 1-클로로메틸-3-메틸-4-페닐티오벤젠을 N,N-다이메틸포름아마이드(56ml)에 용해시킨 다음 곱게 파쇄한 소디움시아나이드(18.16g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 포화식염수(300ml)와 얼음물(300ml)을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트(300ml×3)로 추출한다. 추출액을 포화식염수(200ml×3)로 수세한후 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 1-시아노메틸-3-메틸-4-페닐티오벤젠(45.95g)을 얻는다.
NMR(CDCl3)
: 7.10-7.37(m,8H) 3.69(s,2H), 2.38(s,3H)
[참고예 10]
2-브로모-4-플루오로톨루엔(45g)의 건조다이에틸에테르(500g) 용액에 마그네슘(그리나드시약용, 7g)을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 환류시킨다.
이 반응혼합물에 메틸요오드(1ml)를 가하여 반응을 격렬히 유도한 다음 이 혼합물을 연탕으로부터 제거한후 30분동안 교반한다.
그후 반응이 온화해지면 이 반응혼합물을 30분동안 환류시킨다. 냉각시킨후 다이메틸다이술파이드(24ml)를 반응혼합물에 가하고, 3시간동안 환류시킨다.
냉각시킨후 물과 10% 염산을 이 반응 혼합물에 가하고, 다이에틸에테르로 추출한다. 추출물을 물(500ml×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다음, 용매를 증류하여 제거한다.
이렇게하여 얻은 잔류물을 감압하에 증류하여, 4-플루오로-2-메틸티오톨루엔(30g)을 얻는다.
비등점(15mmHg) : 95℃
NMR(CDCl3)
: 6.60-7.14(m,3H), 2,45(s,3H), 2,27(s,3H)
[참고예 11]
염화알루미늄(29g)이 포함된 이황화탄소(300ml) 현탁액에 클로로메틸 메틸에테르(17ml)를 가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반한다. 이 혼합물에 4-플루오로-2-메틸티오톨루엔(17.2g)을 가하고, 실온에서 2시간동안 교반한다.
이 반응 혼합물에 물을 가하고, 다이에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다음 감압하에 농축시켜서 5-클로로메틸-4-플루오로-2-메틸티오톨루엔(21g)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 7.30(d,J=9.0Hz,1H), 7.13(d,J=8.0Hz,1H), 6.83(d,J=1.50Hz,1H), 4.57(s,2H), 2.45(s,3H), 2.26(s,3H)
[참고예 12]
5-클로로메틸-4-플루오로-2-메틸티오톨루엔(21g)을 N.N-다이메틸포름아마이드(90ml)에 용해시키고, 곱게 파쇄한 소디움시아나이드(6.03g)을 가한 다음 실온에서 18시간동안 교반한다.
이 반응 혼합물에 포화 식염수(300ml)와 물(300ml)을 가하고, 에틸아세테이트(300ml×3)로 추출한다.
추출물을 포화식염수(200ml×3)로 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜서 5-시아노메틸-4-플루오로-2-메틸토오톨루엔을 얻는다.
NMR(CDCl3)
: 7.30(d,J=9.0Hz,1H), 7.14(d,J=8.0Hz,1H), 6.85(d,J=10.5Hz,1H), 3.68(s,2H), 2.45(s,3H), 2.27(s,3H)
[참고예 13]
소디움메톡사이드(5.56g)가 포함된 벤젠(200ml) 현탁액에 에틸포메이트(8.14g)와 페닐아세토니트릴(11.7g)의 혼합물을 얼음으로 냉각하에 교반하면서 한방울씩 점적한다.
30분후 얼음 배쓰를 제거한다. 3시간동안 반응시킨후 얼음물을 반응혼합물에 가하고, 수용액층을 분리한다. 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액(50ml×3)으로 세정한 다음, 수용액층과 세정액을 합하고, 진한염산을 사용하여 pH 3-4로 조절한다. 이 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 20분동안 교반하고, 석출된 침전물을 여과하여 분리시킨 다음 물로 세정하여 α-포밀페닐아세토니트릴을 얻는다.
이 생성물은 더 이상 정제하지 않은 상태로 다음의 과정에 사용된다.
상기에서 얻은 α-포밀페닐아세토니트릴을 메타놀-물(1 : 1-10 : 1,200ml)의 혼합용매에 용해시키고, 상기의 용액에 세미카바자이드 염산염(9.95g)을 얼음으로 냉각하에 교반하면서 가한다.
얼음 배쓰를 제거한후, 혼합물을 12시간동안 반응시킨다.
이 반응혼합물을 5N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 이 혼합물을 20분동안 교반하고 석출된 침전물을 여과하여 분리시킨 다음 수세하고, 건조하여, 3-아미노-2-카바모일-4-페닐피라졸(16.82g)을 얻는다. 이 생성물은 더 이상의 정제하지 않은 상태로 다음의 반응에 사용된다.
[참고예 14]
소디움메톡사이드(10.8g)이 포함된 벤젠(300ml) 현탁액에 에틸포메이트(16.28g)와 페닐아세토니트릴(23.4g)의 혼합물을 얼음으로 냉각하에 교반하면서 한방울씩 점적한다.
30분후 얼음 배쓰를 제거한다. 3시간동안 반응시킨후, 얼음물을 반응혼합물에 가하고, 수용액층을 분리한다. 유기층을 0.5N 수산화나트륨수용액(100ml×2)으로 세정한 다음 수용액층과 세정액을 합하고, 진한 염산을 사용하여 pH 3-4로 조절한다.
이 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 20분 동안 교반하고, 석출된 침전물을 여과하여 분리시킨 다음 물로 세정하여, α-포밀페닐아세토니트릴(21.13g)을 얻는다. 이 생성물은 더이상 정제하지 않은 상태로 다음의 반응에 사용된다.
상기에서 얻은 α-포밀페닐아세토니트릴(18.85g), 하이드라진수화물(8.46g), 초산(16.9ml), 벤젠(200ml)의 혼합물을 아제오트로픽(azeotropic)으로 탈수하면서 환류시킨다.
2시간동안 반응시킨후 반응혼합물을 냉각시키고, 6N 염산(28.5ml과 12.7ml×2)으로 세정한다.
세정액을 합하고, 28% 암모니아수용액으로 중화시킨다. 이 혼합물을 20분동안 교반한 다음 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜서 3-아미노-4-페닐피라졸(15.16g)을 얻는다. 이 생성물은 더 이상 정제하지 않은 상태로 다음의 반응에 사용된다. 3-아미노-4-페닐피라졸(3.97g)의 에틸아세테이트(15ml)-벤젠(75ml) 현탁액에 에톡시카보닐 아이소티오시아네이트(3.28g)가 용해된 벤젠(25ml) 용액을 5℃로 냉각하에 교반하면서 가한다.
냉각 배쓰를 제거한후, 15분간 더 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정시켜서 N-카베톡시-N'-[3-(4-페닐)피라졸릴]티오우레아(3.34g)를 얻는다.
[실시예 1]
4-하이드록시-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
3-아미노-2-카바모일-4-페닐피라졸(4.8g)과 에틸오르쏘포메이트(30ml)의 -혼합물을 13시간동안 100-110℃에서 교반한다. 그리고 여기에 메타놀 또는 에틸아세테이트를 가한다.
침전물을 여과하여 분리시키고, 메타놀 또는 에틸아세테이트로 세정한후 건조시켜서 원하는 화합물(2.08g)을 얻는다.
융점 292-299℃(분해)
NMR(DMSO-d6)
: 8.54(s,1H), 8.10(s,1H), 7.96-8.06(m,2H), 7.24-7.52(m,3H)
실시예 1에서와 같은 방법으로 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 2-65의 화합물들을 제조하였다.
