DE3650647T2 - Arzneimittel zur Behandlung von Anxietas - Google Patents
Arzneimittel zur Behandlung von AnxietasInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung für bestimmte chemische Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. Insbesondere betrifft sie die Verwendung bestimmter Verbindungsgruppen, die als 5-Hydroxytryptamin-(5-HT)-Antagonisten an Rezeptoren, die auf dem Fachgebiet als 5-HT-"M"- oder "M-artige" Rezeptoren bekannt sind, wirken, bei der Behandlung von Angst. Solche Rezeptoren wurden beispielsweise von Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59 (1979), 195-210; Ireland, Straughan und Tyers, Br. J. Pharmacol., 75 (1982) 16P; Humphrey, Neuropharmacology, 23 (1984) 1503-1570; und Richardson et al., Nature, 316, 126-131, 1985, beschrieben. Der Einfachheit halber werden sie in der folgenden Beschreibung als 5-HT-"M"-Rezeptoren bezeichnet.
- 5-HT-Pezeptoren dieses Typs sind beispielsweise an den Enden von afferenten sensorischen Neuronen lokalisiert. Verbindungen, die als 5-HT- Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren wirken, können unter Verwendung von Standardtests identifiziert werden, beispielsweise durch eine in vitro-Nessung ihrer Hemmung der depolarisierenden Wirkung von 5-HT an dem isolierten Vagusnerv der Ratte oder des Kaninchens oder an dem isolierten Kaninchenherzen oder durch eine in vivo-Messung ihrer Wirkung auf den von-Bezold-Jarisch-Reflex (durch 5-HT induziert), wie beispielsweise in den vorstehend genannten Druckschriften beschrieben.
- Eine Vielzahl von Verbindungen, die als 5-HT-Antagonisten an den 5- HT-"M"-Rezeptoren wirken, wurden auf dem Fachgebiet beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind im allgemeinen Azabicycloderivate und/oder Benzolsäurederivate. Azabicycloderivate umfassen Verbindungen, die eine verbrückte Piperidylgruppe, wie eine Tropyl-, Pseudotropyl-, Homotropyl- oder Chinuclidinylgruppe, enthalten. Ein Azabicycloderivat enthält bevorzugt eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe, die beispielsweise als ein Ester oder Amid mit dem azabicyclischen Ring konjugiert ist. Die aromatische Gruppe kann beispielsweise eine ggf. substituierte Phenyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- oder Pyrimidinylgruppe sein.
- Benzoesäurederivate, die als 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren wirken, umfassen Benzoate und Benzamide. Ein Benzoesäurederivat kann beispielsweise ein Ester oder ein Amid sein, das mit einer wie vorstehend definlerten azabicyclischen Gruppe gebildet ist oder mit einer Piperidylqruppe gebildet ist.
- Derartige Verbindungen sind u.a. in den veröffentlichten UK-Patentanmeldungen Nrn. 2100259, 2125398, 2131420, 2132189 und 2145416 und in den veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen 111608, 116255 und 158265 beschrieben. Die in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 94742 beschriebenen Verbindungen sind auch 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren.
- Es wurde beschrieben, daß die in diesen Druckschriften offenbarten Verbindungen bei einer Vielzahl von Zuständen einschließlich Migräne nützlich sind. Jedoch gibt es keine Offenbarung in diesen Druckschriften über Verbindungen, die 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren sind, die bei der Behandlung von Angst nützlich sind.
- Die EP-A-0 099 194 und die DE-A-25 48 968 beschreiben Amide, von denen angegeben ist, daß sie anxiolytische Eigenschaften besitzen. Von den Verbindungen der zuerst genannten Druckschrift ist einfach beschrieben, daß sie 5-HT-antagonistische Aktivität besitzen, wohingegen die Wirkart der Verbindungen der zuletzt genannten Druckschrift nicht offenbart ist.
