DE3527477A1

DE3527477A1 - Verfahren zur herstellung von hydantoinderivaten

Info

Publication number: DE3527477A1
Application number: DE19853527477
Authority: DE
Inventors: Jun Tanaka; Kazuo Nakayasu
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1984-05-02
Filing date: 1985-07-31
Publication date: 1987-02-12
Also published as: FR2585701A1; US4672127A; JPH0451550B2; JPS60233063A; NL8502147A; FR2585701B1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, wie α-Ketocarbonsäuren und Aminosäuren, einschl. Phenylalanin, darstellen.

Typischerweise werden 5-substituierte Hydantoine nach dem sog. Wheeler-Hoffman-Verfahren hergestellt; vgl. J. Am. Chem. Soc., Bd. 45 (1911), S. 369. Gemäss diesem Verfahren werden Carbonylverbindungen, insbesondere Aldehyde, und Hydantoine in Gegenwart von Essigsäure und wasserfreiem Natriumacetat kondensiert. Ferner kann diese Umsetzung in Gegenwart von wasserfreiem Piperazin durchgeführt werden; vgl. Org. Syn., Coll. Vol. 5, 627.

Diese Verfahren weisen jedoch bei der grosstechnischen Durchführung Nachteile insofern auf, als bei der Umsetzung teure organische Lösungsmittel verwendet werden müssen und die Ausbeute an den gewünschten Hydantoinderivaten nur etwa 70 Prozent beträgt.

Aufgabe der Erfindung ist es, die vorerwähnten Nachteile des Stands der Technik zu beseitigen und ein Verfahren zur grosstechnischen Herstellung von gut kristallisierbaren Hydantoinderivaten, d. h. 5-substituierten Hydantoinen, bereitzustellen, das in einem wässrigen Medium in hoher Ausbeute und in relativ kurzer Reaktionszeit abläuft.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Carbonylverbindung in Gegenwart von (I) einer Aminosäure oder eines Salzes davon und (II) einer anorganischen Alkaliverbindung in einem wässrigen Medium umsetzt.

Beim erfindungsgemässen Verfahren werden die gewünschten Hydantoinderivate in hohen Ausbeuten gebildet, indem man Hydantoin, d. h. 2,4-Imidazolidindion, mit Carbonylverbindungen in Gegenwart von (I) Aminosäuren oder Salzen davon und (II) anorganischen Alkaliverbindungen in einem wässrigen Medium bei Einhaltung relativ kurzer Reaktionszeiten umsetzt, wobei keine wesentlichen Mengen an unerwünschten Nebenprodukten gebildet werden.

Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich folgendermassen wiedergeben: wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Alkylreste, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, oder R¹ ein Wasserstoffatom und R² einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die mit einem oder mehreren Substituenten, z. B. Halogenatomen, Hydroxylresten, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, niederen Alkylmercaptoresten, niederen Alkanoylresten oder niederen Alkanoylaminoresten substituiert sein kann, wobei zwei Substituenten gleich oder verschieden sein können oder zusammen einen cyclischen Rest bilden können.

Beispiele für als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemässen Verfahren geeignete Carbonylverbindungen sind nachstehend aufgeführt: Benzaldehyd; Arylaldehyde, wie p-Hydroxybenzaldehyd, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, p-Methylbenzaldehyd, o-Hydroxybenzaldehyd, 3,4-Methylendihydroxybenzaldehyd, p-Äthylbenzaldehyd, p-Isopropylbenzaldehyd, p-Acetoxybenzaldehyd, p-Acetoaminobenzaldehyd, p-Methylthiobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd und p-Fluorbenzaldehyd; Aldehyde der allgemeinen Formel in der R³ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. Isobutylaldehyd, 2-Methylbutylaldehyd, 2-Methylamylaldehyd und 2,3-Dimethylbutylaldehyd; und Ketone der allgemeinen Formel in der R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, z. B. Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylpropylketon, Methylisopropylketon, Methylbutylketon und Methylisobutylketon. Obgleich es keine kritischen Grenzen für die umzusetzenden Mengen an Hydantoin und Carbonylverbindung gibt, wird die Carbonylverbindung vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol und insbesondere von 1,0 bis 2,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Hydantoin, verwendet.

Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren geeignete Aminosäuren sind nachstehend aufgeführt: Glutaminsäure, Asparaginsäure, Lysin, Arginin, Ornithin, Glycin, α-Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, β-Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Dopa, Phenylglycin, Serin, Threonin, Methionin, Taurin, S-Carboxymethylcystein, γ-Aminobuttersäure, Tranexamsäure, 3-Aminocyclohexancarbonsäure und deren Salze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calciumsalze und Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Salzsäure und Schwefelsäure. Diese Verbindungen können allein oder im Gemisch miteinander verwendet werden. Obgleich es keine kritischen Beschränkungen hinsichtlich der Mengen an Aminosäuren oder deren Salzen gibt, werden die Aminosäuren oder deren Salze vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 2 Mol und insbesondere 0,3 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol Hydantoin, verwendet. Die Verwendung einer zu geringen Menge an Aminosäuren oder deren Salzen führt nicht zu der gewünschten Ausbeute, während bei Verwendung von zu grossen Mengen an Aminosäuren oder deren Salzen sich keine weitere Verbesserung der Ausbeute an der gewünschten Verbindung ergibt und dies daher nicht wirtschaftlich ist.

Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare anorganische Alkaliverbindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallsulfite, wie Natriumsulfit, und Erdalkalimetallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid. Aus praktischen Gesichtspunkten werden als Alkaliverbindungen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt. Selbstverständlich ist festzuhalten, dass es hinsichtlich der Art der Alkaliverbindungen keine kritischen Beschränkungen gibt.

Diese Alkaliverbindungen werden im allgemeinen in solchen Mengen verwendet, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8 bis 12 und vorzugsweise 9 bis 10 eingestellt wird. Der Grund hierfür ist, dass bei Verwendung der Aminosäure unter sauren oder neutralen Bedingungen die gewünschte Verbesserung nicht erzielbar ist. Wird beispielsweise Benzaldehyd mit Hydantoin in Gegenwart von Glycin umgesetzt, so wird die Alkaliverbindung im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 2 Mol und insbesondere von 0,1 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol Glycin, verwendet. Wenn es erforderlich ist, eine Säure zur pH-Einstellung zu verwenden, so sollte eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, eingesetzt werden.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die vorerwähnte Umsetzung in einem wässrigen Medium, wie Wasser oder einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an einem hydrophilen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Beispiele für derartige hydrophile Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglykol, Trimethylglykol und Triäthylenglykol, und Dioxan.

Obgleich es hinsichtlich der Reaktionstemperatur, des Reaktionsdrucks und der Reaktionszeit keine kritischen Beschränkungen gibt, wird die erfindungsgemässe Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 40 bis 100°C und insbesondere von 60 bis 80°C unter einem Druck von 1 bis 10 at und vorzugsweise von 1 bis 2 at bei Einhaltung von Reaktionszeiten von 1 bis 10 Stunden und vorzugsweise von 2 bis 5 Stunden durchgeführt.

Beim erfindungsgemässen Verfahren fallen die gebildeten 5-substituierten Hydantoinderivate, wie 5-Benzylidenhydantoin, 5-Arylidenhydantoin und 5-Alkylidenhydantoin, mit fortschreitender Umsetzung als Kristalle im Reaktionsmedium aus, da diese Hydantoinderivate in Wasser nur wenig löslich sind. Daher lassen sich die erhaltenen Produkte leicht aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und gewinnen, beispielsweise durch Zentrifugation.