[실시예 2]
4-하이드록시-8-(3-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 262.5-265.0℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.55(s,1H), 8.12(s,1H), 7.85(bs,1H), 7.82(d,J=8.40Hz,1H), 7.31(t,J=8.40Hz,1H), 7.17(d,J=9.01Hz,1H), 2.36(s,3H)
[실시예 3]
4-하이드록시-8-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.52(s,1H), 8.08(s,1H), 7.90(d,J=8.19Hz,2H), 7.22(d,J=8.19Hz,2H), 232(s,3H)
[실시예 4]
8-(4-에틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.54(s,1H), 8.09(s,1H), 7.92(d,J=8.4Hz,2H), 7.26(d,J=8.4Hz,2H), 2.56(q,J=3.7Hz,2H), 1.20(t,J=3.7Hz,3H)
[실시예 5]
8-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.49(s,1H), 8.07(s,1H), 7.91(d,J=8.35Hz,2H), 7.42(d,J=8.35Hz,2H), 1.30(s,09H)
[실시예 6]
8-p-바이페닐-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,4,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.62(s,1H), 8.13(s,1H), 8.13(d,J=8.35Hz,2H), 7.73(d,J=8.35Hz,2H), 7.6-7.9(m,2H), 7.2-7.6(m,3H)
[실시예 7]
4-하이드록시-8-(3-메톡시카보닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 273-275℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.65(s,2H), 8.24(dt,J=7.9 and 1.5Hz,1H), 8.18(s,1H), 7.86(dt,J=7.7 and 1.5Hz,1H), 7.57(t,J=7.7Hz,1H), 3.89(s,3H)
[실시예 8]
8-(4-α,α-에틸렌다이옥시벤질페닐)-4-하이드록시-피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 291-291.5℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.51(s,1H), 8.08(s,1H), 7.96(d,J=8.35Hz,2H), 7.26-7.51(m,7H), 4.00(s,1H)
[실시예 9]
8-(4-시아노페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.70(s,1H), 8.24d(d,J=8.8Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.87(d,J=8.8Hz,2H)
[실시예 10]
4-하이드록시-8-(3-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 295-299℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.96(t,J=1.87Hz,1H), 8.73(s,1H), 8.42(d,J=7.91Hz,1H), 8.22(s,1H), 8.12(dd,J=7.03 and 2.30Hz,1H), 7.71(t,J=8.02Hz,1H)
[실시예 11]
4-하이드록시-8-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 298-299℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.44(s,1H), 8.03(s,1H), 8.0-8.1(m,1H), 6.91-7.37(m,3H)
[실시예 12]
4-하이드록시-8-(3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 288-290℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.59(s,1H), 8.12(s,1H), 7.59-7.65(m,2H), 7.33(t,J=7.1Hz,1H), 6.84(ddd,J=7.0,1.5and 1.0Hz,1H), 3.81(s,3H)
[실시예 13]
4-하이드록시-8-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 297.5-305℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.48(s,1H), 8.06(s,1H), 7.92(d,J=0.01Hz,2H), 6.98(d,J=9.01Hz,2H),3.78(s,3H)
[실시예 14]
8-(4-벤질옥시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
(NMR(DMSO-d6)δ: 8.48(s,1H), 8.05(s,1H), 7.93(d,J=8.79Hz,2H), 7.33-7.42(m,5H), 7.07(d,J=8.79Hz,2H), 5.12(s,2H)
[실시예 15]
4-하이드록시-8-(3-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 240-243℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.61(s,1H), 8.12(s,1H), 7.84(t,J=1.5Hz,1H), 7.80(dt,J=7.7 and 1.5Hz,1H), 7.37(t,J=7.7Hz,1H), 7.15(dt,J=7.7 and 1.4Hz,1H), 2.52(s,3H)
[실시예 16]
4-하이드록시-8-(4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.10(s,1H), 7.97(d,J=8.6Hz,2H), 7.32(d,J=8.6Hz,2H), 2.50(s,3H)
[실시예 17]
8-(4-에틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 288-289℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.11(s,1H), 7.98(d,J=8.6Hz,2H), 7.37(d,J=8.6Hz,2H), 3.00(q,J=7.4Hz,2H), 1.25(t,J=7.4Hz,3H)
[실시예 18]
8-(4-
-클로로에틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 249℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.58(s,1H), 8.11(s,1H), 8.00(d,J=8.6Hz,2H), 7.46(d,J=8.6Hz, 2H), 3.68-3.85(m,2H), 3.20-3.43(m,2H)
[실시예 19]
4-하이드록시-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 297-298℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.58(s,1H), 8.12(s,1H), 8.04(d,J=8.4Hz,2H), 7.41(d,J=8.5Hz,2H), 7.34(s,5H)
[실시예 20]
4-하이드록시-8-[4-(2-메틸페닐티오)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.55(s,1H), 8.10(s,1H), 8.00(d,J=8.35Hz,2H), 7.27(d,J=8.35Hz,2H), 7.20-8.29(m,4H)
[실시예 21]
4-하이드록시-8-[4-(4-메틸페닐티오)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.11(s,1H), 7.99(d,J=8.6Hz,2H), 7.32(d,J=8.6Hz,2H), 7.30(t,J=8.8Hz,2H), 7.18(d,J=8.8Hz,2H), 2.31(s,3H)
[실시예 22]
8-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 293-294℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.37(d,J=3.30Hz,1H), 8.14(s,1H), 8.11-8.24(m,1H), 7.22-7.40(m,3H)
[실시예 23]
8-(3-플로오로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.64(s,1H), 8.15(s,1H), 7.82-7.94(m,2H), 7.33-7.58(m,1H), 6.95-7.18(m,1H)
[실시예 24]
8-(4-플로오로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.11(s,1H), 8.05(dd,J=5.0 and 9.01Hz,2H), 7.25(dd,J=8.61and 9.01Hz,2H)
[실시예 25]
8-(2-4-클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 293-295℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.38(s,1H), 8.08(s,1H), 7.33-7.75(m,4H)
[실시예 26]
8-(3-클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.62(s,1H), 8.15(s,2H), 7.96(bd,J=7.21Hz,1H), 7.2-7.5(m,2H)
[실시예 27]
8-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.60(s,1H), 8.13(s,1H), 8.06(d,J=8.6Hz,2H), 7.49(d,J=8.6Hz,2H)
[실시예 28]
8-(3,4-다이메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.52(s,1H), 8.09(s,1H), 7.78(bs,1H), 7.74(dd,J=8.4 and 1.8Hz,1H), 7.17(d,J=8.4Hz,1H), 2.27(s,3H), 2.24(s,3H)
[실시예 29]
4-하이드록시-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 279.5-280.5℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.45(s,1H), 8.06(s,1H), 7.75-7.82(m,2H), 6.95(d,J=9.23Hz,1H), 3.81(s,3H), 2.21(s,3H)
[실시예 30]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 273-276℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.54(s,1H), 8.09(s,1H), 7.85(d,J=9.0Hz,1H), 7.83(s,1H), 7.25(d,J=9.0Hz,1H), 2.48(s,3H), 2.30(s,3H)
[실시예 31]
8-(4-에틸티오-3-메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 260-263℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.50(s,1H), 8.08(s,1H), 7.77-7.94(m,2H), 7.31(d,J=9.01Hz,1H), 2.96(q,J=7.26Hz,2H), 2.33(s,3H), 1.28(t,J=7.26Hz,3H)
[실시예 32]
8-(4-벤질티오-3-메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 234-236℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.55(s,1H), 8.10(s,1H), 7.86(2,1H), 7.82(dd,J=8.0 and 1.7Hz,1H), 7.20-7.45(m,6H), 4.21(s,2H), 2.28(s,3H)
[실시예 33]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 274-276℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.59(s,1H), 8.13(s,1H), 8.01(bs,1H), 7.89(dd,J=8.1 and 1.5Hz,1H), 7.36(d,J=8.0Hz,1H), 7.11-7.42(m,5H), 2.36(s,3H)
[실시예 34]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-(2-메틸페닐티오)-페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 246-251℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.11(s,1H), 7.98(bs,1H), 7.84(bd,J=8.13Hz,1H), 6.9-7.4(m,5H), 2.36(s,3H), 2.33(s,3H)
[실시예 35]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-(3-메틸페닐티오)-페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 270-273℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.59(s,1H), 8.13(s,1H), 7.99(s,1H), 7.87(dd,J-7.9 and 1.7Hz,1H), 7.52(d,J=8.0Hz,1H), 6.90-7.40(m,4H), 2.36(s,3H), 2.26(s,3H)
[실시예 36]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-(4-메틸페닐티오)-페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 287-290℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.56(s,1H), 8.12(s,1H), 7.97(d,J=1.5Hz,1H), 7.82(dd,J=9.3 and 2.0Hz,1H), 7.23(d,J=9.3Hz,1H), 7.15(s,4H), 2.35(s,3H), 2.28(s,3H)
[실시예 37]
4-하이드록시-8-[4-(3-메톡시페닐티오)-3-메틸]페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 245-249℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.60(s,1H), 8.13(s,1H), 8.02(bs,1H), 7.91(dd,J=7.9 and 1.6Hz,1H), 7.39(d,J=8.4Hz,1H), 7.20(d,J=8.1Hz,1H), 6.67-6.85(m,3H), 3.70(s,3H), 2.36(s,3H)
[실시예 38]
4-하이드록시8-(4-(4-메톡시페닐티오)-3메틸)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 283-287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.53(s,1H), 8.10(s,1H), 7.92(d,J=1.5Hz,1H), 7.7(dd,J=8.1 and 1.7Hz,1H), 7.31(d,J=9.0Hz,2H), 7.03(d,J=8.1Hz,1H), 6.97(d,J=9.0Hz,2H), 3.77(s,3H), 2.36(s,3H)
[실시예 39]
8-(3-에틸-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 289-294℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.46(s,1H), 8.05(s,1H), 7.77-7.87(m,2H), 7.25(d,J=9.01Hz,1H), 2.71(q,J=7.25Hz,2H), 2.52(s,3H), 1.24(t,J=7.25Hz,3H)
[실시예 40]
8-(3,4-다이메톡시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 250℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.55(s,1H), 8.09(s,1H), 7.62(s,1H), 7.57(bd,J=8.13Hz,1H), 6.99(d,J=8.13Hz,1H), 3.83(s,3H), 3.79(s,3H)
[실시예 41]
8-[(3,4-비스메틸티오)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 286-292℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s,1H), 8.12(s,1H), 7.91(d,J=1.76Hz,1H), 7.85(dd,J=8.13 and 1.76Hz,1H), 7.29(d,J=8.13Hz,1H), 2.53(s,3H), 2.48(s,3H)
[실시예 42]
8-(3,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.61(s,1H), 8.15(s,1H), 7.2-8.2(m,3H)
[실시예 43]
8-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 282-286℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s,1H), 8.15(d,J=2.0Hz,1H), 8.14(s,1H), 7.99(dd,J=8.3 and 2.0Hz, 1H), 7.36(d,J=8.3Hz,1H), 2.52(s,1H)
[실시예 44]
8-(3,4-다이클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1.5-α]-1, 3,5-트리아진
융점 296.5-297.5℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s,1H), 8.31(d,J=1.98Hz,1H), 8.15(s,1H), 8.01(dd,J=8.57 and 1.98Hz,1H), 7.64(d,J=8.57Hz,1H)
[실시예 45]
8-(2,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.61(s,1H), 8.15(s,1H), 7.7-8.2(m,2H), 7.2-7.6(m,1H)
[실시예 46]
8-(2,4-다이클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.39(s,1H), 8.09(s,1H), 7.75(d,J=8.13Hz,1H), 7.70(d,J=2.19Hz,1H), 7.49(dd,J=2.19and 8.13Hz,1H)
[실시예 47]
8-(3,5-다이메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.52(s,1H), 8.11(s,1H), 7.63(s,2H), 6.90(s,1H), 2.31(s,1H)
[실시예 48]
8-(3,5-다이메톡시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 280℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.61(s,1H), 8.12(s,1H), 7.23(d,J=2.4Hz,2H), 6.42(t,J=2.4Hz,1H), 3.79(s,6H)
