DE3637152A1 - Substituierte 4-aminodiphenylsulfone sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte 4-aminodiphenylsulfone sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE3637152A1
DE3637152A1 DE19863637152 DE3637152A DE3637152A1 DE 3637152 A1 DE3637152 A1 DE 3637152A1 DE 19863637152 DE19863637152 DE 19863637152 DE 3637152 A DE3637152 A DE 3637152A DE 3637152 A1 DE3637152 A1 DE 3637152A1
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J K Prof Dr Seydel
Hans Peter Cordes
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte 4-Aminodiphenylsulfone, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen und insbesondere mycobakteriellen Infekten sowie durch Plasmodien hervorgerufene Krankheiten.
Die anti-mycobakterielle Wirksamkeit von 4,4′-Diamino-diphenylsulfon ist bekannt; die Toxizität dieser Verbindung ist jedoch relativ hoch, da sie zur Methämoglobinbildung und in deren Gefolge zu Anämien und Nierenschäden führt. 4,4′-Diamino-diphenylsulfon ist demgemäß in höheren Dosierungen, wie sie beispielsweise bei der Bekämpfung der TBC erforderlich sind, nur sehr begrenzt einsetzbar [vergl. Erhart/Ruschik, Arzneimittel, Bd. 4, Seiten 155 ff., Verlag Chemie (1972) ]. In dem Bestreben, die Verbindungen zu entgiften und löslicher zu gestalten, wurden bereits Veränderungen an den Aminogruppen vorgenommen, wobei diese Derivate aber mit großer Wahrscheinlichkeit in vivo wieder in 4,4′-Diamino-diphenylsulfon umgewandelt werden (vergl. a.a.O.).
Aufgabe der Erfindung ist es demgemäß, Verbindungen der obengenannten Stoffklasse zu schaffen, die antimikrobiell und insbesondere antimycobakteriell wirksam sind, die jedoch eine geringere Toxizität aufweisen, als dies bei den 4,4′-Diamino-diphenylsulfonen der Fall ist.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden die neuen substituierten 4-Amino-diphenylsulfone der allgemeinen Formel I vorgeschlagen,
in der R₁ eine geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen und R₂ Wasserstoff Halogen, eine Hydroxy- oder Trifluorkohlenstoffgruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen sind.
Erfindungsgemäß zeigte es sich überraschenderweise, daß bei Einführung der Substituenten gemäß Anspruch 1 in 4-Aminodiphenylsulfone Verbindungen erhalten werden, deren Wirksamkeit insbesondere bei der Bekämpfung von Mycobakterien der Gattung Tuberculosis gegenüber den bekannten 4,4′-Diamino- diphenylsulfonen erheblich gesteigert ist und bei deren Applikation nahezu keine Methämoglobinbildung stattfindet.
Die erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminodiphenylsulfone können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R₂ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder Trifluorkohlenstoffgruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R₁-OH (III)
in der R₁ eine geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit gasförmigem Wasserstoff reduziert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wachstumsinhibitoren für insbesondere Mycobakterien wurde an Ganzbakterienkulturen nachgewiesen, indem die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) bei Verwendung typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt wurden.
Überraschenderweie zeigte sich dabei eine insbesondere gegenüber Mycobakterien der Gattung Tuberculosis beträchtlich gesteigerte Wirksamkeit (vergl. Tabelle 1).
Ferner konnte gezeigt werden, daß die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hemmstoffen der Dihydrofolsäure- Reduktase und insbesondere mit 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen zu einer synergistischen Wirksamkeit der Komponenten gegenüber Mycobakterien führt (vergl. Abb. 2). Geeignete Vertreter dieser Stoffklasse sind in der deutschen Patentanmeldung 36 03 577 offenbart.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten die erwähnten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger. Dieser Träger kann ein für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichung geeignetes organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, wie z. B. Wasser, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen. Darüber hinaus können die Präparate weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten, wie fiebersenkende Mittel, schmerzstillende Mittel, entzündungshemmende Mittel und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Elixieren und dergleichen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z. B. in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder lokal in Form von Lösungen, Suspensionen, Salben, Pudern, Aerosolen und dergleichen erfolgen.