Nachstehen wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Ein 500 ml fassender Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgerüstet ist, wird in ein Bad konstanter Temperatur gestellt. 37,5 g Glycin und 26,5 g Natriumcarbonat werden im Kolben in 200 ml Wasser gelöst. Anschliessend werden 53,0 g Benzaldehyd und 50,0 g Hydantoin zu der erhaltenen Lösung gegeben. Man lässt das Gemisch bei einer Temperatur von 100°C 1 Stunde unter Rühren umsetzen. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,7 bis 9,4 gehalten. Nach Kühlen wird das ausgefällte 5-Benzylidenhydantoin aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen. Man erhält 83,0 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 88 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 2

200 ml Wasser, 18,8 g Glycin und 7,0 g Kaliumhydroxid werden in der Apparatur gemäss Beispiel 1 vorgelegt. Nach Lösen des Gemisches werden 53,0 g Benzaldehyd und 50 g Hydantoin zu der Lösung zugesetzt. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei 80°C unter Rühren umsetzen. Während der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,6 bis 9,3 gehalten. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches wird das ausgefällte 5-Benzylidenhydantoin aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen. Man erhält 86,1 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 92 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 3

200 ml Wasser, 40 ml Äthanol, 18,8 g Glycin und 3,0 g Natriumhydroxid werden in der Apparatur gemäss Beispiel 1 vorgelegt. Das Gemisch wird mit 53,0 g Benzaldehyd und 50,0 g Hydantoin versetzt. Man lässt das Gemisch 4 Stunden unter Rühren bei 70°C umsetzen. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,3 bis 9,1 gehalten. Nach Kühlen wird das ausgefallene 5-Benzylidenhydantoin aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen. Man erhält 88,3 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 94 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 1

200 ml Wasser und 37,5 g Glycin werden in der Apparatur gemäss Beispiel 1 vorgelegt. Nach Auflösen des Glycins im Wasser wird die Lösung mit 53,0 g Benzaldehyd und 50,0 g Hydantoin versetzt. Man lässt das Gemisch 12 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 100°C umsetzen. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 6,5 bis 5,5 gehalten. Nach Kühlen wird das ausgefallene 5-Benzylidenhydantoin aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen. Die Ausbeute beträgt 53,7 g (57 Prozent, bezogen auf das Hydantoin).

Vergleichsbeispiel 2

200 ml Wasser und 10,0 g Natriumhydroxid werden in der Apparatur gemäss Beispiel 1 vorgelegt. Nach Auflösen des Gemisches werden 53,0 g Benzaldehyd und 50,0 g Hydantoin zu der Lösung gegeben. Anschliessend lässt man das Gemisch 12 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 80°C umsetzen. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 13,0 bis 12,5 gehalten. Nach Kühlen wird das ausgefallene 5-Benzylidenhydantoin aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen. Die Ausbeute beträgt 36,6 g (39 Prozent, bezogen auf das Hydantoin).

Beispiel 4

Ein 500 ml fassender, teilbarer Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgerüstet ist, wird in in Bad konstanter Temperatur gestellt. 200 ml Wasser, 50,0 g (0,50 Mol) Hydantoin, 18,8 g (0,25 Mol) Glycin, 5,0 g (0,125 Mol) festes Natriumhydroxid und 61,1 g (0,50 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd werden in dem Kolben vorgelegt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 80°C erwärmt. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,8 bis 9,6 gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man durch Zentrifugation 93,0 g 5-p-Hydroxybenzyliden. Die Ausbeute beträgt 91,2 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 5

5-(3,4-Dihydroxybenzyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 4 hergestellt, mit der Abänderung, dass 45,7 g (0,25 Mol) L-Lysin-hydrochlorid und 69,1 g (0,50 Mol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd anstelle von Glycin bzw. p-Hydroxybenzaldehyd verwendet werden. Während der Umsetzung beträgt der pH- Wert des Reaktionsgemisches 9,4 bis 9,2. Man erhält 102,5 g 5-(3,4-Dihydroxybenzyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 93,2 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 6

5-(p-Methoxybenzyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 4 hergestellt, mit der Abänderung, dass 46,8 g (0,25 Mol) Natrium-L-glutamat-monohydrat und 68,1 g (0,50 Mol) p-Methoxybenzaldehyd anstelle von Glycin bzw. p-Hydroxybenzaldehyd verwendet werden. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,9 bis 9,7 eingestellt. Man erhält 104,5 g 5-(p-Methoxybenzyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 95,9 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 7

