DE3543336A1 - 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte - Google Patents

Description

Das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA). Diese Reaktion spielt eine zentrale Rolle bei der Biosynthese des Cholesterins. Derivate der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese beschrieben worden (M. R. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahodron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure selbst zeigt an der Ratte und im Humanversuch signifikante cholesterinsenkende Wirkung (Z. Beg, Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283). Es wurde nun gefunden, daß 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran- 2-one der allgemeinen Formel I bzw. die ihnen entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren, deren Salze und Ester Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase sind. Die Erfindung betrifft daher neue 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran- 2-one der allgemeinen Formel I worin
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen, b) Cycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen oder c) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkyl- bzw. Alkenylreste ihrerseits 1-3-fach substituiert sein können mit
α) geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxyreesten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettig oder verzweigten Alkenyloxy- oder Alkinyloxyresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
β) Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, unsubstituierten Phenyl-, α- oder β-Thienylresten, oder Phenyl-, α oder β-Thienylresten, welche ihererseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
γ) unsustituierten Phenoxy-, Benzyloxy-, α- oder β-Thienyloxyresten, oder Phenoxy-, Benzyloxy-, α- oder β-Thienyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
δ) der Gruppe wobei R⁶ bedeutet:
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest mit jeweils 3-8 C-Atomen, oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, welcher seinerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, oder einen 3-Pyridylrest,
R² und R⁴, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und

R³ Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen ist, sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.

Die Substituenten haben bevorzugt folgenden Bedeutungen:
R¹ und R⁵, beide gleich oder verschieden:
a) Wasserstoff oder Halogen,
b) Cycloalkyl mit 5 bis 6 C-Atomen Phenyl, das im Kern 1- 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen, oder
c) 1. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- bzw. Alkenylrest seinerseits 1-2-fach substituiert sein kann mit Phenylresten, die ihrerseits im Kern 1 bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
2. geradkettiges, mit substituiertes Alkyl der Formel worin n = 1 bis 3 und R⁶ einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen, oder einen Phenylrest, welcher seinerseits im Kern 1-3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet,
3. geradkettiges mit OR⁷ substituiertes Alkyl der Formel

-(CH₂) _n OR⁷,

worin n = 1 bis 3 und R⁷ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen, oder einen Phenylrest oder Benzylrest, welche ihrerseits im aromatischen Kern 1-3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet,
R² und R⁴ Wasserstoff,
R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Propenyl, Allyl Fluor oder Chlor.

Besonders bevorzugt bedeuten die Substituenten:
R¹ und R⁵, wobei R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind:
1) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
2) die Gruppe mit n = 1-3, wobei R⁶ bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Phenyl oder im Kern 1- bis 3-fach substituiertes Phenyl mit Halogen, Methyl oder Methoxy, oder
3) die Gruppe -(CH₂) _n OR⁷, mit n = 1 bis 3, wobei R⁷ bedeutet: Wasserstoff, Methyl, geradkettiges oder verzweigten Alkyl oder Alkenyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Phenyl oder Benzyl, wobei die aromatischen Kerne 1-3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, oder
4) eine Alkylgruppe der Formel

-(CH₂) _n CHR⁸R⁹

worin n = 0 bis 2 ist und R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Benzyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Kerne 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, bedeuten.
R² und R⁴ Wasserstoff
R³ Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor

Als pharmakologisch verträgliche Salze der Dihydroxycarbonsäuren, welche der Formel VII entsprechen worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, seien Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze genannt; pharmazeutisch annehmbare Ester sind z. B. Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylester, Benzylester oder auch 2,3- Dihydroxypropylester.

Die Erfindung betrifft die Enantiomeren mit der in der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten Konfiguration 4R, 6S, wobei die offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren VII, deren Ester und Salze die in der allgemeinen Formel VII angegebene absolute Konfiguration 3R, 5S besitzen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:

a) entsprechend substituierte Phenolen der Formel II, worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, mit dem chiralen Jodid der Formel III worin R¹⁰ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, z. B. die t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe (t-BuPh₂Si),
in die Ether der Formel IV worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, überführt
b) die Ether der Formel IV zu den entsprechenden Halbacetalen der Formel V worin R¹ bis R⁵ und R¹⁰ die zu Formel I bzw. III angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert,
c) die Halbacetale der Formel V zu den entsprechenden Lactonen der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert und
d) die geschützten Hydroxylaktone der Formel VI in die 6- Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one der Formel I überführt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltene Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.

Die Veretherung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt z. B. in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid unter Verwendung von Kaliumcarbonat bei 50-80°C.
Die Hydrolyse der Acetale IV zu den Halbacetalen V wird zweckmäßig unter wäßrig sauren Bedingungen vorgenommen, vorzugsweise mit Essigsäure in Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, oder auch mit Salzsäure in THF/Wasser oder Trifluoressigsäure bei 0-80°C.
die Überführung der Halbacetale V in die Laktone VI wird mit Hilfe eines Oxidationsmittels durchgeführt, vorzugsweise mit Chromtrioxid in Pyridin/Methylenchlorid.
Die Abspaltung der t-Butyldiphenylsilylgruppe zu den freien Hydroxylaktonen I wird vorzugsweise in Acetonitril mit wäßrigem Fluorwasserstoff bei 40-60°C oder mit Tetrabutylammoniumfluorid in Eisessig/THF bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die Hydroxylaktone I werden mit wäßrigem Alkali gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsmittels beispielsweise Alkohol oder Tetrahydrofuran in üblicher Weise in die Alkalisalze überführt, aus denen sich nach Ansäuren die freien Säuren erhalten lassen. Die Ammoniumsalze werden mit entsprechenden Aminen aus den freien Säuren in allgemein bekannter Weise erhalten. Die Ester der freien Säuren können aus diesen selbst, aus den entsprechenden Alkalisalzen oder aus den Laktonen I nach üblichen bekannten Verfahren erhalten werden.

Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, eignet sich eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen- oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Falls das Jodid der Formel III nicht als reines Enantiomeres vorliegt, können auch Mischungen der enatiomeren Endprodukte entstehen, die nach allgemein üblichen Verfahren aufgetrennt werden können.

Das chirale Jodid III kann beispielsweise nach einem bekannten Verfahren (J. R. Falck, Tetrahedron Lett 23, 4305 (1982)) aus tri-O-Acetyl-D-glucal hergestellt werden.

Soweit die als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenole II nicht in der Literatur beschrieben sind, lassen sie sich in Analogie zu bekannten Verfahren herstellen (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VI/1 c, 1976). Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Phenolen II, welche die im Formelschema 1 angegebenen allgemeinen Formeln XVII, XVIII und XIX aufweisen wobei die Reste R¹-R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, geht von entsprechend substituierten Phenolen X aus (Formelschema 1). Diese werden in die entsprechenden Allylether XI überführt, vorzugsweise mit Allylbromid in Aceton oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur unter Verwendung einer geeigneten Base z. B. Kaliumcarbonat. Die Allylether XI werden bei erhöhter Temperatur in die entsprechenden Allylphenole XII umgelagert, in vielen Fällen ohne Lösungsmittel aber auch gegebenenfalls unter Verwendung von Diethylanilin als Lösungsmittel. Die so erhaltenen Phenole XII werden an der OH-Gruppe geschützt. Als Schutzgruppe (Z) eignet sich die Benzylgruppe, aber auch andere wie z. B. THP können verwendet werden. Die geschützten Allylphenole XIII werden vorzugsweise mit Diboran oder 9- Borabicyclo (3.3.1) nonan (9-BBN) in Tetrahydrofuran zu den Alkoholen XV (n = 3) hydroboriert. Die Aldehyde XIV werden aus den geschützten Phenolen XIII mit Oxidationsmitteln wie z. B. NaIO₄/OsO₄ oder Ozon entweder direkt erhalten oder durch Glykolspaltung der aus XIII erhaltbaren 1,2-Diole gewonnen. Reduktion der Aldehyde XIV, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, führt zu den Alkoholen XV (n = 2). Die Alkohole der Formel XV (n = 2 oder 3) werden gegebenenfalls in ein reaktionsfähiges Derivat, vorzugsweise Tosylat, Mesylat oder Jodid überführt und mit entsprechenden Phenolen oder Alkoholen in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in geeigneten Lösungsmitteln z. B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid verethert (Verbindungen der Formel XVII gemäß Formelschema, jedoch geschützt). Alternativ können die Alkohole XV (n = 2, 3) mit geeigneten Alkylhalogeniden umgesetzt werden, beispielsweise in Dimethylformamid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base zu den geschützten Ethern entsprechend XVII. Nach Anspalten der Schutzgruppe Z werden die Phenole XVII erhalten. Acylierung der Alkohole XV mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure nach allgemein üblichen Verfahren führt nach Abspaltung der Schutzgruppe Z zu Phenolen der Formel XVIII. Einwirkung von geeigneten Grignard Reagenzien auf die Aldehyde XIV führt zu den Alkoholen XVI. Diese Alkohole werden nach allgemein bekannten Verfahren in die Phenole der Formel XIX (R⁹ = H) überführt. Die Alkohole XVI können mit Oxidationsmitteln in die netsprechenden Ketone überführt werden und dann durch erneutes Einwirken eines Grignard Reagenzes und entsprechend allgemein bekannten Verfahren in die Phenole XIX (R⁸, R⁹ ≠ H) überführt werden. Für Phenole XIX mit n = 0 geht man zweckmäßigerweise von entsprechenden Benzaldehyden, Benzoesäureestern oder aromatischen Ketonen aus.

Formelschema 1

Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen lassen sich nach den erfindungsgemäßen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen:
6(S)-{2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-methyl-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-fluor-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Chlorphenoxy)propyl]-4-fluor-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Methylphenoxy)propyl]-4-fluor-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-chlor-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2,6-Bis-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-4-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2,6-Bis-[3-(4-methylphenoxy)propyl]-4-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-6-allyl-4methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-6-propyl-4methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-chlor-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Methylphenoxy)propyl]-4-chlor-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-methyl-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methyl-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-4-methyl-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-methyl-6-propylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
-6(S)-{2-[2-(4-Methylphenoxy)ethyl]-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[2,2-Bis-(4-methylphenyl)ethyl]4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-(4-Methylbenzyl)-4,6-dimethylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-(4-Methylbenzyl)-6-methylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-(4-Fluorbenzyl)-6-methylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-Bis-(4-methylphenyl)methyl-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-Bis-(4-methylphenyl)methyl-6-methylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-Bis-(4-fluorphenyl)methyl-6-methylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[1-(4-Fluorphenyl-3-methylbutyl]-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[1-(4-Fluorphenyl)2-methylpropyl]-4,6-dimethylphenoxymethyl}3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-(1-Cyclohexyl-1-methyl)ethyl-4,6-dimethylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methyl]ethyl-4,6-dimethylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methylbutyl]-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-{2-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]-6-cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-(2-Cyclohexylmethyl-6-cyclopentyl)phenoxymethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S)-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6-cyclopentylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) [2-)4-Fluorphenyl)-6-cyclopentylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) [2-(2-Cyclohexylethyl)-4,6-dimethylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[2,2-Bis-(4-fluorphenyl)ethyl]-6-Cyclopentylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) [2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,6-dimethylphenoxymethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4-chlor-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
-6(S) {2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4-fluor-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
-6(S) {2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-fluorphenoxy-propyl]-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4,6-dichlorphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-Cyclohexyl-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4-chlor-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-Cyclohexyl-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4-fluor-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-Cyclohexyl-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-6-methylphenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[1-Cyclohexyl-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-4,6-dichlor-phenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-4-fluor-6-methyl-phenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on
6(S) {2-[Cyclohexyl-(4-fluorphenyl)-methyl]-4-chlor-6-methyl-phenoxymethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG- CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterin- Biosynthese (I. R. Sabine, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press, 1983). Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Atherosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel. Ein Ansatzpunkt liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinsynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterin-Biosynthese auf einer frühen Stufe. Sie eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten Cholesterinspiegel verursacht wrden. Eine Reduktion bzw. Verminderung der endogenen Synthese führt zu einer erhöhten Aufnahme von Cholesterin aus dem Plasma in die Zellen. Ein zusätzlicher Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe Gallensäuren-bindender Stoffe wie Anionenaustauscher erzielen. Die erhöhte Gallensäurenausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (M. S. Brown, P. T. Kovanen, J. L. Goldstein, Science 212, 628 (1981): M. S. Brown, J. L. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985 (1), 96). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Sie eignen sich daher zur Hemmung bzw. Verminderung der Cholesterin- Biosynthese und damit zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte Cholesterinspiegel verursacht werden, insbesondere koronare Herzkrankheit, Atherorsklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und ähnliche Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I bzw. der entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren, deren Salzen und Ester, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypercholesterinämie.