- Angst wird vielfach durch Verabreichung von Benzodiazepinen, wie Diazepam, Chlordiazepoxid oder Lorazepam, behandelt. Jedoch ist bekannt, daß Benzodiazepine eine Reihe von ernsten Nebenwirkungen einschließlich Abhängigkeit und Schläfrigkeit besitzen.
- Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen, die als 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren wirken, bei der Behandlung der Angst von Nutzen sind.
- Es ist zu verstehen, daß die Hinweise auf eine Behandlung in der vorliegenden Beschreibung eine prophylaktische Behandlung ebenso umfassen wie eine Linderung der Symptome.
- Die GB-A-2153821 und die EP-A-0 191 562 der Erfinder (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung) beschreiben Tetrahydrocarbazolonderivate, die potente und selektive Antagonisten der 5-HT-induzierten Antworten am isolierten Rattenvagusnerv-Präparat sind. Sie können so als 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren identifiziert werden. Diese Tetrahydrocarbazolonderivate besitzen die allgemeine Formel (I)
- worin Ra ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-(C&sub1;-&sub4;)-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkylrest bedeutet und einer der durch Rb, Rc und Rd wiedergegebenen Reste ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkylrest ist und jede der anderen beiden Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, und physiologisch verträgliche Salze und Solvate, z.B. Hydrate, davon.
- In der GB-Druckschrift Nr. 2153821A und der EP-A-0191562 wird ausgeführt, daß die Verbindungen der Formel (I) u.a. zur Behandlung von Angst nützlich sein können.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, die als 5-HT-Antagonisten an 5-HT-"M"-Rezeptoren wirken und die Formel (II) und (III), wie nachstehend definiert, besitzen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angst.
- Eine Gruppe von Verbindungen, die in der GB-Beschreibung Nr. 2125398 beschrieben ist, kann durch die folgende allgemeine Formel (II)
- wiedergegeben werden, worin
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamido, Mercapto oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio bedeuten;
- R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet;
- R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl oder Aralkyl bedeutet;
- n 2 oder 3 bedeutet;
- die freie Valenz an einen der fusionierten Ringe gebunden ist und der azabicyclische Ring sich entweder in der Exo- oder Endokonfiguration befindet, und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze davon.
- In den Verbindungen der Formel (II) können R&sub1; und R&sub2; beispielsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, kann R&sub3; beispielsweise Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten und kann R&sub4; beispielsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder Aralkyl bedeuten. Die Carbonylgruppe ist bevorzugt an die 3-Position des Indolrings gebunden. Der azabicyclische Ring liegt bevorzugt in der Endokonfiguration vor.
- Die in den UK-Beschreibungen Nrn. 2100259 und 2131420 beschriebenen Verbindungen können durch die allgemeine Formel (III)
- wiedergegeben werden, worin
- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeutet; und
- R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeuten;
- mit der Maßgabe, daß (a), wenn der azabicyclische Ring in der Endokonfiguration vorliegt und R&sub7; Wasserstoff bedeutet, dann R&sub6; Wasserstoff ist oder R&sub5; und R&sub6; beide Alkyl sind, und (b), wenn der azabicyclische Ring in der Exokonfiguration vorliegt, R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Die Verbindungen der Formel (III) in der Endokonfiguration sind bevorzugt.
- Bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind 1αH, 3α, 5αH-Tropan-3-yl-3,5-dichlorbenzoat, auch als MDL 72222 bekannt; 1αH, 3α, 5αH-Tropan-3-yl-3,5-dimethylbenzoat (MDL 72422) und (3α-Tropanyl)- 1H-indol-3-carbonsäureester (ICS 205-930).
- Bevorzugte Präparate (Medikamente), die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf herkömmliche Weise formuliert werden, ggf. mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipientien. Beispielsweise können die in den vorstehend genannten Patentbeschreibungen beschriebenen Verbindungen, wie darin beschrieben, formuliert werden.
- Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.
- Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die nach herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Exzipientien, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselgel); Trennmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt wurden. Die Tabletten können nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Gebrauch dargeboten werden. Solche Flüssigpräparate können mit herkömmlichen Mitteln, wie pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte eßbare Fette); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, Ölester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsstoffen (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxyeenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, aromagebende Stoffe, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.