[실시예 49]
8-(3,5-다이클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.68(s,1H), 8.18(s,1H), 8.09(d,J=1.98Hz,2H), 7.39(t,J=1.98Hz,1H)
[실시예 50]
8-(2-풀루오르-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 270-272℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.33(d,J=3.5Hz,1H), 8.13(s,1H), 8.11(t,J=8.5Hz,1H), 7.21(dd,J=12.0 and 1.7Hz,1H), 7.19(dd,J=8.6 and 1.6Hz,1H), 2.53(s,3H)
[실시예 51]
4-하이드록시-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸로[1.5-α]-1,3,5-트리아진
융점 262-265℃
NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s,1H), 8.12(s,1H), 7.35(s,2H)
[실시예 52]
8-(4-벤질옥시-3,5-다이클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 273-273.5℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ: 8.66(s,1H), 8.17(s,3H), 7.2-7.7(m,5H), 5.03(s,2H)
[실시예 53]
4-하이드록시-8-(3,4,5-트리클로로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.56(s,1H), 8.34(s,2H), 8.08(s,1H)
[실시예 54]
8-(2-플루오로-5-메틸-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.32(d,J=3,3Hz,1H), 8.13(s,1H), 7.94(d,J=7.9Hz,1H), 7.11(d,J=12.0Hz,1H), 2.51(s,3H), 2.24(s,3H)
[실시예 55]
5-하이드록시-8-(3-티에닐)-피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 292-293℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.48(s,1H), 8.07(s,1H), 7.90(dd,J=1.32 and 2.86Hz,1H), 7.73(dd,J=1.32 and 5.05Hz,1H), 7.58(dd,J=2.86 and 5.05Hz,1H)
[실시예 56]
5-하이드록시-8-(2-티에닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 267-277℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.44(s,1H), 8.10(s,1H), 7.47(dd,J=5.05 and 1.10Hz,1H), 7.53(dd,J=3.52 and 1.10Hz,1H), 7.10(dd,J=3.52 and 5.05Hz,1H)
[실시예 57]
4-하이드록시-8-(2-피리딜)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 265-267℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.58(bs,2H), 8.27(d,J=8.13Hz,1H), 8.17(s,1H), 7.83(dt,J=7.70 and 1.76Hz, 1H), 7.15-1.31(m,1H)
[실시예 58]
4-하이드록시-8-(3-피리딜)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 241-243.5℃
NMR(DMSO-d6)δ : 9.19(d,J=2.20Hz,1H), 8.64(s,1H), 8.28-8.49(m,2H), 8.14(s,1H), 7.42(dd,J=7.91 및 4.83Hz,1H)
[실시예 59]
5-하이드록시-8-(4-피리딜)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.57(d,J=8.57Hz,2H), 8.18(s,1H), 8.00(d,J=8.57Hz,2H)
[실시예 60]
8-(3-인돌릴)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 .300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 11.31(s,1H), 8.55(s,1H), 8.05(s,1H), 8.00-8.10(m,1H), 7.84(d,J=2.4Hz,1H), 7.40-7.50(m,1H), 7.05-7.25(m,2H)
[실시예 61]
8-(3-벤조[b]티에닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 289-292℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,1H), 8.10(s,1H), 8.00-8.08(m,2H), 7.96(s,1H), 7.38-7.48(m,2H)
[실시예 62]
8-(2-벤조[b]티에닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.55(s,1H), 8.16(2,H), 7.85(s,1H), 7.77-8.00(m,2H), 7.27-7.39(m,2H)
[실시예 63]
4-하이드록시-8-(6-티오크로마닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 260℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,1H), 8.08(s,1H), 7.72(d,J=8.8Hz,1H), 7.70(s,1H), 7.09(d,J=8.8Hz,1H), 3.05(t,J=5.6Hz,2H), 2.81(t,J=5.6Hz,2H), 1.90-2.10(m,2H)
[실시예 64]
8-[(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜)-5-일]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.53(s,1H), 8.08(s,1H), 7.91(d,J=1.3Hz,1H), 7.79(dd,J=8.0 및 1.5Hz,1H), 7.27(d,J=7.9Hz,1H), 3,35(s,2H), 3.26(s,2H)
[실시예 65]
4-하이드록시-8-나프틸-나프틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,1H), 8.53(bs,1H), 8.1-8.3(m,1H), 8.16(s,1H), 7.8-8.0(m,4H), 7.4-7.6(m,2H)
[실시예 66]
8-(4-카복시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(1.13g)을 1N수산화나트륨용액(500ml)에 현탁시킨 다음 과망간산칼륨(1.58g)을 냉각하에 교반하면서 서서히 가한다. 10분후, 얼음배쓰를 제거한다. 5시간동안 반응시킨후, 추가로 과망간산칼륨(2.3g)을 서서히 가한다. 5시간후, 생성된 이산화망간을 여과하여 제거한다. 여과액을 묽은 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조절하고, 석출된 결정을 여과하여 분리한 다음, 수세한후 건조하여 원하는 화합물(0.56g)을 얻는다.
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.65(s,1H), 9.16(s,1H), 8.16(d,J=8.57Hz,2H), 7.98(d,J=8.57Hz,2H)
[실시예 67]
8-(3-카복시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 66에서와 같은 방법으로 원하는 화합물을 제조한다.
융점 : 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ:8.67(bs,1H), 8.63(3s,1H), 8.20(dt,J=7.69 및 1.53Hz,1H), 8.17(s,1H), 7.85(dt,J=7.69 및 1.43Hz,1H), 7.54(t,J=7.69Hz,1H)
[실시예 68]
4-하이드록시-8-(4-메톡시카보닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
8-(4-카복시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(145mg)과 진한 황산(4mℓ), 메타놀(4mℓ)의 혼합물을 24시간동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 석출된 침전물을 여과하여 분리하고, 메타놀로 세정한 다음 건조시켜 원하는 화합물(74mg)을 얻는다.
융점 : 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.63(s,1H), 8.17(d,J=8.24Hz,2H), 8.15(s,1H), 7.98(d,J=8.24Hz,2H)
[실시예 69]
8-(4-아세틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
8-(4-에틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(240mg)의 초산(5mℓ) 현탁액에 삼산화크롬(500mg)과 물(1mℓ)을 가하고, 실온에서 14시간동안 교반한다. 반응혼합물에 물을 가하고, 불용성 물질을 여과하여 분리시킨후, 수세한 다음 건조시켜 원하는 화합물(150mg)을 얻는다.
융점 : 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.19(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.99(d,J=8.6Hz,2H), 2.48(s,3H)
[실시예 70]
8-(4-벤조일페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
8-(4-α,α-에틸렌다이옥시벤질페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(0.20g)과 물(1mℓ), 메타놀(4mℓ), 아세톤(1mℓ)의 혼합물을 45-60℃로 2시간동안 교반한다.
냉각시킨후, 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜 원하는 화합물(0.15g)을 얻는다.
융점 : 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.67(s,1H), 8.22(d,J=8.35Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.5-8.0(m,7H)
[실시예 71]
8-[4-(4-벤질옥시-3,5-다이브로모벤조일)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 1에서와 같은 방법으로 제출된 원하는 화합물의 에틸렌케탈 유도체를 실시예 70에서와 같은 방법으로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다.
융점 : 273-274℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.71(s,1H), 8.25(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.98(s,2H), 7.84(d,J=9.6Hz,2H), 7.39-7.62(m,5H), 5.10(s,2H)
[실시예 72]
4-하이드록시-8-(4-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
진한 황산(0.5mℓ)과 진한 질산(0.5mℓ), 초산(2mℓ)의 혼합물에 4-하이드록시-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(310mg)을 가하고, 이 혼합물을 50-60℃에서 교반한다. 1시간동안 반응시킨후, 이 반응혼합물에 물을 가한다. 불용성 물질을 여과하여 분리시키고, 물과 메타놀로 세정한후, 건조시켜서 원하는 화합물(210mg)을 얻는다.
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.75(s,1H), 8.30(s,4H), 8.23(s,1H)
적절한 출발물질을 사용하여, 실시예 72에서와 같은 방법으로 실시예 73-76의 화합물을 제조하였다.
[실시예 73]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 280℃(승화)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.73(s,1H), 8.22(s,1H), 8.12(d,J=1.5Hz,3H), 2.60(s,3H)
[실시예 74]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.79(s,1H), 8.22(s,1H), 7.99(d,J=8.8Hz,1H), 7.93(d,J=1.7Hz,1H), 7.83(dd,J=8.8 및 1.5Hz,1H), 4.01(s,3H)
[실시예 75]
8-(3-클로로-4-니트로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 265℃(승화)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.79(s,1H), 8.44(d,J=1.3Hz,1H), 8.26(s,1H), 8.19(s,2H)
[실시예 76]
8-(3,5-다이메틸-4-니트로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 270℃(승화)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.18(s,1H), 7.95(s,2H), 2.31(s,6H)
[실시예 77]
8-(4-아미노페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 4-하이드록시-8-(4-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(660mg)과 5% 팔라듐탄소(500mg)를 80% 메타놀 수용액(100mℓ)에 현탁시키고, 이 혼합물을 수소압력하의 실온에서 교반한다.
46시간후, 반응혼합물에 진한 염산(5mℓ)을 가하고, 불용성 물질을 여과하여 분리시킨다. 여과액을 감압하에 건조시켜서, 원하는 화합물(450mg)을 얻는다.
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.59(s,1H), 8.13(s,1H), 8.09(d,J=8.6Hz,2H), 7.39(d,J=8.6Hz,2H)
[실시예 78]
4-하이드록시-8-[2-(5-니트로티에틸)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
진한 황산(0.2mℓ)과 진한 질산(0.2mℓ), 초산(3mℓ)의 혼합물에 4-하이드록시-8(티에닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(440mg)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 실온에서 교반한다. 3시간동안 반응시킨후, 이 반응 혼합물에 물을 가한다. 불용성 물질을 여과하여 분리시키고, 더운 메타놀로 세정한후, 건조시켜서 원하는 화합물(190mg)을 얻는다.
융점 250℃(승화)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.72(s,1H), 8.28(s,1H), 8.13(d,J=4.4Hz,2H), 7.63(d,J=4.4Hz,1H)
[실시예 79]
4-하이드록시-8-[3-(2-니트로티에닐)]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 78에서와 같은 방법으로 원하는 화합물질을 제조한다.
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.51(s,1H), 8.15(s,1H), 8.02(d,J=5.5Hz,1H), 7.55(d,J=5.5Hz,1H)
[실시예 80]
4-하이드록시-8-(2-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(242mg)과 염화알루미늄(799mg), 니트로벤젠(3mℓ)의 혼합물을 80-90℃에서 5시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓는다. 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후, 건조시켜서 원하는 화합물(140mg)을 얻는다.
융점 293-297℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 9.85(s,1H), 8.55(s,1H), 8.07(s,1H), 7.97-8.07(dd,J=1.98Hz,1H), 6.76-7.14(m,3H)
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 80에서와 같은 방법으로 실시예 81-83의 화합물들을 제조하였다.
[실시예 81]
4-하이드록시-8-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 262-266℃ (분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.45(s,1H), 8.08(s,1H), 7.44-7.49(m,1H), 7.35(bs,1H), 7.19(t,J=7.58Hz,1H), 6.67(dd,J=7.69 및 1.32Hz, 1H)
[실시예 82]
4-하이드록시-8-(4-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.43(s,1H), 8.03(s,1H), 7.80(d,J=8.57Hz,2H), 6.81(d,J=8.57Hz,2H)
[실시예 83]
8-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 277-279℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 10.23(s,1H), 8.45(s,1H), 8.10(s,1H), 7.69(d,J=1.87Hz,1H), 7.49(d,J=8.13Hz,1H), 7.33(dd,J=8.13 및 1.75Hz,1H)
[실시예 84]
8-(3,5-다이클로로-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 80에서와 같은 방법으로, 8-(4-벤질옥시-3,5-다이클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진을 실온에서 1시간동안 반응시켜서, 원하는 화합물을 얻는다.
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.60(s,1H), 8.14(s,1H), 8.04(s,2H)
[실시예 85]
8-(3,5-다이브로모-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 1에서와 같은 방법으로 원하는 화합물의 벤질 유도체를 제조한 다음, 실시예 80에서와 같은 방법으로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다.
