DE3546592C2 - - Google Patents

Description

Die Septikämie ist ein klinisches Syndrom, bei dem die Infektion durch den Blutstrom über den Körper verbreitet wird. Es handelt sich dabei um eine unter Umständen verheerende Blutinfektion, die durch eine Vielzahl von Bakterien hervorgerufen werden kann. Die Septikämie stellt einen pathologischen Zustand dar, der durch Mikroorganismen und/oder ihre toxischen Nebenprodukte im Blutstrom hervorgerufen wird.

Einer Statistik aus dem Jahre 1974 zufolge werden in den USA jährlich 71 000 Menschen von der Septikämie befallen, die in ca. 25% der Fälle zum Tode führt. Eine der Hauptursachen für die Septikämie ist eine postoperative Infektion durch endogene Bakterien aus dem respiratorischen gastrointestinalen Bereich (Cruse, P. J. E., et al. Arch., Surg., 107, 106-210, 1973).

Gereinigtes, entgiftetes Endotoxin (RDE) enthält nicht nachweisbares 2-Keto-3-deoxyoctanoat zwischen ca. 350 und 475 nMol/mg Phosphor und zwischen ca. 1700 und 2000 nMol/mg Fettsäuren. RDE stellt eine erhebliche Verbesserung gegenüber endotoxischen, aus Enterobacteriaceae erhaltenen Extrakten dar, da es entgiftet ist und daher nicht die hochtoxischen Komponenten enthält, welche die endotoxischen Extrakte für therapeutische Zwecke ungeeignet machen (s. Peptides as Requirements for Immunotherapy of the Guinea-Pig Line-10 Tumor with Endotoxins, Ribi, et al., Cancer Immunol. Immunother., Vol. 7, Rgs. 43-58 [1979]). Die günstigen Wirkungen von RDE gegenüber anderen endotoxischen Extrakten werden z. B. in den US-PS 44 36 727 und 44 36 728 und Ribi, E., Journal of Biological Response Modifiers, 3:1-9, Raven Press (1984), beschrieben.

Aus der DE-OS 33 18 568 ist eine therapeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an

• a) gereinigtem, entgiftetem Endotoxin, das kein nachweisbares 2-Keto-3-deoxyoctanoat, jedoch zwischen 350 und 475 nM/mg Phosphor und zwischen 1700 und 2000 nM/mg Fettsäuren enthält;
• b) einem mit Azeton ausgefällten Nebenprodukt von mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch extrahierten endotoxischen Glykolipiden;
• c) Trehalosedimycolat, und
• d) einen pharmazeutisch geeigneten Träger

bekannt.

Es wird dort vorgeschlagen, diese therapeutischen Mittel dort einzusetzen, wo keine toxischen Nebenwirkungen erwünscht sind, jedoch eine hohe tumorrückbildende Wirksamkeit, also als Mittel zur Behandlung von Warmblütern bei der Remission oder Rückbildung von Krebsgewächsen.

In der DE-OS 33 18 567 wird eine therapeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an

• a) gereinigtem, entgiftetem Endotoxin, das kein nachweisbares 2-Keto-3-deoxyoctanoat, jedoch zwischen 350 und 475 nM/mg Phosphor und zwischen etwa 1700 und 2000 nM/mg Fettsäuren enthält;
• b) Zellwandgerüst;
• c) Trehalosedimycolat und einen pharmazeutisch geeigneten Träger

beschrieben. Auch hier wird dieses Produkt für die Ausnutzung seiner tumorrückbildenden Eigenschaften vorgeschlagen.

Schlußendlich ist aus der DE-OS 34 31 058 ein Verfahren zur Erzeugung einer wirksamen Adjuvansreaktion oder zur Stimulierung der Immunreaktion von Warmblütern fähige Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame Menge einer Zusammensetzung aus gereinigtem, entgiftetem Endotoxin ohne nachweisbare 2-Keto-3-deoxyoctanoat, zwischen etwa 350 und 475 nM/mg Phosphor und zwischen etwa 1700 und 2000 nM/mg Fettsäuren in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält, bekannt.

Die Verwendung des Produktes ist die gleiche wie die der vorher beschriebenen.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Inhibierung der Auslösung von Septikämie bei Warmblütern.

Diese Aufgabe wird wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst.

Aufgrund der bekannten Verwendung des Endotoxins war es nicht naheliegend, dieses Mittel zur Inhibierung der Auslösung von Septikäme bei Warmblütern einzusetzen.

Insbesondere werden die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von RDE verwendeten Endotoxinextrakte aus Enterobacteriaceae einschließlich verwandter Organismen und Mutanten gewonnen. In den oben zitierten Patentschriften werden der für die Herstellung des Ausgangsmaterials verwendbare Mikroorganismentyp und mehrere Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung des endotoxischen Extrakts wird von Chen et al., in J. Infect. Dis. 128 543 (1973), beschrieben.

Das wie oben beschrieben hergestellte RDE wird mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. einer Phosphatpuffersalzlösung kombiniert, die parenteral (z. B. intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär) injiziert werden kann. Die vorliegende Zusammensetzung enthält ca. 1 bis 1000 µg RDE, vorzugsweise ca. 25 bis 200 µg, bezogen auf das Durchschnittskörpergewicht eines erwachsenen Patienten von 70 kg und kann einmal, zweimal oder dreimal wöchentlich, gewöhnlich etwa zwei- oder dreimal verabreicht werden.

Beispiel Schutz gegen die Auslösung von Septikämie

14 NMRI-Mäuse werden durch intraperitoneale Injektion von 1 µg RDE vorgängig behandelt. 24 Stunden später wird das Zaecum jeder Maus ligiert und punktiert, um die Mäuse Mikroorganismen auszusetzen, die Septikämie auszulösen vermögen. Nach dem Eingriff werden die Tiere 120 Stunden lang beobachtet. Bei einer zweiten Gruppe von Mäusen wird genau auf dieselbe Weise ein Eingriff vorgenommen, jedoch ohne Vorbehandlung mit RDE. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. 71% der mit RDE behandelten Mäuse waren 120 Stunden nach der Induzierung der Septikämie noch am Leben. Die nicht mit RDE vorbehandelten Mäuse zeigten eine Überlebensrate von lediglich 21%.

Die nachfolgend angeführten Ergebnisse zeigen, daß RDE die Auslösung von Septikämie zu verhindern vermag.

ASPEZIFISCHE RESISTENZ GEGENÜBER AN MÄUSEN DURCH ZAEKALE
LIGATUR UND PUNKTUR INDUZIERTER
SEPTIKÄMIE

Claims (1)

1. Verwendung eines gereinigten, entgifteten Endotoxins mit nicht nachweisbarem 2-Keto-3-deoxyoctanoat in einer Menge zwischen ca. 350 und 475 nMol/mg Phosphor und zwischen 1700 und 2000 nMol/mg Fettsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch vertraglichem Träger zur Inhibierung der Auslösung von Septikämie.