Die Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden Säuren, Salze oder Ester werden in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten. Die tägliche Dosis bewegt sich je nach Körpergewicht und Konstruktion des Patienten im Bereich von 3 mg bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich 10-500 mg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Laktone der allgemeinen Formel I, in der Form der freien Säuren VII oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester zur Anwendung kommen, und zwar gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol oder Glycerin, in Triacetin, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B. Diethylenglykoldimethylether oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Poylvinylpyrrolidon oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen wie Stärke, Cyclodextrin oder Polysacchariden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit Zusatzstoffen, die Gallensäuren binden, insbesondere nicht toxische, basische Anionenaustauscherharze, die Gallensäuren in einer nichtresorbierbaren Form im Gastrointestinaltrakt binden. Die Salze der Dihydroxycarbonsäuren können auch als wäßrige Lösung verarbeitet werden.

Die Verbindungen der Formeln IV-VI sind neu und z. B. wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formeln IV, V und VI sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde in folgenden Testsystemen bestimmt: 1) Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität an solubilisierten Enzympräparationen aus Ratten-Lebermikrosomen

Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhytmus mit Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden. Als Substrat diente (S,R) ¹⁴C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von ¹⁴C-Mevalonat von Substrat und anderen Produkten (z. B. ¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In eine Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (= 100%) und solche mit Präparatezusätzen zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase ermittelt (IC₅₀-Wert M=molare Konzentration der Verbindung, die für eine 50%ige Hemmung erforderlich ist)

2) Supprimierung bzw. Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase in Zellkulturen von Fibroblasten

Monolayers von Fibrolasten (L-Zellen) in lipoproteinfreiem Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 3 Stunden) inkubiert, dann wurde die HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellen, modifiziert nach Chang et al. (J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)) bestimmt. Dazu wurden die Zellextrakte mit D, L [³H]-HMG-CoA inkubiert und das unter der Einwirkung der vorhandenen HMG-CoA-Reduktaseaktivität aus den Zellen gebildete Produkt [³H]-Mevalonat nach Cyclisierung zu [³H]-Mevalonolacton dünnschichtchromatographisch vom Ausgangsprodukt getrennt und unter Verwendung eines internen Standards von [¹⁴C]- Mevalonat die Menge des in der Zeiteinheit gebildeten [³H]-Mevalonats, bezogen auf Zellproteinmenge bestimmt. Die unter Zusatz einer bestimmten Konzentration eines Prüfpräparates gefundene HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellkultur wurde prozentual auf jene einer gleichbehandelten ohne Prüfpräparat, jedoch gleicher Lösungsmittelkonzentration, bezogen.

Biologische Prüfergebnisse:

Unter der Bedingung einer dreistündigen Inkubationszeit konfluenter L-Zellen im lipoproteinfreien Nährmedium mit den untersuchten Verbindungen wurden folgende für eine 50%ige Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität (IC₅₀) erforderliche molare Konzentration der Prüfpräparate ermittelt:

Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II

Beispiel 1: 2-Allyl-4,6-dimethylphenol (1) (Formelschema 1, XII)

150 g (1,23 Mol) 2,4-Dimethylphenol, 330 g (2,4 Mol) Kaliumcarbonat und 180 g (1,5 Mol) Allylbromid wurden in 900 ml Aceton 20 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Petrolether und 2n Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, einengen im Vakuum und Destillation ergab 178,7 g (1,08 Mol, 88%) 2,4- Dimethylphenylallylether, Kp. 86°C/7 Torr. Der Allylether wurde unter Rühren ohne Lösungsmittel 3 h auf 210°C erhitzt. Destillation ergab 165,4 g (1,02 Mol, 94%) 2-Allyl-4,6- dimethylphenol (1) Kp. 96-100°C/8 Torr. ¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) : δ = 2,2 (S, 6 H, Methyl-H), 3,3 (d, 2H, -CH₂-), 4,6 (s, 1 H, -OH), 4,8-6,2 (m, 3 H, olefinische H), 6,7 (m, 2 H, aromatische H).

Beispiel 2: 2-Allyl-4,6-dimethylphenylbenzylether (2) (Formelschema 1, XIII)

76,15 g (0,47 Mol) 2-Allyl-4,6-dimethylphenol, 130 g (0,94 Mol) Kaliumcarbonat und 65,5 g (0,52 Mol) Benzylchlorid wurden in 1 l Aceton 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach 20 h wurden nochmals 26 g Kaliumcarbonat und 13 g Benzylchlorid zugegeben. Es wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt und in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels und Destillation ergab 109,8 g (0,44 Mol, 85%) Benzylether 2, Kp.: 147-153°C/0,2 Torr. ¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 2,2 (s, 6 H, Methyl-H), 3,4 (d, 2 H, allyl.-CH₂-), 4,7 (s, 2 H, benzyl.-CH₂-), 4,8-6,2 (m, 3 H, olefinische H), 6,8 (s, 2 H, aromatische H); 7,0-7,4 (m, 5 H, aromatische H).