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.63(s,1H), 8.24(s,2H), 8.15(s,1H)
[실시예 86]
8-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 80에서와 같은 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.
융점 250-270℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.55(s,1H), 8.37(bs,1H), 8.07(s,1H), 7.31(s,2H), 3.79(s,6H)
[실시예 87]
8-(3-아세트옥시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(242mg)과 염화알루미늄(799mg), 니트로벤젠(3mℓ)의 혼합물을 5시간동안 교반한다. 이 반응혼합물에 아세틸클로라이드(0.12mℓ)을 가한다. 45분간 반응시킨후, 반응혼합물을 냉각시켜서 얼음물에 붓는다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜서 원하는 화합물(8mg)을 얻는다.
융점 244-249℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.58(s,1H), 8.13(s,1H), 7.79-7.96(m,2H), 7.45(t,J=7.91Hz,1H), 7.01(bd,J=7.91Hz,1H)
[실시예 88]
8-[4-(3,5-다이브로로-4-하이드록시벤조일)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 71에서와 같은 방법으로 원하는 화합물의 벤질 유도체를 제조한 다음 실시예 80에서와 같은 방법으로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다.
융점 〉 300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.70(s,1H), 8.23(d,J=8.0Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.88(s,2H), 7.79(d,J=8.1Hz,2H)
[실시예 89]
4-하이드록시-8-(4-메틸술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(258mg)과 소디움 메타페리오데이트(430mg)의 메타놀(20mℓ) 현탁액에 물(0.5mℓ)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 분리시키고, 수세한후, 건조시켜서 원하는 화합물(180mg)을 얻는다.
융점 285-286℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.73(d,J=8.6Hz,2H), 2.76(s,3H)
[실시예 90]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 89에서와 같은 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.
융점 281-282℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.16(s,1H), 8.13(dd,J=8.2 및 1.6Hz,1H), 7.95(d,J=1.6Hz,1H), 7.83(d,J=8.2Hz,1H), 2.70(s,3H), 2.39(s,3H)
[실시예 91]
4-하이드록시-8-(4-메탄술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(260mg)의 초산(5mℓ) 현탁액에 35% 과산화수소(3mℓ)를 가하고, 이 혼합물을 70-80℃에서 교반한다. 1시간동안 반응시킨후, 물을 가한다. 불용성 물질을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜서 원하는 화합물(250mg)을 얻는다.
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.71(s,1H), 8.30(d,J=8.6Hz,2H), 8.20(s,1H), 7.96(d,J=8.6Hz,2H), 3.27(s,3H)
[실시예 92]
4-하이드록시-8-[2-(5-페닐티오티에닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
티오페놀(130mℓ)의 N,N-다이케틸포름아마이드(2mℓ) 용액에 N-브로모숙신이미드(160mg)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 이 혼합물에 4-하이드록시-8-(2-티에닐)-파라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(218mg)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물이 다이에틸 에테르를 가하고, 석출된 침전물을 여과하여 분리시킨후, 에타놀, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르의 순서로 세정하고, 건조시켜서 원하는 화합물(120mg)을 얻는다.
융점 295-298℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.54(s,1H), 8.12(s,1H), 7.56(d,J=3.7Hz,1H), 7.40(d,J=3.7Hz,1H), 7.19-7.35(m,5H)
[실시예 93]
4-하이드록시-8-[4-(2-페닐티오티에닐)]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 92에서와 같은 방법으로 원하는 화합물을 제조한다.
융점 278-281℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.45(s,1H), 8.12(s,1H), 7.91(s,2H), 7.04-7.36(m,5H)
[실시예 94]
4-하이드록시-8-(4-페닐아미노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(420mg)과 클로로술폰산(3mg)의 혼합물을 80℃에서 교반한다. 1시간동안 반응시킨후, 이 반응혼합물에 물을 가한다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시킨다. 상기의 침전물에 아닐린(10mℓ)을 가한 다음, 이 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다.
이 반응혼합물에 2N 염산을 가하여 산성화시킨다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜 원하는 화합물(420mg)을 얻는다.
융점 274-277℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.21(s,1H), 8.62(s,1H), 8.17(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 6.92-7.34(m,5H)
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 94에서와 같은 방법으로 실시예 95-140의 화합물을 제조한다.
[실시예 95]
4-하이드록시-8-[4-(4-메틸페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 262-265℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.05(s,1H), 8.63(s,1H), 8.17(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.76(d,J=8.6Hz,2H), 7.01(s,4H), 2.18(s,3H)
[실시예 96]
8-[4-(4-에틸페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 285-290℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.09(s,1H), 8.63(s,1H), 8.17(s,1H), 8.17(d,J=8.6Hz,2H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.04(s,4H), 2.25(q,J=7.3Hz,2H), 1.17(t,J=7.3Hz,3H)
[실시예 97]
8-[4-(3-에틸페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 240-248℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.15(s,1H), 8.63(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.79(d,J=8.6Hz,2H), 6.70-7.50(m,4H), 2.20-2.60(m,2H), 1.08(t,J=7.2Hz,3H)
[실시예 98]
8-[4-(2-에틸페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 250-254℃
NMR(DMSO-d6)δ : 9.51(s,1H), 8.67(s,1H), 8.21(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.71(d,J=8.6Hz,2H), 7.07-7.25(m,4H), 2.46-2.57(m,2H), 0.97(t,J=7.7Hz,3H)
[실시예 99]
4-하이드록시-8-[4-(3-하이드록시페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 290-295℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.10(s,1H), 8.63(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.00-7.20(m,4H), 2.46-2.52(m,1H), 1.11(d,J=6.8Hz,6H)
[실시예 100]
8-[4-(4-t-부틸페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 275-279℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.13(s,1H), 8.63(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.80(d,J=8.6Hz,2H), 7.25(d,J=8.8Hz,2H), 7.02(d,J=8.8Hz,2H), 1.19(s,9H)
[실시예 101]
4-하이드록시-8-[4-(4-α-하이드록시에틸페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 236-239℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.54(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.12(s,1H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.21(d,J=8.6Hz,2H), 7.06(d,J=8.6Hz,2H), 4.61(q,J=6.6Hz,1H), 1.24(d,J=6.4Hz,3H)
[실시예 102]
8-[4-(4-아세틸페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 260-262℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.82(s,1H), 8.63(s,1H), 8.21(d,J=8.8Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.88(d,J= 8.8Hz,2H), 7.84(d,J=8.8Hz,2H), 7.24(d,J=8.8Hz,2H), 3.42(s,3H)
[실시예 103]
8-[4-(4-시아노페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 272-274℃
NMR(DMSO-d6)δ : 11.01(s,1H), 8.64(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.88(d,J=8.6Hz,2H), 7.70(d,J=9.0Hz,2H), 7.28(d,J=9.0Hz,2H)
[실시예 104]
8-[4-(4-시아노페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 200-202℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.75(s,1H), 8.62(s,1H), 8.20(d,J=8.6Hz,2H), 8.15(s,1H), 7.86(d,J=8.6Hz,2H), 7.80(d,J=8.6Hz,2H), 7.22(d,J=8.8Hz,2H).
[실시예 105]
4-하이드록시-8-[4-(3-하이드록시페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 241-243℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.81(s,1H), 8.63(s,1H), 8.21(d,J=8.8Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.86(d,J=8.8Hz,2H), 7.83(d,J=8.8Hz,2H), 7.25(d,J=8.8Hz,2H), 3.78(s,3H)
[실시예 106]
4-하이드록시-8-[4-(3-하이드록시페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 175-177℃
NMR(DMSO-d6)δ : 9.69(s,1H), 8.63(s,1H), 8.17(s,1H), 8.16(d,J=8.6Hz,2H), 7.70(d,J=8.6Hz,2H), 7.70(d,J=8.6Hz,2H), 6.89(d,J=9.0Hz,2H)
[실시예 107]
4-하이드록시-8-[4-(3-하이드록시페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 166-169℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.10(s,1H), 8.64(s.1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.79(d,J=8.6Hz,2H), 6.90(t,J=8.4Hz,1H), 6.37-6.61(m,3H)
[실시예 108]
4-하이드록시-8-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 280-282℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.06(s,1H), 8.64(s,1H), 8.20(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.82(d,J=8.6Hz,2H), 6.42(s.2H), 3.65(s,5H), 3.56(s,3H)
[실시예 109]
8-[4-(4-클로로페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 189-193℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.38(s,1H), 8.64(s,1H), 8.20(d,J=8.6Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.79(d,J=8.6Hz,2H), 7.31(d,J=9.0Hz,2H), 7.12(d,J=9.0Hz,2H)
[실시예 110]
4-하이드록시-8-[4-(3,4,5-트리클로로페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 280-283℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.91(bs,1H), 8.66(s,1H), 8.25(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.87(d,J=8.8Hz,2H), 7.32(s,2H)
[실시예 111]
8-[4-(4-카복시-3-하이드록시페닐아미노술포닐)페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 213-216℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.81(s,1H), 8.65(s,1H), 8.23(d,J=8.6hz,2H), 8.18(s,1H), 7.89(d,J=8.6Hz,2H), 7.65(d,J=9.2Hz,1H), 6.67-6.77(m,2H)
[실시예 112]
4-하이드록시-8-[4-(3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 269-273℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.84(bs,1H), 10.55(bs,1H), 8.64(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.88(d,J=8.6Hz,2H), 7.64(d,J=9.0Hz,1H), 6.69-6.79(m,2H), 3.81(s,3H)
[실시예 113]
4-하이드록시-8-[4-(3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 160-163℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.73(s,1H), 8.64(s,1H), 8.22(d,J=8.8Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.89(d,J=8.8Hz,2H), 7.58(d,J=8.4Hz,1H), 6.90(d,J=1.8Hz,1H), 6.79(dd,J=8.4 및 1.8Hz,1H), 3.74(s,3H), 3.71(s,3H)
[실시예 114]
4-하이드록시-8-[4-(3-피리딜아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.20(d,J=8.6Hz,2H), 8.17(s,1H), 8.14-8.33(m,2H), 7.30-7.50(m,4H)