- Präparate für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise unter Erhalt einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs formuliert werden.
- Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
- Die Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform dargeboten werden, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern unter Zusatz eines Konservierungsstoffs. Die Präparate können Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, annehmen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. einem sterilen pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
- Die Verbindungen können auch für Rektalpräparate, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
- Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können beispielsweise Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als geringlösliche Derivate, beispielsweise als ein geringlösliches Salz, formuliert werden.
- Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zweckdienlicherweise in Form eines Aerosolsprayoräparats aus Druckpackungen oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibgases, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines Aerosols unter Druck kann die Dosiseinheit dadurch bestimmt werden, daß man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge anbringt. Kapseln oder Kartuschen, z.B. aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, daß sie ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
- Die Präparate können ggf. in einer Packung oder einer Abgabevorrichtung dargeboten werden, die eine oder mehrere Dosiseinheitsform(en) mit dem Wirkstoff enthalten kann. Die Packung kann beispielsweise eine Metall- oder Kunststoffolie umfassen, wie eine Elisterpackung. Der Packung oder Abgabevorrichtung können Gebrauchsanweisungen beigefügt sein.
- Die Dosis, bei der die Verbindungen einem Menschen verabreicht werden, hängen vom Verabreichungsweg, dem Körpergewicht des Patienten und der Stärke der Verbindungen ab. Beispielsweise können die in den vorstehend genannten Patentbeschreibungen offenbarten Verbindungen in Dosen in den darin für die Verbindungen angegebenen Bereichen oder in niedrigeren Dosen, beispielsweise 0,5 µg bis 20 mg, z.B. 0,005 bis 20 mg, bevorzugt 0,05 bis 10 mg, pro Dosiseinheit verabreicht werden, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
- So kann eine Dosiseinheit einer darin definierten Verbindung der Formel (II) 0,2 bis 250 mg Wirkstoff enthalten und kann beispielsweise bis zu viermal täglich verabreicht werden, so daß die gesamte Tagesdosis im Bereich von 0,5 bis 500 mg liegt.
- Eine vorgeschlagene Dosis einer Verbindung der Formel (III) beträgt 0,5 mg bis 100 mg, z.B. 1 bis 50 mg, Wirkstoff pro Dosiseinheit, die bis zu viermal täglich verabreicht werden kann, wodurch eine gesamte Tagesdosis im Bereich von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg, z.B. 0,03 bis 3,0 mg/kg, erhalten wird.
- Das folgende Beispiel erläutert eine pharmazeutische Formulierung, die (3α-Tropanyl)-1H-indol-3-carbonsäureester zur Verwendung zur Behandlung von Angst enthält.
- Andere Verbindungen, die 5-HT-Antagonisten an den 5-HT-"M"-Rezeptoren sind, können auf ähnliche Weise formuliert werden.
- * eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke.
- Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Exzipientien vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln der Größe Nr.2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert wird und ggf. die Kapselgröße passend geändert wird.
- Die anxiolytische Aktivität der Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung wurde an einem Test zur sozialen Interaktion bei der Ratte getestet.
- Die soziale Interaktion an Paaren männlicher Ratten wird durch aversive Reize, wie ein nichtvertrautes Territorium und helles Licht, verringert. (Die soziale Interaktion ist der aktive soziale Kontakt, z.B. Schnüffeln, Folgen, über- und untereinander Kriechen, Boxen und Kämpfen). Eine verminderte soziale Interaktion kann durch anxiolytische Mittel verhindert werden. So kann die anxiolytische Aktivität einer Verbindung durch Messen ihrer Wirkung auf das Verhalten von Ratten, die solchen aversiven Bedingungen unterworfen wurden, bewertet werden.
- Das verwendete Testverfahren beruhte auf dem, das von S. File (J. Neuroscience Methods, Bd. 2, 219-238, 1980; und Recent Advances in Neuropsychopharmacology, Bd. 31, 241-251, 1981) beschrieben ist.