In Analogie zu Beispiel 1 wurden die Allylphenole 3, 5, 7, 10, 13 und 15 gewonnen und in Analogie zu Beispiel 2 als Benzylether 4, 6, 8, 11, 14 und 16 geschützt.

Tabelle 1 (die Formel entsprechen den den Formel X, XII und XIII des Formelschemas 1)

Beispiel 17: 3-(2-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)propan-1-ol (17) (Formelschema 1, XV)

108,5 g (0,43 Mol) 2-Allyl-4,6-dimethylphenylbenzylether (Beispiel 2) wurden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre mit 9,76 g (0,258 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Innerhalb 5 min wurden unter Rühren 32,5 g (0,258 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich auf ca. 40°C. Man ließ 4 h bei 35-40°C rühren. Anschließend wurden bei 5°C vorsichtig 43 ml Wasser und anschließend 320 ml 14 n wäßrige Natronlauge zugetropft. Schließlich wurden unter Kühlen 65 ml 35 proz. (0,75 Mol) Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und 30 min nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Toluol gegossen und viermal mit Eiswasser und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und einengen im Vakuum ergaben 110,4 g eines hellgelben Öls. Präp. HPLC auf Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1) ergab 89,16 g (0,33 Mol, 76%) Alkohol als hellgelbes Öl.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) : δ = 1,8 (m, 2H, -CH₂-), 2,2 (d, 6H, Methyl-H), 2,7 (t, 2H, Ar-CH₂-), 3,4 (t, 2 H, -CH₂O-), 4,8 (s, 2H, benzyl. -CH₂-) 6,8 (s, 2H, aromatische H), 7,0-7,4 (m, 5H, aromatische H).

Beispiel 18: 3-{2-Benzyloxy-3-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-chlor} propan-1-ol (18) (Formelschema 1, XV)

72,6 ml einer 0,5 m 9-BBN-Lösung (35 mmol) in Tetrahydrofuran wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei Raumtemp. wurden 9,5 g (23,1 mmol) Allylverbindung Beispiel 11 zugetropft und 30 min gerührt. Anschließend wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. nach dem Erkalten wurden nacheinander vorsichtig 14 ml Ethanol, 23 ml 2n wäßrige NaOH (46 mmol) und schlie0lich 6,1 ml (59 mmol) 30 proz. Wasserstoffperoxidlösung. Man ließ 1 h unter Rückfluß kochen. Das Reaktionsgemisch wurde in Toluol gegossen. Die organische Phase wurde dreimal mit Eiswasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, einengen im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 5:1) ergab 9,0 g (21 mmol, 91%) Alkohol 18.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) : δ = 1,4-2,5 (m, 4 H, -CH₂-), 2,5-3,0 (m, 4 H, Ar-CH₂-), 3,5 und 3,8 (jeweils t, jeweils 2H, -OCH₂ -), 4,8 (s, 2H, benzyl. -CH₂-), 6,6-7,5 (m, 11H, aromatische H).

In Analogie zu Beispiel 17 und 18 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Alkohole hergestellt.

Tabelle 2: (vgl. Formelschema 1, XV)

Beispiel 24: 2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4,6-dimethylphenol (24) (Formelschema 1, XVII)

1. 43,5 g (162 mmol) 17 wurden in 160 ml Methylenchlorid und 160 ml Pyridin gelöst und unter kühlen portionsweise mit 37 g (194 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Man ließ auf Raumtemp. kommen. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Toluol aufgenommen und zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂) ergab 51@g (120 mmol, 74%) Tosylat 17a als farbloses Öl.

2. 51 g (120 mmol) Tosylat (17a) wwrden mit 90 g (600 mmol) Natriumjodid in 900 ml Aceton 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man saugte vom unlöslichen ab. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser, zweimal mit 2 proz. wäßriger Natriumbisulfitlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 92 : 8) ergaben 40,6 g (107 mmol, 89%) Jodid 17b als farbloses Öl.

3. 9,62 g (86 mmol) 4-Fluorphenol wurden mit 23,7 g (172 mmol) Kaliumcarbonat in 75 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt. Es wurden 21,8 g (57,3 mmol) Jodid 17b zugegeben und 4 h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase noch einmal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester = 9 : 1) ergab 20,5 g (56,3 mmol, 98%) 4-Fluorphenylether.

4. 20,5 g (56,3 mmol) 4-Fluorphenylether wurden in 200 ml Methanol mit 1 g Pd/C (10%) bei Raumtemp. und Normaldruck hydriert. Nach Chromatographie erhielt man 13,3 g (48,5 mmol, 86%) 2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4,6- dimethylphenol (24).

MS: 274 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) : δ = 1,8-2,3 (s und m, 8H, Methyl-H, -CH₂-), 2,8 (t, 2H, Ar-CH₂-), 3,9 (t, 2H, OCH₂-), 5,1 (s, 1H, OH), 6,7-7,2 (m, 6H, aromatische H).

Beispiel 25: 2-[2-(4-Fluorphenoxyethyl]-4,6-dimethyl phenol (25)

In Analogie zu Beispiel 24 wurde aus Beispiel 38 das Tosylat gemäß Reaktion 21.1 gewonnen und direkt in Dimethylformarmid unter Verwendung von 1.05 Äquivalenten Kaliumcarbonat bei 150°C, mit 4-Fluorphenol umgesetzt. Abspaltung der Schutzgruppe gemäß 24.4 ergab Phenol 25.