[실시예 115]
4-하이드록시-8-[4-(피리미딘-2-일아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 267-269℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.52(d,J=4.8Hz,2H), 8.23(d,J=8.8Hz,2H), 8.19(s,1H), 8.03(d,J=8.8Hz,2H), 7.05(t,J=4.8Hz,1H)
[실시예 116]
4-하이드록시-8-[4-(티아졸-2-일아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 242-245℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.84(d,J=8.6Hz,2H), 7.24(d,J=4.6Hz,1H), 6.82(d,J=4.6Hz,1H)
[실시예 117]
4-하이드록시-8-[4-(5-메틸아이소옥사졸-3-일아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 273℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 11.40(bs,1H), 8.67(s,1H), 8.24(d,J=8.8Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.89(d,J=8.8Hz,2H), 6.16(d,J=0.9Hz,1H), 2.30(d,J=0.9Hz,3H)
[실시예 118]
4-하이드록시-8-[4-(피라졸-3-일아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.63(s,1H), 8.18(d,J=8.6Hz,2H), 8.16(s,1H), 7.80(d,J=8.6Hz,2H), 7.52(d,J=2.4Hz,1H), 5.97(d,J=2.2Hz,1H)
[실시예 119]
3-[4-(3-아미노피라졸-2-일술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 190-194℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.67(s,1H), 8.24(d,J=8.4Hz,2H), 8.20(s,1H), 8.00(d,J=2.8Hz,1H), 7.86(d,J=8.8Hz,2H), 5.88(d,J=2.8Hz,1H)
[실시예 120]
8-[4-(3-아세틸아미노피라졸-2-일술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 239-242℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.89(s,1H), 8.69(s,1H), 8.53(d,J=2.9Hz,2H), 8.29(d,J=8.6Hz,2H), 8.21(s,1H), 7.95(d,J=8.6Hz,2H), 6.86(d,J=2.9Hz,1H), 1.98(s,3H)
[실시예 121]
4-하이드록시-8-(4-N-메틸-페닐아미노술포닐페닐)]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 252-255℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.54(d,J=8.6Hz,2H), 7.10-8.40(m,5H), 3.17(s,3H)
[실시예 122]
8-(4-디이메틸아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 283-284℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.70(s,1H), 8.29(d,J=8.6Hz,2H), 8.20(s,1H), 7.79(d,J=8.6Hz,2H), 2.64(s,6H)
[실시예 123]
8-(4-다이-n-부틸아미노술포닐페닐) -4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 136-140℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.51(s,1H), 8.26(d,J=8.6Hz,2H), 8.08(s,1H), 7.77(d,J=8.6Hz,2H), 2.80-3.10(m,4H), 0.95-1.61(m,8H), 0.78-0.95(m,6H)
[실시예 124]
4-하이드록시-8-(4-파이퍼리디노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.61(s, 1H) 8.28(d,j=8.6Hz,2H), 8.14(s,1H), 7.74(d,j=8.6Hz,2H), 2.50-3.10(m,4H), 1.00-1.80(m, 6H)
[실시예 125]
4-하이드록시-8-(4-피롤리디노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.69(s,1H), 8.27(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.84(d,J=8.6Hz,2H), 3.10-3.24(m,4H), 1.59-1.73(m,4H)
[실시예 126]
4-하이드록시-8-(4-모폴리노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.71(s,1H), 8.31(d,J=8.6Hz,2H), 8.20(s,1H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 3.59-3.64(m,4H), 2.90-3.00(m, 4H)
[실시예 127]
4-하이드록시-8-(4-메틸노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 296-298℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.24(d,J=8.4Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.82(d,J=8.4Hz,2H), 7.39(q,J=5.1Hz,1H), 2.44(d,J=4.8Hz,3H)
[실시예 128]
8-(4-아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 297-300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.67(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.17(s,1H), 7.86(d,J=8.6Hz,2H), 7.31(s,2H)
[실시예 129]
8-(3-사이클로헥실아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.23(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.86(d,J=8.6Hz,2H), 7.59(d,J=7.0Hz,1H), 2.70-3.00(m,1H), 1.00-1.62(m,10H)
[실시예 130]
4-하이드록시-8-(4-테트라하이드로풀푸릴아미노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 258-262℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.24(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.84(d,J=8.6H,2H), 7.80-8.06(m,1H), 3.50-3.80(m,3H), 2.51(t,J=2.0Hz,2H), 1.68-1.82(m,4H)
[실시예 131]
4-하이드록시-8-[4-β-하이드록시페닐아미노술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 268-270℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.24(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 7.84(d,J=8.6Hz,2H), 7.54(t,J=6.1Hz,1H), 3.38(t,J=6.8Hz,2H), 2.70-3.00(m,2H)
[실시예 132]
8-(4-벤질아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 283-286℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.23(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 8.10(t,J=6.4Hz,1H), 7.85(d,J=8.6Hz,2H), 7.25(s,5H), 4.02(d,J=6.4(Hz,2H)
[실시예 133]
8-(4-풀푸릴아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 214℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.22(d,J=8.6Hz,2H), 8.19(s,1H), 8.12(t,J=5.9Hz,1H), 7.82(d,J=8.6Hz,2H), 7.48(dd,J=2.0 및 0.9Hz,1H), 6.31(dd,J=3.3 및 2.0Hz,1H), 6.19(dd,J=3.1 및 0.7Hz,1H), 4.04(d,J=5.9Hz,2H)
[실시예 134]
4-하이드록시-8-[4-(2-티에닐메틸아미노술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 240-245℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.69(s,1H), 8.24(d,J=8.6Hz,2H), 8.23(t,J=5.9Hz,1H), 8.19(s,1H), 7.84(d,J=8.6Hz,2H), 7.38(dd,J=4.0 및 2.4Hz,1H), 6.92(d,J=4.2Hz,1H), 6.90(t,J=2.4Hz,1H), 4.21(d,J=5.9Hz,2H)
[실시예 135]
8-(2-다이케닐아미노술포닐-5-메톡시페닐-4-하이드록시피라졸로 [1,5-a]-1.3.5-트리아진
융점 246-248℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.15(s,1H), 8.02(s,1H), 7.89(d,J=8.8Hz,1H), 7.14(dd,J=8.8 및 2.6Hz,1H), 7.04(d,J=2.6Hz,1H), 3.85(s,3H), 2.40(s,6H)
[실시예 136]
8-(3-클로로-4-다이케틸아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a] 1,3,5-트리아진
융점 291-294℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.76(s,1H), 8.38(d,J=1.5Hz,1H), 8.24(s,1H), 8.19(dd,J=8.4 및 1.5Hz,1H), 7.97(d,J=8.4Hz,1H), 2.82(s,6H)
[실시예 137]
8-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.74(s,1H), 8.34(d,J=1.3Hz,1H), 8.23(s,1H), 8.06(dd,J=8.4 및 1.3Hz,1H) 7.99(d,J=8.4Hz,1H), 7.55(s,2H)
[실시예 138]
8-(4-다이메틸아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 256-258℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.19(s,1H), 8.05-8.13(m,2H), 7.80(d,J=8.8Hz,1H), 2.74(s,6H), 2.50(s,3H)
[실시예 139]
4-하이드록시-8-[4-(4-t-부틸페틸아미노술포닐)-3-메틸페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 258-260℃
NMR(DMSO-d6)δ : 10.24(s,1H), 8.63(s,1H), 8.17(s,1H), 7.99(bs,3H), 7.23(d,J=8.8Hz,2H), 7.00(d,J=8.8Hz,2H), 2.50(s,3H), 1.18(s,9H)
[실시예 140]
8-(4-클로로-3-다이메틸아미노술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 294-299℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.70(s,2H), 8.23(s,1H), 8.20(dd,J=8.6 및 2.2Hz,1H), 7.75(d,J=8.6Hz,1H), 2.87(s,6H)
[실시예 141]
8-(4-브로모페닐)-4-하이디록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-하이드록시-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(429mg)과 염화알루미늄(1.6g)의 니트로벤젠(2ml) 현탁액에 브롬(0.5ml)을 가하고, 60℃에서 교반한다.
15시간 동안 반응시킨후 이 반응 혼합물에 물을 가한다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 더운 메타놀로 세정하여 원하는 화합물(340mg)을 얻는다.
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.60(s,1H), 8.13(s,1H), 8.00(d,J=8.6Hz,2H), 7.61(d,J=8.6Hz,2H)
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 141에서와 같은 방법으로 실시예 142-147의 화합물을 제조한다.
[실시예 142]
8-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.59(s,1H), 8.14(s,1H), 8.00(d,J=1.5Hz,1H), 7.77(dd,J=8.3 및 1.5Hz,1H), 7.61(d,J=8.3Hz,1H), 2.39(s,3H)
[실시예 143]
8-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.68(s,1H), 8.32(d,J=1.8Hz,1H), 8.18(s,1H), 7.95(dd,J=8.6 및 2.0Hz,1H), 7.79(d,J=8.6Hz,1H)
[실시예 144]
8-(4-브로모-3,5-다이메틸페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.57(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.84(s, 2H), 2.41(s, 6H)
[실시예 145]
8-(4-브로로-3-메톡시페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 288-291℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.65(s,1H), 8.13(s,1H), 7.70(s,1H), 7.59(s,2H), 3.92(s, 3H)
[실시예 146]
8-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 292-293℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.63(S,1H), 8.31(d,j=1.8Hz,1H), 8.15(S,1H), 8.02(dd,j=8.4 및 2.0Hz, 1H), 7.31(d,j=8.4Hz,1H), 2.51(S,3H)
[실시예 147]
8-[4-(4-브로모페닐티오)-3-메틸페닐-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.61(s,1H), 8.14(s,1H), 8.03(d,J=2.0Hz,1H), 7.93(dd,J=8.1 및 2.0Hz,1H), 7.50(d,J=8.8Hz,2H), 7.43(d,J=8.1Hz,1H), 7.10(d,J=8.6Hz,2H), 2.36(s,3H)
[실시예 148]
8-[2-(5-브로모티에닐)]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(2-티에닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(440mg)의 니트로벤젠(4ml) 현탁액에 얼음으로 냉각시키면서 브롬(0.11ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시한다.
이 반응 혼합물에 다이에틸에테르를 가하고, 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, N,N-다이메틸포름아마이드-메타놀로 재결정시켜서 원하는 화합물(280mg)을 얻는다.
융점 286℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.50(s,1H), 8.14(s,1H), 7.36(d,J=3,8Hz,1H), 7.21(d,J=3.8Hz,1H)
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 148에서와 같은 방법으로 실시예 149-151의 화합물을 제조한다.
[실시예 149]
8-[2-(4,5-다이브로모티에닐)]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.18(s,1H), 7.35(s,1H)
[실시예 150]
8-[3-(2-브로모티에닐)]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.57(s,1H), 8.11(s,1H), 7.69(d,J=5.7Hz,1H), 7.54(d,J=5.7Hz,1H)
[실시예 151]
8-[3-(2,5-다이브로모티에닐)]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.57(s,1H), 8.14(s,1H), 7.68(s,1H)
[실시예 152]
4-하이드록시-2-머캡토-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
N-카베톡시-N'-[3-(4-페닐)피라졸릴]티오우레아(2.90g)의 메타놀(90ml)의 용액에 얼음으로 냉각시키면서 수산화나트륨(1.80g)의 메타놀(60ml) 용액을 가한다.