5-(p-Methylbenzyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 4 hergestellt, mit der Abänderung, dass 31,3 g (0,25 Mol) Taurin und 60,0 g (0,50 Mol) p-Tolualdehyd anstelle von Glycin bzw. p-Hydroxybenzaldehyd verwendet werden. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9,8 bis 9,6 gehalten. Man erhält 94,5 g 5-(p-Methylbenzyliden)- hydantoin. Die Ausbeute beträgt 93,6 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 8

5-(o-Hydroxybenzyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 4 hergestellt, mit der Abänderung, dass 22,2 g (0,25 Mol) β-Alanin und 61,1 g (0,50 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd anstelle von Glycin bzw. p-Hydroxybenzaldehyd verwendet werden und dass die Reaktionszeit 6 Stunden beträgt. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,6 bis 9,2. Man erhält 89,3 g 5-(o-Hydroxybenzyliden)- hydantoin. Die Ausbeute beträgt 87,5 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 9

5-(3,4-Methylidendioxybenzyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 4 hergestellt, mit der Abänderung, dass 75,0 g (0,50 Mol) 3,4-Methylendioxybenzaldehyd anstelle von p- Hydroxybenzaldehyd verwendet wird. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,8 bis 9,6. Man erhält 5-(3,4-Methylidendioxybenzyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 94,1 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 10

Ein 500 ml fassender, teilbarer Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgerüstet ist, wird in ein Bad von konstanter Temperatur gestellt. 200 ml Wasser, 50,5 g (0,50 Mol) Hydantoin, 22,3 g (0,25 Mol) Alanin, 5,0 g (0,125 Mol) festes Natriumhydroxid und 53,0 g (0,50 Mol) Benzaldehyd werden im Kolben vorgelegt. Das Gemisch wird erwärmt und 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 80°C umgesetzt. Während dieser Zeit beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,8 bis 9,6. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches erhält man durch Zentrifugation 87,0 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 92,6 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 11

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 46,8 g (0,25 Mol) Natrium-L-glutamat- monohydrat anstelle von Alanin verwendet werden. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,8 bis 9,5. Man erhält 82,5 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 87,8 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 12

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 45,7 g (0,25 Mol) L-Lysin-hydrochlorid anstelle von Alanin verwendet werden und dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Kaliumhydroxid eingestellt wird. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt 9,6 bis 9,3. Man erhält 86,6 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 92,1 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 13

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 13,3 g (0,15 Mol) β-Alanin anstelle von Alanin verwendet werden und dass der pH-Wert mit Kaliumhydroxid eingestellt wird. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,9 bis 9,7. Man erhält 79,5 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 84,6 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 14

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 13,3 g (0,15 Mol) L-Phenylalanin anstelle von Alanin verwendet werden und dass die Reaktionszeit 10 Stunden beträgt. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,7 bis 9,4. Man erhält 77,0 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 81,9 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 42,1 g (0,40 Mol) L-Serin anstelle von Alanin verwendet werden. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,1 bis 8,9. Man erhält 75,4 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 80,2 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 16

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 31,3 g (0,25 Mol) Taurin anstelle von Alanin verwendet werden. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemisches 9,5 bis 9,3. Man erhält 82,7 g 5-Benzylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 88,0 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 3

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 32,0 g (0,80 Mol) Natriumhydroxid auf 12,5 bis 12,0 eingestellt wird. Die Ausbeute an 5-Benzylidenhydantoin beträgt 52,6 g (54,0 Prozent, bezogen auf das Hydantoin). Nach der Umsetzung wird kein Hydantoin im Reaktionsgemisch gefunden.

Vergleichsbeispiel 4

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 0,7 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid auf 8,0 bis 7,5 eingestellt wird. Die Ausbeute an 5-Benzylidenhydantoin beträgt 69,7 g (74,1 Prozent, bezogen auf das Hydantoin).

Vergleichsbeispiel 5

5-Benzylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, mit der Abänderung, dass 8,9 g (0,10 Mol) Alanin und 1,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid verwendet werden und dass die Umsetzung 9 Stunden durchgeführt wird. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt während der Umsetzung 8,1 bis 7,5. Die Ausbeute an 5-Benzylidenhydantoin beträgt 72,1 g (76,7 Prozent, bezogen auf das Hydantoin).