MS: 260 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 225 (s, 6H, -CH₃), 3,06 (t, 2H, Ar-CH₂-), 4.20 (t, 2H, -CH₂O), 6.50 (s, 1H, OH), 6.67-7.00 (m, 6H, arom. H)

In Analogie zu Beispiel 24 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Phenole hergestellt. Die Abspaltung der Benzylgruppe wurde bei Chloraromaten unter Zusatz von Essigsäure durchgeführt.

Tabelle 3: (vgl. Formelschema 1, XVII)

Beispiel 32: 2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-chlor-6-(3-pivaloyloxypropyl) phenylbenzylether (32) vgl. Formelschema 1, XVIII, geschützt)

9 g (21 mmol) Alkohol 18 wurden in 90 ml Methylenchlorid und 90 ml Triethylamin gelöst und mit 3,4 g (28 mmol) Pivaloylchlorid über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf Eis/konz. Salzsäure gegossen und die organische Phase einmal mit 2n Salzsäure und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1) ergab 5,12 g (10 mmol, 48%) Pivaloyester 32.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) : δ = 1,2 (s, 9H, Methyl-H), 1,7-2,3 (m, 4H, -CH₂-), 2,5-3,0 (m, 4H, Ar-CH₂-), 3,7-4,3 (m, 4H, -OCH₂-), 4,8 (s, 2H, benzyl. -CH₂-), 6,5-6,6 (m, 11H, aromatische H).

Beispiel 33: 2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-chlor-6-(3-pivaloyloxypropyl) phenol (33) (vgl. Formelschema 1, XVIII)

5,1 g (10 mmol) Pivaloylester wurden in 200 ml Essigsäureethylester und 20 ml Eisessig mit 500 mg Palladium auf Kohle (10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Chromatographie auf Kieselgel erhielt man 3,7 g (8,8 mmol, 87%) Phenol 33.
Schmp.: 78°C
MS: 422 (M⁺), 320

In Analogie zu Beispiel 32 und 33 wurden die Beispiele 34-36 hergestellt.

Beispiel 34:

2-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-methyl-6-(3-pivaloyloxypropyl) phenol, MS: 402 (M⁺), 300, ausgehend von 22.

Beispiel 35:

4,6-Dimethyl-2-(3-pivaloyloxypropyl)phenol, MS: 264 (M⁺) 162, ausgehend von 17.

Beispiel 36:

4,6-Dimethyl-2-[2(R,S)-pivaloylpropyl]phenol, MS: 264 (M⁺), 162, ausgehend von 4,6-Dimethyl-2-[2(R,S)-pivaloyloxypropyl] phenylbenzylether, der bei der Darstellung von 17 anfällt.

Beispiel 37: 2-(2-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)acetaldehyd (37) (vgl. Formelschema 1, XIV)

1. 205 g (0.81 Mol) 2-Allyl-4,6-dimethylphenylbenzylether (Beispiel 2) und 147 g (1,25 Mol) N-Methylmorpholin- N-oxid wurden in 1000 ml Aceton und 750 ml Wasser vorgelegt und mit 200 mg (0.79 mmol) Osmiumtetroxid versetzt. Man ließ 20 h bei Raumtemperatur rühren, gab 5 g Natriumpyrosulfit zu und sättigte mit Natriumchlorid. Das Aceton wurde im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden einmal mit wäßriger NaCl/HCl- und einmal mit wäßriger NaCl/KHCO₃-Lösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kugelrohrdestillation (170-180°C, 0.1 Torr) ergab 114.8 g (0,40 Mol, 50%) Diol. Rf (Kieselgel, Essigester/ Methylenchlorid = 1 : 1) : 0,35.

2. 8.3 g (29.0 mmol) Diol und 14.5 g (67.8 mmol) Natriumperjodat wurden in 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser bei 20-25°C unter Kühlen 30 min gerührt. Man verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ether. Die vereinigten Etherphasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels ergab nach Versetzen mit Toluol und erneutem Abrotieren und Trocknen an der Ölpumpe 7.1 g (28 mmol, 96%) 2-(2-Benzyloxy-3,5- dimethylacetaldehyd (37).

¹H-NMR (CCl₄, 60 MHz): δ = 2,1 (s, 6H, -CH₃), 3,4 (d, 2H, -CH₂-), 4,6 (s, 2H, -CH₂-), 6,6 und 6,8 (jeweils s, jeweils 1H, arom. H), 7,2 ("s", 5H, arom. H), 9,2 (t, 1H, -CHO)

Beispiel 38: 2-(2-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)ethanol (38) (vgl. Formelschema 1, XV)

7,7 g (30,3 mmol) Aldehyd 37 wurden in 50 ml Methanol gelöst vorgelegt und 0.9 g (23,8 mmol) Natriumborhydrid in Eiswasser gelöst bei 15°C zugetropft. Nach 30 min wurde unter Kühlen mit verdünnter Essigsäure angesäuert mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verrührt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kugelrohrdestillation (140°C/0.05 Torr) ergab 6.9 g (27.0 mmol, 89%) Alkohol 38.

¹H-NMR (CCl₄, 60 MHz): δ = 2.2 (s, 6H, -CH₃), 2.7 (t, 2H, -CH₂-), 3.6 (t, 2H, -CH₂-), 4.7 (s, 2H, Benzyl-CH₂), 6.7 (s, 2H, arom. H), 7.2 (m, 5H, arom. H).