20분간 반응시킨후, 이 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 PH 1-2로 조절하고, 물(100ml)을 가한 다음 이 혼합물을 30분간 교반한다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 메타놀로 재결정시켜서 원하는 화합물(1.60g)을 얻는다.
융점 251℃
NMR(DMSO-d6)δ : 12.73(bs,1H), 8.13(s,1H), 7.33-7.52(m,5H)
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 152에서와 같은 방법으로 실시예 153-155의 화합물을 제조한다.
[실시예 153]
8-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메켑토피라졸로[1,5-A]-1,3,5-트리아진
융점 221-222℃
NMR(DMSO-d6)δ :12.76(bs,1H), 8.14(S, 1H), 7.31-7.57(m,4H)
[실시예 154]
8-(2,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-머캡토피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 239℃
NMR(DMSO-d6)δ : 12.79(bs,1H), 8.03(s,1H), 7.00-7.67(m,3H)
[실시예 155]
4-하이드록시-2-머캡토-8-(3-메틸-4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 226.5-229℃
NMR(DMSO-d6)δ : 12.74(bs,1H), 8.08(s,1H), 7.15-7.39(m,3H), 2.48(s,3H), 2.30(s,3H)
[실시예 156]
2,4-다이하이드록시-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시2-머캡토-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(130mg)과, 0.25N 수산화나트륨 용액(4ml), 메타놀(3ml)의 혼합물에 얼음으로 냉각시키면서 30% 과산화수소(1ml)를 교반하면서 가한다.
이 혼합물을 1시간 동안 반응시킨 다음 진한 염산을 사용하여 PH 1-2로 조절한다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 물과 메타놀로 세정한후, 건조시켜서 원하는 화합물(25.8mg)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6)δ : 8.08(s,1H), 7.2-7.6(m,5H)
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 156에서와 같은 방법을 실시예 157-159의 화합물들을 제조한다.
[실시예 157]
8-(3-클로로페닐)2,4-다이하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 246-249℃
NMR(DMSO-d6)δ : 12.07(bs,1H), 11.75(bs,1H), 8.14(s,1H), 7.20-7.58(m,4H)
[실시예 158]
8-(2,4-다이플루오로페닐)-2,4-다이하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 271-272℃
NMR(DMSO-d6)δ : 11.77(bs,1H), 7.96(s,1H), 7.05-7.65(m,3H)
[실시예 159]
4-하이드록시-2-머캡토-8-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 275-277.5℃
NMR(DMSO-d6)δ : 11.8(bs,1H), 8.19(s,1H), 7.90(d,J=8.79Hz,1H), 7.56-7.63(m,2H), 3.18(s,3H), 2.68(s,3H)
[실시예 160]
4-아세톡시-8-(3-메틸-4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(0.100g)과 트리에틸아민(0.1ml), 메틸렌클로라이드(10ml)의 혼합물에 아세틸클로라이드(0.1ml)를 실온에서 한방울씩 가한다.
10분간 반응시킨후 이 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드(90ml)를 가한다. 이 혼합물을 물(20ml×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에서 농축시켜 원하는 화합물(0.110g)을 얻는다.
융점 213℃
NMR(CDDL36)δ : 8.63(s,1H), 8.30(s,1H), 7.70(bd,J=8.36Hz,1H), 7.65(bS,1H)7.21(d,J=8.79Hz,1H), 2.92(s,3H), 2.49(s,3H), 2.39(s,3H)
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 실시예 162-168의 화합물들을 제조한다.
[실시예 162]
4-하이드록시-8-(4-페닐티오메틸페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.54(s,1H), 8.10(s,1H), 7.68(d,J=8.3Hz,2H), 7.39(d,J=8.3Hz,2H), 7.14-7.34(m,5H), 4,24(s,2H)
[실시예 163]
4-하이드록시-8-(3-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 292-293℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.59(s,1H), 8.10(s,1H), 7.7-7.8(m,2H), 7.3-7.5(m,3H), 6.8-7.2(m,4H)
[실시예 164]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-(피리딘-2-일티오)페닐]-피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.38(ddd,J=4.8, 2.0 및 1.0Hz,1H), 8.16(S,1H)8.08(d,J=1.7Hz,1H), 7.97(dd,J=8.0 및 1.7Hz,1H), 7.61(d,J=8.0Hz,1H), 7.61(ddd,J=8.5, 8.1 및 2.0Hz,1H), 7.11(ddd,j=8.5, 4.8 및 1.0Hz,1H), 6.84(dt,J=8.1 및 1.0Hz,1H), 2.37(s,3H).
[실시예 165]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-메틸티오페닐)피라졸로[1,5-a])-1,3,5-트리아진
융점 : 284-285℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.61(s,1H), 8.11(s,1H), 7.66(dd,J=8.13,1.54Hz,1H), 7.61(bs,1H), 7.18(d,J=8.13Hz,1H), 3.89(s,3H), 2.40(s,3H)
[실시예 166]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 : 247-248℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.64(s,1H), 8.13(s,1H), 7.74(d,J=1.75Hz,1H), 7.63(dd,J=7.91 및 1.75Hz,1H), 7.22-7.35(m,5H), 7.15(d,J=7.91Hz,1H).
[실시예 167]
8-(3-클로로-4-페닐티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a])-1,3,5-트리아진
융점 : 290-293℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.62(s,1H), 8.27(d,J=2.0Hz,1H), 8.15(s,1H), 7.92(dd,J=8.4 및 2.0Hz,1H), 7.41(s,5H), 7.16(d,J=8.4Hz,1H).
[실시예 168]
8-(2-플루오로-3-메틸-4-메틸티오페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.33(d,J=3,5Hz,1H), 8.12(s,1H), 7.99(t,J=8.3Hz,1H), 7.14(d,J=8.1Hz,1H), 2.51(m,3H), 2.23(s,3H).
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 89에서와 같은 방법으로 실시예 169-173의 화합물들을 제조한다.
[실시예 169]
8-(2-플루오로-5-메틸-4-메틸술피닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.41(d,J=3.5Hz,1H), 8.19(s,1H), 8.08(d,J=7.5Hz,1H), 7.62(d,J=10.5Hz,1H), 2.74(s,3H), 2.35(s,3H).
[실시예 170]
4-하이드록시-8-(4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 290-291℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.60(s,1H), 8.17(d,J=8.57Hz,2H), 8.13(s,1H), 7.75(d,J=8.57Hz,2H), 7.64-7.74(m,2H), 7.47-7.60(m,3H)
[실시예 171]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 : 243-245.5℃.
NMR(DMSO-d6)δ : 8.60(s,1H), 8.11(db,J=8.35Hz,1H), 7.93(bs,1H), 7.84(d,J=8.35Hz,1H), 7.47-7.67(m,5H).
[실시예 172]
4-하이드록시-8-(3-메톡사-4-메틸술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·1 수염
융점 259-260℃
NMR(DMSO-d6)
: 8.70(s,1H), 8.16(s,1H), 7.92(bd,J=7.91Hz,1H), 7.75(bs,1H), 7.66(d,J=8.13Hz,1H), 3.95(s,3H), 2.73(s,3H)
[실시예 173]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 173-175℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.15(s,1H), 7.45-7.95(m,8H), 3.88(s,3H).
상기의 1수염 화합물을 12시간동안 80℃로 건조시켜서 융점이 258-266℃(분해)인 무수화합물을 얻는다.
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 91에서와 같은 방법으로 실시예 174의 화합물을 얻는다.
[실시예 174]
8-(2-플루오로-5-메틸-4-메틸술포닐페닐)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.44(d,J=3.7Hz,1H), 8.27(d,J=7.0Hz,1H), 8.24[S,1H], 7.75(d,J=10.0Hz,1H), 3,28(s,3H), 2.54(s,3H).
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 141에서와 같은 방법으로 실시예 175와 176의 화합물을 제조한다.
[실시예 175]
8-[4-(3-브로모--4-메톡시페닐티오)-3-메틸페닐]-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 280-285℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.56(s,1H), 8.12(s,1H), 7.87(d,J=1.6Hz,1H), 7.83(dd,J=7.9 및 1,6Hz,1H), 7.48(d,J=2.0Hz,1H), 7.32(dd,J=8.4 및 2.2Hz,1H), 7.19(d,J=8.1Hz,1H), 7.13(d,J=8.5Hz,1H), 3.85(s,3H), 2.37(s,3H)
[실시예 176]
8-[4-(2,4-다이브로모-5-메톡시페닐티오)-3-메틸페닐]-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)
: 8.64(s,1H), 8.15(s,1H), 8.12(d,J=1.5Hz,1H), 8.00(dd,J=8.1 및 1.5Hz,1H), 7.87(s,1H), 7.46(d,J=7.9Hz,1H), 6.47(s,1H), 3.53(s,3H), 2.38(s,3H)
[실시예 177]
2,4-다이하이드록시-8-(2-플루오로-5-메틸-4-케닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
3-아미노-4-(2-플루오로-5-메틸-4-메틸티오페닐)피라졸(2.74g)을 피리딘(20ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 9℃로 냉각시킨다. 이 혼합물에 N-(클로로카보닐)아이소시아네이트(1.03ml)를 가하고, 실온에서 4시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 10% 염산을 가하여 산성화시킨다. 석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후, 건조하여 원하는 화합물(3.4g)을 얻는다.
융점 : 250-253℃
NMR(DMSO-d6)δ : 7.94(d,J=1.3Hz,1H), 7.26(d,J=7.9Hz,1H), 7.08(d,11.5Hz,1H), 2.50(s,3H), 2.23(s,3H)
[실시예 178]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·1수염 4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(11.21g)의 초산(384ml)현탁액에 30%과산화수소(10.24ml)을 약 3.5시간에 걸쳐서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 28시간동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 물(400ml)을 가한다.
석출된 침전물을 여과하여 분리시키고, 수세한후 건조시켜서 원하는 화합물(11.31g)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.15(s,1H), 7.45-7.95(m,8H), 3.88(s,3H).
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 실시예 179의 화합물을 제조한다.
[실시예 179]
8-(다이벤조티오펜-2-일)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.94(d,J=1.1Hz,1H), 8.80(s,1H), 7.79-8.45(m,4H), 8.18(s,1H), 7.49-7.59(m,2H).
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 178에서와 같은 방법으로 실시예 180의 화합물을 제조한다.
[실시예 180]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-[피리딘-2-일술피닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 172-174℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.58(s,1H), 8.55(dt,J=4.83 및 1.10Hz,1H), 8.13(s,1H), 7.93-8.10(m,4H), 7.71(d,J=8.13Hz,1H), 7.47(ddd,J=6.59, 4,56 및 2.20Hz,1H), 2.61(s,3H).