Beispiel 17

Ein 500 ml fassender, teilbarer Kolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgerüstet ist, wird in ein Bad von konstanter Temperatur gestellt. 200 ml Wasser, 50,0 g (0,50 Mol) Hydantoin, 58,0 g (1,00 Mol) Aceton, 37,5 g (0,50 Mol) Glycin und 10,0 g (0,25 Mol) Natriumhydroxid werden im Kolben vorgelegt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 60 bis 65°C erwärmt. Während der Umsetzung beträgt der pH-Wert des Reaktiongemisches 9,8 bis 9,6. Nach Kühlen werden die gebildeten Kristalle durch Zentrifugation gewonnen. Man erhält 64,5 g 5-Isopropylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 92,1 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 6

5-Isopropylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Reaktion durch Zugabe von 33,0 g Natriumhydroxid auf 12,8 bis 12,0 eingestellt wird. Nach Kühlen erhält man 17,0 g 5-Isopropylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 24,3 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 7

5-Isopropylidenhydantoin wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Umsetzung durch Zugabe von 2,1 g Natriumhydroxid auf 7,5 bis 6,8 eingestellt wird. Nach Kühlen erhält man durch Zentrifugation 7,5 g 5-Isopropylidenhydantoin. Die Ausbeute beträgt 10,7 Prozent.

Beispiel 18

Ein 500 ml fassender, teibarer Kolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgerüstet ist, wird in ein Bad von konstanter Temperatur gestellt. 200 ml Wasser, 50,0 g (0,50 Mol) Hydantoin, 72,1 g (1,00 Mol) Isobutyraldehyd, 28,1 g (0,38 Mol) Glycin und 7,5 g (0,19 Mol) Natriumhydroxid werden im Kolben vorgelegt. Das Gemisch wird erwärmt und 7 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 70 bis 75°C umgesetzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt während der Umsetzung 9,5 bis 9,3. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle durch Zentrifugation gewonnen. Man erhält 65,1 g 5-(2- Methylpropyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 84,5 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Beispiel 19

5-(2-Methylpropyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 18 hergestellt, mit der Abänderung, dass 26,8 g (0,30 Mol) Alanin, 8,6 g (0,15 Mol) Calciumhydroxid und 64,6 g (0,75 Mol) 2-Methylbutyraldehyd anstelle von Glycin, Natriumhydroxid und Isobutyraldehyd verwendet werden und dass die Umsetzung 4 Stunden bei einer Temperatur von 80°C durchgeführt wird. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt während der Umsetzung 9,4 bis 9,2. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle durch Zentrifugation gewonnen. Man erhält 74,5 g 5-(2-Methylbutyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 88,6 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 8

5-(2-Methylpropyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 18 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Umsetzung durch Zugabe von 46,1 g Natriumhydroxid auf 12,9 bis 12,2 eingestellt wird. Nach Kühlen erhält man durch Zentrifugation 24,0 g 5-(2- Methylpropyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 31,2 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Vergleichsbeispiel 9

5-(2-Methylpropyliden)-hydantoin wird gemäss Beispiel 18 hergestellt, mit der Abänderung, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Umsetzung durch Zugabe von 2,7 g Natriumhydroxid auf 7,6 bis 7,0 eingestellt wird. Nach Kühlen erhält man durch Zentrifugation 8,9 g 5-(2- Methylpropyliden)-hydantoin. Die Ausbeute beträgt 11,5 Prozent, bezogen auf das Hydantoin.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydantoin mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart von (I) einer Aminosäure oder eines Salzes davon und (II) einer anorganischen Alkaliverbindung in einem wässrigen Medium umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung einen Arylaldehyd verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung Benzaldehyd verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung einen Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel umsetzt in der R³ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung ein Keton der folgenden allgemeinen Formel verwendet, in der R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylverbindung in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Hydantoin, einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminosäure Glycin, Lysin, Glutaminsäure, Taurin, Alanin, Phenylalanin, Serin oder ein Salz davon verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminosäure in einer Menge von 0,1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol Hydantoin, einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkaliverbindung in einer solchen Menge einsetzt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Reaktion auf 8 bis 12 gehalten wird.