Beispiel 39: 4,6-Dimethyl-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]phenol (39) (vgl. Formelschema 1, XIX)

1. Zu einer Grignard-Lösung in Ether aus 2.7 g (111 mmol) Magnesium und 19 g (108 mmol) 4-Fluorbrombenzol wurden bei Raumtemperatur 18.4 g (72 mmol) Aldehyd 37 in Ether zugetropft und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde mit 4n Essigsäure hydrolysiert, und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab nach Kristallisation aus Cyclohexan 18.4 g, 52.6 mmol, 73%) 2-(Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-(4-fluorphenyl) ethanol
Schmp.: 74°C

2. 7 g (20 mmol) Alkohol gemäß Stufe 1., 2,55 g (25 mmol) Acetanhydrid und 2,4 g (30,0 mmol) Pyridin wurden 2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Es wurde Toluol zugegeben und bei 50°C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und zweimal mit 2n Salzsäure und einmal mit gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 7.7 g (19.6 mmol, 98%) 1-Acetoxy-2-(benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-(4-fluorphenyl) ethan

3. 18,4 g (46,9 mmol) Acetat gemäß Stufe 2 wurden in Methanol mit 3 g Palladium auf Kohle (10%) unter Zusatz von 4 g Natriumacetat 6 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen und die etherische Lösung einmal mit Wasser gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Einengen im Vakuum ergab nach Kristallisation aus Cyclohexan 6.6 g (27 mmol, 57%) Phenol 39.
Schmp.: 70-72°C

¹H-NMR (CCl₄, 60 MHz): δ = 2.2 ("s", 6H, -CH₃), 2,8 ("s", 4H, -CH₂-), 4.1 (s, 1H, OH), 6.5-7.2 (m, 6H, arom. H)
MS: 244 (M⁺)

Beispiel 40: 4.6-Dimethyl-2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]phenol (40)

In Analogie zu Beispiel 39 wurde Beispiel 40 erhalten.

Beispiel 41: 4,6-Dimethyl-2-[2,2-bis-(4-fluorphenyl)ethyl]phenol (41) (vgl. Formelschema 1, XIX)

1. Zu 4,75 g (37.4 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfte man bei -65°C 5.8 g (74,2 mmol) Dimethylsulfoxid in 10 ml Methylenchlorid. Man ließ 30 min bei dieser Temperatur rühren und tropfte dann 9.5 g (27.1 mmol) Alkohol gemäß Beispiel 39, Stufe 1 in 20 ml Methylenchlorid zu und ließ 30 min bei -65°C rühren. Anschließend wurden 15 g (148 mmol) Triethylamin zugetropft. Es wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 8 g (23 mmol, 85%) 2-(Benzyloxy-3,5-dimethyl)-1-(4-fluorphenyl)ethan-1- on (56)
Schmp.: 99°C.

¹H-NMR (CCl₄, 60 MHz): δ = 2.2 ("d", 6H, -CH₃), 4.0 (s, 2H, -CH₂-), 4.7 (s, 2H, OCH₂-), 6.6-7.8 (m, 11H, arom. H)

2. 6.4 g (34 mmol) 1,2-Dibromethan wurden zu 0,85 g (35 mmol) Magnesium in Diethylether getropft und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Mit einer Spritze wurde die Lösung zu einer Grignardlösung aus 0,85 g (35 mmol) Magnesium und 6 g (34,3 mmol) 4-Fluorbrombenzol in Diethylether getropft. Anschließend wurden 6.8 g (19.5 mmol) Keton gemäß Stufe 1 in Ether zugetropft und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man hydrolysierte mit Eis/ HCl, extrahierte dreimal mit Ether, wusch die vereinigten Etherphasen einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknete mit Magnesiumsulfat. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 7.3 g (16.4 mmol, 84%) Alkohol
Schmp.: 119-120°C

3. 7,0 Alkohol gemäß Stufe 2 wurde in Toluol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 1 h am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wurde die Lösung einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und einrotiert. Der Rückstand wurde mit Palladium auf Kohle (10%) in Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Übliche Aufarbeitung. Kugelrohrdestillation: 150-160°C, 0.05 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 2.16 ("d", 6H, -CH₃), 3.25 (d, 2H, -CH₂-), 4.17 (s, 1H, -OH), 4.30 (t, 1H, Methin-H), 6.42-7.33 (m, 10H, arom. H).
MS: 338 (M⁺)

Beispiel 42: 4.6-Dimethyl-2-[2-(4-fluorphenyl)-2-isobutylethyl]phenol (42)

In Analogie zu Beispiel 41 wurde Beispiel 42 erhalten. An Stelle der Grignard-Verbindung wurde i-Butyllithium mit Keton gemäß Beispiel 41, Stufe 1 umgesetzt.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 0.66-1.0 (m, 6H, -CH₃), 1.2-1.8 (m, 3H, -CH₂- und Methin-H), 2.17 ("s", 6H, -CH₃), 2.6-3.1 (m, 3H, -CH₂- und Methin-H), 4.1 (s, 1H, OH), 6.4-7.2 (m, 6H, arom. H)
MS; 300 (M⁺)

Beispiel 43-45:

In Analogie zu Beispiel 41 und 42 wurden ausgehend von 4.6-Dimethyl-2-(4-fluorbenzoyl)phenol (vergl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/2a, 1973) die Beispiele 43, 43a, 43b, 44 und 44a gewonnen. Umsetzung des vorstehend genannten Phenols mit Cyclohexylmagnesiumbromid und anschließender Hydrogenolyse ergab das Beispiel 44b. 45 erhielt man durch Reduktion des vorstehend genannten Phenols mit Natriumborhydrid und anschließender Hydrogenolyse. Bei Verwendung des entsprechenden o-Methyl-p-chlor-phenols als Startmaterial erhielt man 43c analog zu 43. Aus den Friedel-Crafts-Acylierungsprodukten von 2,4-Dimethylphenol bzw. 2-Methyl-4-chlorphenol mit Cyclohexancarbonsäurechlorid erhielt man 45a bzw. 45b analog zu 45.