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 91에서와 같은 방법으로 실시예 181-184의 화합물들을 제조한다.
[실시예 181]
4-하이드록시-8-(4-페닐술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 〉300℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.26(d,J=8.79Hz,2H), 8.18(s,1H), 7.99(d,2H), 7.92-8.01(m,2H), 7.59-7.71(m,3H).
[실시예 182]
4-하이드록시-8-(3-메틸-4-페닐술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 297-298℃(분해).
NMR(DMSO-d6)δ : 8.66(s,1H), 8.18(s,1H), 8.17(s,1H), 8.02(bs,1H), 7.82-7.93(m,2H), 7.60-7.73(m,3H).
[실시예 183]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술포닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 : 286-287℃
NMR(DMSO-d6)δ : 8.71(s,1H), 8.18(s,1H), 8.04(d,J=8.35Hz,Hz), 7.56-7.96(m,7H).
[실시예 184]
4-하이드록시-8-[3-메틸-4-(3-메틸페닐술포닐)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
융점 : 278-280℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 8.65(s,1H), 8.18(s,1H), 8.15(s,2H), 8.02(bs,1H), 7.46-7.66(m,4H), 2.42(s,3H), 2.39(s,3H)
[실시예 185]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·2수염 4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·15염(80g)을 N,N-다이메틸포름아마이드(600ml)에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한다.
이 여과액에 물(3ℓ)을 가하고, 석출된 침전물을 여과하여 분리시킨후, 아세톤(1.6ℓ)으로 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 침전물을 여과하여 분리시키고, 클로로포름-메타놀(1 : 1800ml)로 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후 침전물을 다시 여과하여 분리시키고, 50% 에타놀(1.5ℓ)로 3시간동안 환류시킨다.
냉각시킨후 침전물을 여과하여 분리하고, 80℃에서 10시간동안 감압건조시켜서 원하는 화합물(60.5g)을 얻는다.
융점 : 226-235℃
NMR(DMSO-d6)(90MHz)δ : 8.66(s,1H), 8.15(s,1H), 7.46-7.94(m,8H), 3.88(s,3H).
원소분석 :
계산치(%) : C ; 53.72, H ; 4.51, N ; 13.92
실측치(%) : C ; 54.10, H : 4.70, N : 13.96
[실시예 186]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·
수염 4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진·25염(3g)을 에타놀(70ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후 침전물을 여과하여 분리시키고, 에타놀(70ml)에 다시 현탁시킨 다음, 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후 침전물을 여과하여 분리시키고, 110℃에서 20시간동안 감압건조시켜서 원하는 화합물(2.8g)을 얻는다.
융점 : 245-246℃(분해)
NMR(DMSO-d6)(270MHz)δ : 8.69(s,1H), 8.18(S,1H), 7.90(d,J=8.1Hz,1H), 7.76(d,J=8.2Hz,1H), 7.50-7.71(m,6H), 3.89(s,3H).
원소 분석 :
계산치(%) : C ; 57.59, H ; 4.03, N ; 14.93
실측치(%) : C ; 57.46, H ; 4.06, N ; 14.81
[실시예 187]
4-하이드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 4-하이드록시-(3-메톡시-4-페일술피닐페닐)피라졸로[1, 5-a]-1,3,5-트리아진·24염(15g)을 에틸아세테이트(450ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 침전물을 여과하여 분리시키고, 에틸아세테이트(400ml)에 현탁시킨 다음 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후 침전물을 여과하여 분리시키고, 120℃에서 50시간동안 감압건조시켜서 원하는 화합물(13.7g)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6)(270MHz)δ : 8.69(s,1H), 8.18(s,1H), 7.90(d,J=8.1Hz,1H), 7.77(d,J=8.2Hz,1H), 7.50-7.70(m,6H), 3.80(s,3H)
원소 분석 :
계산치(%) : C ; 59.01, H ; 3.85, N ; 15.29
실측치(%) : C ; 59.07, H ; 3.85, N ; 15.09
지금부터 본 발명의 제조예를 설명한다.
[제조예]
다음의 성분들로 구성된 필름 코팅정제를 제조한다.
4-하이드록시-8-[4-(4-메틸페닐티오)페닐]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진, 아비셀, 옥수수 전분, 마그네슘 스티어레이티를 혼합연마한후, 통상적인 파운더(pounder, R : 100mm)를 사용하여 정제로 찍어낸다. 이렇게하여 얻어진 정제를 TC-5, 폴리에틸렌글리콜 6000, 피마자유, 에타놀로 구성된 필름코팅제로 코팅하여 필름코팅 정제를 제조한다.
본 발명의 화합물들에 대한 약리학적 특성을 다음의 실험방법에 따라 실험하였다.
[약리 실험예 1(시험관에서의 측정)]
(1) 크산틴 옥시다제(Xanthine oxidase)용액의 제조 :
ICR계 쥐를 도살한 다음 소장을 적출하고, 냉각된 생리식염수로 세정한다. 4배량의 냉각된 인산완충 생리식염수(PBS)중에서 상기의 소장의 균질화시킨 다음 105,000g로 60분간 원심분리 시킨다. 상등액을 PBS로 하룻밤동안 투석시킨다. 이렇게하여 얻어진 투석된 용액을 사용시까지 -20℃에서 보존한다.
(2) 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 제조 :
본 발명의 화합물을 DMSO(200㎕)와 2N NaOH(100㎕)에 용해시킨 다음 PBS를 가하여 본 발명의 화합물이 10-3M로 함유된 용액(25ml)을 제조한다. 이 용액을 PBS로 희석하여 본 발명의 화합물의 농도가 각기 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11M인 용액을 제조한다.
(3) 측정 방법
하기와 같은 조성으로 구성된 분석혼합물을 37℃에서 5분간 반응시킨다. 1분간 끓는 물로 가열하여 반응를 정지시킨다. 상등액 20㎕을 하기와 같은 조건하에서 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 분석한다.
용액의 조성
크산틴 옥시다제 용액(PBS로 4배 희석) 200㎕
크산틴(1mM) 100㎕
본 발명의 화합물을 함유하는 용액 200㎕
PBS 500㎕
HPLC의 조건
컬럼 : 코스모실(Comosil) 충전칼럼
(ψ4.6mm×150mm, 5C18-300)
용출액 : 10mM인산 완충용액(PH 6.0)
유 속 : 1.0ml/분
검출기 : UV292nm
시료부피 : 29㎕
보유(retention)시간 : 2.4분(요산)
(4) 크산틴 옥시다제에 대한 본 발명의 화합물의 억제율(%) :
억제율(%)는 다음의 식에 따라 계산되었다.
☆) 기준용액은 본 발명의 화합물을 함유하는 용액을 제조하기 위하여 사용되는 DMSO와 2N NaOH의 혼합물이다.
상기의 (2)에서 제조한 본 발명의 화합물을 함유하는 각각의 용액에 대하여 억제율(%)을 계산하고, 본 발명의 화합물 농도의 log에 대한 억제율(%)의 도표로부터 IC50치를 구하였다. 실제적인 비교로 삼기 위하여 상업적으로 시판되고 있는 크산틴 옥시다제 억제제인 알로푸리놀(allopurinol=4-히드록시피라졸로[3,4-d]피리미딘)을 사용하였다. 그 실험 결과를 표에 나타냈다.
[약리 실험예2]
(체내에서의 측정 : 경구투여)
(1) 동물 및 투여방법, 혈청의 채취 :
정상적인 웅성의 ICR쥐(체중 약 30G)로 하여금 물과 먹이를 자유롭게 먹도록 하였다. 0.5% CMD-Na에 현탁시킨 실험화합물을 5mg/kg의 투여량으로 각 쥐들(각 군은 6마리로 구성)에 경구투여 하였다. 실험 화합물을 투여한지 5시간후에, 쥐들을 에테르로 마취시키고, 후방 대정맥으로부터 혈액(약 0.6ml)을 채취하였다. 통상적인 방법에 따라 혈액으로부터 혈청을 분리하였다.
(2) 혈청내의 요산의 양에 대한 측정
상기의 혈청(200㎕)에 10% 과염소산(100㎕)을 가하고, 원심분리한다. 상등액(100㎕)에 0.2M Ma2HPO4(200㎕)를 가하고, 이 혼합물(20㎕)을 HPLC로 분석하여 요산의 양을 측정하였다. HPLC를 다음 조건하에서 수행하였다.
컬럼 : 코스모실 충전컬럼(ψ 4.6mm×150mm, 5C18-300)
용출액 : 10mM 인산완충용액(PH 6.0)
유속 : 1.0ml/분
검출기 : UV 292mm
시료부피 : 20 ㎕
보유시간 : 2.4분(요산)
(3) 혈청내의 요산의 저하율은 다음식에 따라 계산되어있다.
혈청내 요산의 저하율(%)=
실제적인 비교로 삼기 위하여 상업적으로 시판되고 있는 크산틴 옥시다제 억제제인 알로푸리놀을 사용하였다. 그 실험 결과를 표에 나타낸다.
Claims (24)
- 하기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진 화합물.
여기서, R1은 수산기 또는 지급알카노일옥시기이며, R2는 수소원자, 수산기 또는 머캡토기이고, R3는 (1) 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 티오피라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 2,3-다이하이드로벤조티에닐, 티오크로마닐 또는 다이벤조티에닐기에서 선택되는 헤테로사이클릭기를 나타내고 치환기로서 할로겐원자, 니트로기 및 페닐티오기로부터 선택된 1-2개의 치환기를 갖을 수도 있으며, (2) 나프틸기 또는, (3) 다음의 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이다.(ⅰ) 저급알킬기(ⅱ) 페닐기(ⅲ) 저급 알콕시카보닐기(ⅳ) 시아노기(ⅴ) 니트로기(ⅵ) 저급알콕시기(ⅶ) 페닐-저급알콕시기(ⅷ) 페닐티오-저급알킬기(ⅸ) 페녹시기(ⅹ) 일반식로 표시되는 기
[여기서, R은 저급알킬기, 할로겐치환 저급알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기 또는 피리딜기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.](xi) 할로겐 원자(xii) 페닐-저급알킬기(xiii) 카복시기(xiv) 저급 알카노일기(xv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐-저급알콜시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기(xvi) 아미노기(xvii) 수산기(xviii) 저급 알카노일옥시기(xix) 일반식로 표시되는 기
[여기서 R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기와 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 저급알킬기 ; 저급알킬기, 수산기가 치환된 저급알킬기, 저급알카노일기, 시아노기, 카복시기, 저급알콕시카보닐기, 수산기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기와 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로 사이클릭기는 치환기로서 저급알킬기, 아미노기 또는 저급알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어 산소원자가 개재될 수도 있는 포화된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.], 또는 (xx) 일반식로 표시되는 기[여기서 A는 저급알킬렌이다].