Ferner können die pharmazeutischen Präparate sterilisiert sein und/oder Betandteile wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffersubstanzen enthalten.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 4(4′-Aminobenzylsulfonyl)-benzoesäure-n-propylester
10 g 4-Carboxy-4′-nitrodiphenylsulfon, hergestellt nach dem von W. Wenner in J. Org. Chem. 22, 1508-1513 (1957), beschriebenen Verfahren wurden in 200 ml n-Propanol aufgeschlämmt. In diese Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Die Mischung wurde anschließend langsam erwärmt und 10 Std. lang am Rückfluß gekocht, wobei sich nach etwa 5 Stunden eine klare Lösung bildete. Beim anschließenden Abkühlen der Lösung kristallisierte 4(4′-Nitrobenzolsulfonyl)-benzoesäure- n-propylester aus. Nach Umkristallisieren aus n-Propanol lag der Schmelzpunkt des Esters bei 125 bis 128°C.
1,4 g des so erhaltenen kristallinen Esters wurden bei etwa 50°C in 50 ml n-Propanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,5 g 10% Pd/Aktivkohle als Katalysator hinzugegeben und die Mischung anschließend in einer Schüttelapparatur etwa 20 Min. lang hydriert. Während dieser Zeit wurden 270 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Mischung wurde filtriert und mit etwa 50 ml Wasser versetzt. Danach fiel der gebildete 4(4′-Aminobenzolsulfonyl)-benzoesäure-n-propylester in kristalliner Form aus. Nach Umkristallisieren aus verdünntem n-Propanol wurde 0,7 g 4(4′-Aminobenzolsulfonyl)-benzoesäure- n-propylester mit einem Fp von 132 bis 135°C erhalten.
Beispiel 2 Nachweis der Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen gegen Mycobakterien
Die minimale Hemmkonzentration der in Tabelle 1 angegebenen erfindungsgemäßen Substanzen sowie von 4,4′-Diamino-diphenylsulfon wurde nach bekannten Standardverfahren ("Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung von bakteriellen Krankheitserregern", DIN 58 940, Teil 5) bestimmt.
Die Bestimmung wurde an zwei verschiedenen Laborstämmen von Mycobakterium tuberculosis (H37RV sowie H37RA) sowie an Mycobakterium kansasii und Mycobakterium intracellulare vorgenommen. Die verwendeten Testorganismen stammten jeweils aus Patientenseren und wurden anch üblichen Standarverfahren isoliert (vgl. "Isolierung von Mycobakterien", DIN 58 943, Teil 3, 1980). Zur Anzucht der Bakterienkulturen wurden Nährböden nach Gottsacker und Löwenstein Jensen sowie Nährmedium nach Lockemann oder Dubos-Davis verwendet (vergl. "Nachweisverfahren für Mycobakterien aus Untersuchungsmaterial III, Nährbodenrezepte zur Kultur von Tuberkulosebakterien", 1978, Herausgeber: Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose, Poppenhusenstraße 14c, 2000 Hamburg 60).
Jeweils 5×10-3 bis 5×10-5 mg, bezogen auf Feuchtgewicht, der Mycobakterienstämme wurden in 2 ml Kulturflüssigkeit (Lockemann+0,5 Gew./Vol.-% Rinderserum albumin - Fraktion 5, s. o.) bei 31°C mit abgestuften Konzentrationen des jeweiligen Hemmstoffes (Verdünnungsreihe) inkubiert. Die Ablesung der Kulturröhrchen erfolgte je nach Bakterienstamm nach 8 bis 15 Tagen.
Die MHK ist diejenige Konzentration des Hemmstoffes in µMol/l, bei der keine Vermehrung der eingesäten Zellen festgestellt wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gegenüber dem Vergleichspräparat erheblich gesteigerte antimycobakterielle Wirksamkeit aufweisen.
Beispiel 3 Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit 2,4-Diamino-5-[3-(4′-aminophenyl-4-sulfonylphenylmethoxy)-4-methoxyb-enzyl]pyrimidin (K128)
Die MHK von Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindung 4-Amino-4′-carboxymethyl-diphenylsulfon mit dem in der DE-OS 36 03 577 beschriebenen Hemmstoff der Dihydrofolsäure- Reduktase K128 für Mycobakterium tuberculosis wurde durch Schachbrett-Titrationen (vgl. Berenbaum, M. C., J. infect. Dis. 137, 122-130 (1978), und J. K. Seydel et al., s. o.) bestimmt.