- (A) (3α-Tropanyl)-1H-indol-3-carbonsäurester
- (B) 1αH, 3α, 5αH-Tropan-3-yl-3,5-dichlorbenzoat
- Männliche Hooded-Lister-Ratten (100 bis 140 g) wurden zu fünft in Käfigen bei geringem Licht für mindestens 4 Tage vor dem Test gehalten. Die einzelnen Ratten wurden dann aus Käfigen getrennt voneinander entnommen, und die Testverbindungen wurden oral verabreicht (als Suspension in einer 5%igen Acacialösung).
- Die Kontrolltiere erhielten Acacialösung.
- Diazepam wurde einigen Tieren anstelle der Testverbindung als Standard verabreicht.
- Nach der Dosierung wurden die Tiere in einzelne Käfige für 1 h gegeben. Sie wurden dann in eine abgeschlossene Testarena (61 x 61 x 41 cm hoch), die durch zwei darüber angebrachte streifenförmige Lichter beleuchtet war, wodurch eine hohe Lichtintensität erhalten wurde, gebracht. Die Ratten wurden beobachtet, und die Zeit, die die Rattenpaare in aktivem sozialem Kontakt verbrachten, wurde mit einer Stoppuhr über eine 10minütige Testperiode aufgenommen. Ihr Verhalten wurde ebenfalls überwacht und über eine Kamera über der Testarena aufgezeichnet. Die lokomotorische Aktivität der Ratten wurde automatisch durch Aufzeichnen der Anzahl der Lichtstrahlenkreuzungen, die in der 10minütigen Testspanne auftraten, gemessen.
- Minimale Wirkdosis: 500 µg/kg (oral).
- * Die minimale Wirkdosis der Testverbindung ist die Dosis, die benötigt wird, um eine signifikante Zunahme der sozialen Interaktion, verglichen mit den Kontrolltieren, zu erzeugen (p = < 0,05).
- Bei Dosen von 5 mg/kg (oral) und darüber ist die Wirkung von Diazepam auf die soziale Wechselwirkung durch Sedierung maskiert, wie durch eine verringerte lokomotorische Aktivität angezeigt wird.
- Die Testverbindungen ergaben keine Verringerung der lokomotorischen Aktivität oder irgendeine andere ungünstige Wirkung bis zu der höchsten getesteten Dosis, d.h. 100 µg/kg.
Claims (4)
1. Verwendung von Verbindungen, die als 5-Hydroxytryptamin-
(5-HT)Antagonisten an den 5-HT "M"-Rezeptoren wirken, mit
der Formel (II)
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-
alkylamino, Mercapto oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio bedeuten;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, Aryl oder Aralkyl
bedeutet;
R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl oder Aralkyl
bedeutet;
n den Wert 2 oder 3 hat;
und die freie Valenz an einen der fusionierten Ringe
gebunden ist und der azabicyclische Ring entweder in der
Exo- oder Endokonfiguration vorliegt, oder eines
Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes davon; oder
mit der Formel (III)
worin R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeutet; und
R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeuten;
mit der Maßgabe, daß (a), wenn der Azabicycloring in der
Endokonfiguration vorliegt und R&sub7; Wasserstoff bedeutet, dann
R&sub6; Wasserstoff bedeutet oder R&sub5; und R&sub6; beide Alkyl bedeuten,
und (b), wenn der azabicyclische Ring in der
Exokonfiguration vorliegt, R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Angst.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine
Verbindung der Formel (II) ist, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig
voneinander Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten,
R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R&sub4; Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder Aralkyl bedeutet, die Carbonylgruppe an der
3-Position des Indolrings gebunden ist und der
azabicyclische Ring in der Endokonfiguration vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine
Verbindung der Formel (III) ist, worin der Azabicycloring in
der Endokonfiguration vorliegt.
4. Verwendung der Verbindung (3α-Tropanyl)-1H-indol-3-
carbonsäureester zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung der Angst.
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