43: 4,6-Dimethyl-2-[bis(4-fluorphenyl)methyl]phenol

43a: 4,6-Dimethyl-2-[(4-fluorphenyl,4-methoxyphenyl) methyl]phenol

43b: 4,6-Dimethyl-2-[(4-fluorphenyl,3-trifluormethylphenyl) methyl]phenol

43c: 4-Chlor-6-methyl-2-[bis-(4-fluorphenyl)methyl]phenol

44: 4,6-Dimethyl-2-[1-(4-fluorphenyl)ethyl]phenol

44a: 4,6-Dimethyl-2-[(4-fluorphenyl,isobutyl)methyl] phenol

44b: 4,6-Dimethyl-2-[(4-fluorphenyl,cyclohexyl)methyl] phenol

45: 4,6-Dimethyl-2-(4-fluorbenzyl)phenol

45a: 4,6-Dimethyl-2-(cyclohexylmethyl)-phenol

45b: 4-Chlor-6-methyl-2-(cyclohexylmethyl)-phenol

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel III

Beispiel 46 4(R)-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-2(R,S)-methoxy-6(S)-(4- methylphenylsulfonyloxymethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (46)

(Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982))

60 g (150 mmol) Alkohol 4(R)-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-2 (R,S)-methoxy-6(S)-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran (Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982)) wurden in 240 ml trockenem Methylenchlorid und 240 ml trockenem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 56 g (293 mmol) p- Toluolsulfonsäurechlorid portionsweise versetzt. Man ließ 3 h bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum weitgehend abgezogen und der Rückstand zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die organischen Phase wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum (zur vollständigen Entfernung des Pyridins wurde der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und erneut einrotiert) und Chromatographie aus Kieselgel (CH₂Cl₂) ergab 79 g (142 mmol), 95%) Tosylat 46 als farbloses Öl.
(DC:Chloroform/Essigester = 9 : 1, Rf = 0.63)

Beispiel 47, (III): 4(R)-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-6(S)-jodmethyl-2(R,S)- methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H)-pyran (47)

(Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982))

79 g (142 mmol) Tosylat 46 wurden in trockenem Aceton mit 43 g (286 mmol) Natriumjodid unter Rückfluß erhitzt. Bis zur vollständigen Reaktion wurde noch zusätzlich 107 g (713 mmol) Natriumjodid zugegeben, DC-Kontrolle (Chloroform).
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Etherphase wurde nacheinander zweimal mit Wasser, einmal mit wenig Natriumbisulfitlösung und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel (Toluol) ergab 68 g (134 mmol, 94%) Jodid 47 (III) als farbloses Öl.

Herstellung der Endprodukte
Umsetzung von Verbindungen der Formeln II + III zu Verbindungen der Formel IV

Beispiel 48a: 6(S)-{4,6-Dimethyl-2-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenoxymethyl}- 3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-methoxy-4(R)-(t- butyldiphenylsilyloxy)-2H-pyran (48a)

14,5 g (53 mmol) Phenol 24 und 14,6 g (105 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt und mit 18 g (35 mmol) Jodid 47 in 200 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach 10 h bei 60°C wurde mit Wasser und Ether versetzt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden einmal mit Wasser gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels ergab nach Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9 : 1) 18,3 g (28 mmol, 80%) Alkylierungsprodukt 48a.
MS: C₄₀H₄₉FO₅Si, 656 (M⁺).

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,1 (s, 9H, t-Bu), 2,3 ("d", 6H, -CH₃), 3,5 (s, 3H, OCH₃), 3,7-5,1 (m, 7H, Methin-H und -OCH₂-), 6,7-7,8 (m, 16H, arom. H).

In Analogie zu Beispiel 48a, wurden aus entsprechenden Phenolen und dem Jodid 47 die in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele 48b-48ii erhalten.

Tabelle 4

Umsetzung von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel V.

Beispiel 49a: 6(s)-{4,6-Dimethyl-2-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenoxymethyl}- 3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-hydroxy-4(R)-(t- butyldiphenylsilyloxy)-2H-pyran (49a)

1,4 g (2,13 mmol) Alkylierungsprodukt 48a wurden in 75 ml Tetrahydrofuran, 75 ml Wasser und 105 ml Eisessig 18 h zwischen 70 und 80°C gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zur Entfernung noch vorhandener Essigsäurereste mit Toluol versetzt und erneut einrotiert. Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester = 8 : 2) ergab 950 mg (1,48 mmol, 70%) Hydrolyseprodukt 49a.
MS: C₃₉H₄₇FO₄Si, 642 (M⁺), 624 (M⁺-H₂O)
DC. Rf = 0,18 (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1).

In Analogie zu Beispiel 49a wurden aus den Beispielen 48b-48ii die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 49b-49ii erhalten.

Umsetzung von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI

Beispiel 50a: 6(S)-{4,6-Dimethyl-2-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenoxymethyl}- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyldiphenylsilyloxy) -2H-pyran-2-on (50a)

9,66 g (96,6 mmol) Chromtrioxid wurden in 250 ml trockenem Methylenchlorid vorgelegt und bei Raumtemp. 15,3 g (193.3 mmol) Pyridin zugetropft. Man ließ 20 min bei Raumtemp. rühren und tropfte dann bei Raumtemp. 6,2 g (9,66 mmol) Hydrolyseprodukt 49a in 250 ml Methylenchlorid zu. Nach 30 min bei Raumtemp. wurde mit Methylenchlorid verdünnt, über Celite abgesaugt und der Rückstand gründlich mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester = 1 : 1 aufgenommen und erneut über Celite abgesaugt. Einengen im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester = 8 : 2) ergab 5,34 g (8,34 mmol, 86%) Lakton 50a.
MS: C₃₉H₄₅FO₅Si, 640 (M⁺)

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,1 (s, 9H, t-Bu), 1,8-2,9 (m, 14H, -CH₃ und -CH₂-), 3,9 (m, 4H, -OCH₂-), 4,4 und 5,1 (jeweils m, je 1H, Methin-H), 6,7-7,8 (m, 16H, arom. H)

In Analogie zu Beispiel 50a wurden aus den Beispielen 49b-49ii die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 50b-50ii hergestellt.