- 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기와 같이 정의되는 피라졸로트리아진 화합물. R1은 수산기이며, R2는 수산기 또는 머캡토기이고, R3가 (1) 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 티오피라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 2,3-다이하이드로벤조티에닐, 티오크로마닐 또는 다이벤조티에닐기에서 선택되는 헤테로사이클릭기로서 할로겐원자, 니트로기 및 페닐티오기로부터 선택된 1-2개의 치환기를 갖을 수도 있으며, (2) 나프틸기 또는, (3) 하기의, (ⅰ) C1-6알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) C1-6알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) C1-6알콕시기, (ⅶ) 페닐(C1-6)알콕시기, (ⅷ) 페닐티오(C1-6) 알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (ⅹ) 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.), (xi) 할로겐 원자, (xii) 페닐(C1-6)알킬기, (xiii) 카복시기, (xiv) C1-6알카노일기, (xv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xvi) 아미노기, (xvii) 수산기, (xviii) C1-6알카노일옥시기, (xix) 일반식
로 표시되는 기[여기서 R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 C1-6알킬기 ; C1-6알칼기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 카복시기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기 및 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로 사이클릭기는 치환기로서 C1-6알킬기, 아미노기 또는 C1-6알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐기, 파이퍼리디닐기, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐 및 모폴리노로부터 선택되는 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.] 또는 (xx) 일반식
표시되는 기(여기서 A는 C1-4알킬렌이다)로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이다.
- 제 2 항에 있어서, R3가 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐원자 및 C1-6알킬티오기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 더 가질 수도 있고, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)로 치환된 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R3가, C1-6알킬기 ; C1-6알콕시기 ; 니트로기 ; 할로겐원자 ; 페닐(C1-6) 알콕시기 ; 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R3가 일반식로 표시되는 기(여기서 R4는 수소원자이고 R5는 C1-6알킬기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기, 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 또는 티에닐(C1-6)알킬기, 또는 R4와 R5가 각기 C1-6알킬기이다.)로 치환되고, C1-6알킬기 또는 할로겐원자로부터 선택된 치환기를 더 갖을 수도 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R3가 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기 또는 페닐기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)로 치환된 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 수소원자이고, R3가 (1) 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 티오피라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 2,3-다이하이드로벤조티에닐, 티오크로마닐 또는 다이벤조티에닐기에서 선택되는 헤테로사이클릭기로서, 할로겐원자, 니트로기 및 페닐티오기로부터 선택된 1-2개의 치환기를 갖을 수도 있으며, (2) 나프틸기 또는, (3) 하기의, (ⅰ) C1-6알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) C1-6알콜시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) C1-6알콕시기, (ⅶ) 페닐(C1-6) 알콕시기, (ⅷ) 페닐티오(C1-6) 알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (ⅹ) 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.), (xi) 할로겐 원자, (xii) 페닐(C1-6)알킬기, (xiii) 카복시기, (xiv) C1-6알카노일기, (xv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xvi) 아미노기, (xvii) 수산기, (xviii) C1-6알카노일옥시기, (xix) 일반식
로 표시되는 기(여기서 R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기와 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 C1-6알킬기 ; C1-6알칼기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 카복시기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기 및 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로 사이클릭기는 치환기로서 C1-6알킬기, 아미노기 또는 C1-6알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어 피롤리디닐기, 파이퍼리디닐기, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐 및 모폴리노로부터 선택되는 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.) 또는 (xx) 일반식
로 표시되는 기(여기서 A는 C1-4알킬렌이다)로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R3이 수산기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R3이 C1-6알카노일옥시기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R3가 치환기로서 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)를 1개 이상 가지며, (ⅰ) C1-6알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) C1-6알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) C1-6알콕시기, (ⅶ) 페닐(C1-6)알킬기, (ⅷ) 페닐티오(C1-6) 알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (x) 할로겐원자, (xi) 페닐(C1-6)알킬기, (xii) 카복시기, (xiii) C1-6알카노일기, (xvi) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xv) 아미노기, (xvi) 수산기, (xvii) C1-6알카노일옥시기, (xviii) 일반식
로 표시되는 기(여기서, R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 페닐기로 부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 C1-6알킬기 ; C1-6알킬기, 수산기가 치환된 알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 카복시기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이옥사졸릴기 및 피라졸릴기로 부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭기는 치환기로서 C1-6알킬기, 아미노기 또는 C1-6알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐기, 파이퍼리디닐기, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐 및 모폴리로부터 선택되는 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.) (xix) 일반식
로 표시되는 기(여기서, A는 C1-4알킬렌이다.)로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R3가 치환기로서, 일반식로 표시되는 기(여기서, R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자, ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 C1-6알킬기 ; C1-6알킬기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 카복시기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기 및 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로 사이클릭기는 치환기로서 C1-6알킬기, 아미노기 또는 C1-6알카노일아미노기로 치환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐기, 파이퍼리디닐기, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐 및 모폴리노로부터 선택되는 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.)를 1개 이상 가지며, (ⅰ) C1-6알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) C1-6알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) C1-6알콕시기, (ⅶ) 페닐(C1-6)알콕시기, (ⅷ) 페닐티오(C1-6) 알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (x) 일반식
로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.), (xi) 할로겐원자, (xii) 페닐(C1-6)알킬기, (xiii) 카복시기, (xiv) C1-6알카노일기, (xv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xvi) 아미노기, (xvii)수산기, (xviii) C1-6알카노일옥시기, 및 (xix) 일반식
로 표시되는 기(여기서, A는 C1-6알킬렌이다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R3가 (ⅰ) C1-6알킬기, (ⅱ) 페닐기, (ⅲ) C1-6알콕시카보닐기, (ⅳ) 시아노기, (ⅴ) 니트로기, (ⅵ) C1-6알콕시기, (ⅶ) 페닐(C1-6)알콕시기, (ⅷ) 페닐티오(C1-6) 알킬기, (ⅸ) 페녹시기, (x) 할로겐원자, (xi) 페닐(C1-6)알킬기, (xii) 카복시기, (xiii) C1-6알카노일기, (xiv) 페닐환상에 치환기로서, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 및 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기, (xv) 아미노기, (xvi) 수산기, (xvii) C1-6알카노일옥시기, (xviii) 일반식로 표시되는 기(여기서, A는 C1-4알킬렌이다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 갖으며, 일반식
로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 이슨 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.) 및 일반식
로 표시되는기(여기서, R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자 ; 사이클로알킬기 ; 수산기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라하이드로푸라닐기와 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖을 수도 있는 C1-6알킬기; C1-6알킬기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 카복시기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기 ; 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 아이소옥사졸릴기와 피라졸릴기로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로 사이클릭기는 치환기로서 C1-6알킬기, 아미노기 또는 C1-6알카노일아미노기로 차환될 수도 있으며, 또한 R4와 R5는 인접한 질소원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐기, 파이퍼리디닐기, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐 및 모폴리노로부터 선택되는 헤테로사이클릭기를 형성할 수도 있다.)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 더 갖을 수도 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R3가 치환기로서 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기, 할로겐치환 C1-6알킬기, 피리딜기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있으며, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐원자 및 C1-6-알킬티오기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 다른 치환기도 갖을 수 있는 페닐기이고, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)를 갖는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 11 항에 있어서, R3가 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 니트로기, 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기, 치환기로서 할로겐원자, 페닐(C1-6)알콕시기 또는 수산기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기를 갖는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 12 항에 있어서, R3가 치환기로서 일반식로 표시되는 기(여기서, R4는 수소원자이고, R5는 티에닐(C1-6)알킬기 또는, 치환기로서 C1-6알킬기, 수산기가 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시카보닐기, 수산기, C1-6알콕시기, 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이며, 또한 R4와 R5가 각기 C1-6알킬기로 서로 같다.)를 갖으며, C1-6알킬기 또는 할로겐원자로부터 선택된 다른 치환기도 갖을 수 있는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R3가 치환기로서 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 C1-6알킬기 또는 페닐기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)를 갖는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R3가 치환기로서 일반식로 표시되는 기(여기서, R은 할로겐 치환 C1-6알킬기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐원자, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수 있는 페닐기, 또는 피리딜기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수이다.)로 치환된 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R3가 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐원자 및 C1-6알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖는 페닐기인 피라졸로트리아진 화합물.
- 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진화합물의 제조방법으로서, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다.)을 알킬오르쏘포메이트와 반응시켜, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다.)을 얻는 것을 특징으로 하는 피라졸로트리아진화합물의 제조방법. - 유효활성성분으로서, 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 하기와 같이 정의되는 피라졸로트리아진화합물을 의약적으로 허용되는 담체나 희석제와 효과적인 양으로 배합하여된 통풍의 예방 및 치료용 의약조성물, R1은 수산기이며, R2는 수소원자이며, R3가 저급알킬기, 니트로기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 일반식로 표시되는 기(R은 저급알킬기 또는 페닐환상에 치환기로서 저급알킬기를 1-3개 갖을 수도 있는 페닐기이며, 1은 0, 1 또는 2의 정수임), 할로겐원자, 벤조일기, 또는 일반식
로 표시되는 기(R4와 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자, 저급알킬기, 티에닐기치환저급알킬기, 또는 페닐환상에 치환기로서 저급알킬기, 수산기치환저급알킬기, 저급알콕시카보닐기, 수산기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기임)에서 선택된 1-3개의 치환기를 갖을 수도 있는 페닐기이다.
- 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진화합물의 제조방법으로서, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, R6는 저급알킬기이다)을 염기성화합물과 반응시켜, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서 R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다)를 얻는 것을 특징으로 하는 피라졸로트리아진 화합물 제조방법. - 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진 화합물의 제조방법으로서, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서 R1, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다)을 알칼리금속 수산화물과 반응시켜, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서 R1, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다)를 얻는 것을 특징으로 하는 피라졸로트리아진 화합물의 제조방법. - 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진 화합물의 제조방법으로서, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서, R2, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다)를 아실화 반응시켜, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서, R2와 R3는 제 1 항에서 정의한 바와같으며, R1a는 저급알카노일기이다)를 얻는 것을 특징으로 하는 피라졸로트리아진 화합물의 제조방법. - 제 1 항의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸로트리아진화합물의 제조방법으로서, 일반식로 표시되는 화합물
(여기서, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다.를 일반식
(여기서, x는 할로겐원자아다)의 N-(할로겐화카보닐)아이소시아데이트와 반응시켜, 일반식
로 표시되는 화합물(여기서, R3는 제 1 항에서 정의한 바와같다)를 얻는 것을 특징으로 하는 피라졸로트리아진 화합물의 제조방법.
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