Die Bakterien wurden unter den Bedingungen gemäß Beispiel 2 inkubiert.
Es wurde eine 2dimensionale Verdünnungsreihe hergestellt, wobei die jeweiligen Komponenten in den Mengen gemäß Tabelle 2 vorlagen.
Die Summe der fraktionellen Hemmkonzentrationen (FII) wurde nach der Gleichung von C. W. Norden et al., J. Infect.-Dis. 140, 290 (1978) berechnet:
Bei FII<1 liegt Synergismus vor, während FII»1 Antagonismus bedeutet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Die Tabelle zeigt, daß bei der untersuchten Kombination bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen der Wirkstoffe eine Wachstumshemmung erreicht wird. So betrug der FII-Wert der mit 1* gekennzeichneten Probe 0,55 und derjenige der mit 2* gekennzeichneten Probe 0,64.
Beispiel 4
Die Methämoglobinbildung in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Beispiel 3 sowie in Gegenwart der Vergleichsverbindung 4,4′-Diaminodiphenylsulfon wurde in vitro untersucht.
Zur Durchführung des in vitro-Testverfahrens wurden Mäuse mit einem Gewicht zwischen 22 und 35 g getötet, die Leber entnommen und die Mikrosomen nach dem Verfahren von M. A. Peters und A. Strother in J. Pharmacol. Exp. Ther. 180, 151 (1972), präpariert.
DieTestsubstanz wurde jeweils in den in Abb. 1 angegebenen Konzentrationen in 0,1 ml Ethanol gelöst und zu einem Testansatz mit einem Endvolumen von 2,5 ml in Na-K-Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 gegeben. Der Ansatz enthielt ferner 0,6 mM NADP, 10 ml M-Glucose-6-phosphat, 5 IE Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Sigma), 6 mM MgCl₂ sowie mikrosomale Proteine in einer solchen Menge, daß die Endkonzentration 2 mg Protein/ml betrug.
Zu diesem Ansatz wurden 1 ml gewaschene Erythrocyten gegeben und die Probe 2 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Abkühlen im Eisbad unterbrochen und die Menge des gebildeten Methämoglobins nach dem Verfahren von H. Roblin und S. D. Harley, Austr. Annal. Med. 13, 313 (1964), modifiziert nach M. Frazer und E. S. Vesell, J. Pharmacol. Exp. Ther. 162, 155 (1968), bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 wiedergegeben. Wie die Abbildung zeigt, wird in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindung auch bei hohen Konzentrationen weniger als 10% Methämoglobin gebildet. Demgegenüber steigt die Methämoglobinbildung in Gegenwart von 4,4′-Diaminodiphenylsulfon mit steigender Konzentration drastisch an.
Tabelle 1
Tabelle 2
Mikroorganismus: M. tuberculosis

Claims (7)

1. Substituierte 4-Aminodiphenylsulfone der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Phenylring und R₂ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder Trifluorkohlenstoffgruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen sind.
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten 4-Aminodiphenylsulfone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₂ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder Trifluorkohlenstoffgruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR₁-OH (III)in der R₁ eine geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit gasförmigem Wasserstoff reduziert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich einen Hemmstoff der Dihydrofolsäure- Reduktase enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der zusätzlich enthaltene Hemmstoff der Dihydrofolsäure- Reduktase ein substituiertes 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff der Dihydrofolsäure-Reduktase 2,4-Diamino- 5-[3-(4′-aminophenyl-4-sulfonylphenylmethoxy)4- methoxybenzyl]pyrimidin ist.
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 sowie deren Kombination mit Hemmstoffen der Dihydrofolsäure- Reduktase zur Behandlung mikrobieller Infektionen und insbesondere mycobakterieller Infektionen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003097030A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Immune Network Ltd. Use of 4-(4'-aminophenylsulphonyl)-benzoic acid and esters thereof as anti-inflammatory agents

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