Umsetzung von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel I

Beispiel 51a: 6(S)-{4,6-Dimethyl-2-[3,(4-fluorphenoxy)propyl]phenoxymethyl}- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on (51a)

950 mg (1,48 mmol) Silylverbindung 50a wurden bei Raumtemp. in 60 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 355 mg (5,92 mmol) Eisessig versetzt. Anschließend wurden 1,4 g (4,44 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat zugegeben. Nach 16 h Raumtemp. wurde das Lösungsmittel weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde nach einmal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wusch man einmal mit Wasser. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatopraphie auf Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester = 1 : 1) ergab 470 mg (1,17 mmol, 79%) Hydroxylakton 51a.
MS: C₂₃H₂₇FO₅, 402 (M⁺), 384 (M⁺-H₂O).

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,82 (breit, 1H, OH), 2,00-2,20 (m, 4H, Methylen-H), 2,25 und 2,27 (jeweils s, je 3H, -CH₃), 2,68-2,83 (m, 4H, Ar-Ch₂ und -CH₂CO), 3,88-4,01 (m, 4H, -OCH₂), 4,50 und 5,00 (jeweils m, je 1H, Methin-H), 6,80-7,10 (m, 6H, arom. H).

In Analogie zu Beispiel 51a wurden aus 50b-50ii die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiel 51b-51ii erhalten.

Tabelle 5: charakteristische Daten (¹H-NMR in CDCl₃, δ; DC auf Kieselgel, Rf)

Beispiel 52 1: 3(R), 5 (S)-Dihydroxy-6-{4-chlor-2-[3-(4-fluorphenoxy) propyl]phenoxy}hexansäure Natriumsalz (52 1)

200 mg (0,49 mmol) Lakton 51 1 wurden in 15 ml Tetrahydrofuran mit 4,6 ml 0,1n wäßriger Natrolauge (0,46 mmol) versetzt. Nach 1h bei Raumtemp. wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Toluol versetzt und einrotiert. Kristallisation mit Diisopropylether ergab 175 mg (0,39 mmol, 80%) Natriumsaltz 52 1.
Schmp.: 215°C (Zers.)

¹H-NMR (270 MHz, D₂O): δ = 1,75, 2,00, 2,35 und 2,78 (jeweils m, je 2H, Methylen-H), 3,80-4,20 (m, 6H, -OCH₂- und Methin-H), 6,80-7,25 (m, 7H, arom. H).

In Analogie zu Beispiel 52 1 wurden die entsprechenden Natriumsalze aus den Hydroxylaktonen 51a-51ii (Tabelle 5) hergestellt. In einigen Fällen wurde an Stelle von Tetrahydrofuran Methanol als Lösungsmittel verwendet.

Claims (9)

1. 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen, b) Cycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen oder c) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkyl- bzw. Alkenylreste ihrerseits 1-3-fach substituiert sein können mit
α) geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxyreesten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettig oder verzweigten Alkenyloxy- oder Alkinyloxyresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
β) Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, unsubstituierten Phenyl-, α- oder β-Thienylresten, oder Phenyl-, α- oder β-Thienylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
γ) unsubstituierten Phenoxy-, Benzyloxy-, α- oder β-Thienyloxyresten, oder Phenoxy-, Benzyloxy-, α- oder β- Thienyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
γ der Gruppe wobei R⁶ bedeutet:
einen geradkettigen oder verzeigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest mit jeweils 3-8 C-Atomen, oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen
Phenylrest, welcher seinerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, oder einen 3-Pyridylrest,
R² und R⁴, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen bedeuten und
R³ Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
R¹ und R⁵, beide gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen,
b) Cycloalkyl mit 5 bis 6 C-Atomen, Phenyl, das im Kern 1- 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen, oder
c) 1. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl- bzw. Alkenylrest seinerseits 1-2-fach substituiert sein kann mit Phenylresten, die ihrerseits im Kern 1 bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
2. geradkettiges, mit O-COR⁶ substituiertes Alkyl der Formel worin n = 1 bis 3 und R⁶ einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen, oder einen Phenylrest, welcher seinerseits im Kern 1-3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet,
3. geradkettiges mit OR⁷ substituiertes Alkyl der Formel -(CH₂) _n OR⁷,worin n = 1 bis 3 und R⁷ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen, oder einen Phenylrest oder Benzylrest, welche ihrerseits im aromatischen Kern 1-3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet, darstellen
R² und R⁴ Wasserstoff und
R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Propenyl, Allyl Fluor oder Chlor bedeuten.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
1) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
2) die Gruppe mit n = 1-3, wobei R⁶ bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Phenyl oder im Kern 1- bis 3-fach substituiertes Phenyl mit Halogen, Methyl oder Methoxy, oder
3) die Gruppe -(CH₂) _n OR⁷, mit n = 1 bis 3, wobei R⁷ bedeutet: Wasserstoff, Methyl, geradkettiges oder verzweigten Alkyl oder Alkenyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Phenyl oder Benzyl, wobei die aromatischen Kerne 1-3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, oder
4) eine Alkylgruppe der Formel -(CH₂) _n CHR⁸R⁹worin n = 0 bis 2 ist und R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Benzyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Kerne 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, bedeuten, darstellen,
R² und R⁴ Wasserstoff und
R³ Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) entsprechend substituierte Phenole der Formel II, worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, mit dem chiralen Jodid der Formel III worin R¹⁰ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet,
in die Ether der Formel IV worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, überführt
b) die Ether der Formel IV zu den entsprechenden Halbacetalen der Formel V worin R¹ bis R⁵ und R¹⁰ die zu Formel I bzw. III angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert,
c) die Halbacetale der Formel V zu den entsprechenden Lactonen der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert und
d) die geschützten Hydroxylaktone der Formel VI in die 6- Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one der Formel I überführt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel VII deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltene Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.

5. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Therapie der Hyperchosterinämie

7. Ether der Formel IV worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben

8. Halbacetale der Formel V worin R¹ bis R⁵ und R¹⁰ die zu Formel I bzw. III angegebenen Bedeutungen haben.

9. Lactone der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R¹⁰ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben.