NL8502147A - Werkwijze voor de bereiding van een hydantionederivaat. - Google Patents

Description

* i "* ' / -. -

Werkwijze voor de bereiding van een hydantoinederivaat.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van hydantoinederivaten die nuttig zijn als tus-5 senprodukten bij de bereiding van farmaceutische chemicaliën, zoals o( ~ke tocarbonzuren en aminozuren waaronder fenylalanine.

5-gesubstitueerde hydantoinen worden algemeen bereid volgens een zogenaamd Wheeler-Hoffmanprocédé (zie J. Am. Chem. Soc.

45, 369 (1911)). Volgens deze werkwijze worden carbonylverbindin-10 gen, in het bijzonder aldehyden en hydantoinen gecondenseerd bij aanwezigheid van azijnzuur en watervrij natriumacetaat. Deze reak-tie kan verder worden uitgevoerd bij aanwezigheid van watervrij piperazine (zie Org. Syn., Coll. Vol. 5, 627).

Deze werkwijzen zijn echter ongunstig uit industrieel 15 oogpunt omdat dure organische oplosmiddelen bij de reaktie moeten worden toegepast en de opbrengst van de gewenste hydantoinederivaten slechts ongeveer 70% bedraagt.

De uitvinding heeft derhalve ten doel de bovengenoemde bezwaren van de stand van de techniek te elimineren en te voorzien 20 in een werkwijze voor het uit industrieel oogpunt op gunstige wijze bereiden van hydantoinederivaten (dat wil zeggen 5-gesubstitueerde hydantoinen) met een goede kristalliseerbaarheid, in een hoge opbrengst en in een betrekkelijk korte reaktietijd, in een waterig medium.

25 Andere doelstellingen en voordelen van de uitvinding zullen blijken uit de hierna volgende beschrijving.

Volgens de uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor de bereiding van een hydantoinederivaat, omvattende het laten reageren van hydantoine met een carbonylverbinding bij aanwezigheid 30 van (i) een aminozuur of een zout daarvan en van (ii) een anorganische alkalische verbinding, in een waterig medium.

Volgens de uitvinding kunnen de gewenste hydantoinederivaten met een betrekkelijk korte reaktietijd en zonder vorming van grote hoeveelheden ongewenste nevenprodukten, in een hoge op-35 brengst worden bereid door hydantoine (dat wil zeggen 2,4-imidazo- ^ V J - - * ♦ - 2 - lidinedion) in een waterig medium, bij aanwezigheid van (i) aminozuren of zouten daarvan en van (ii) anorganische alkalische verbindingen te laten reageren met carbonylverbindingen.

De onderhavige reaktie kan worden weergegeven met de 5 reaktievergelijking A, waarin en onafhankelijk van elkaar een alkylgroep, bij voorkeur met 1 tot 4 koolstofatomen, voorstellen, of R^ waterstof voorstelt en R£ een alkylgroep, bij voorkeur met 1 tot 5 koolstofatomen, of een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn door een of meer substituenten zoals een ha-10 logeenatoom, een hydroxylgroep, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een lagere alkylmercaptogroep, een lagere alkanoyl-groep of een lagere alkanoylaminogroep (waarbij de substituenten gelijk of verschillend kunnen zijn of tezamen kunnen zijn verbonden onder vorming van een cyclische groep).

15 Voorbeelden van de carbonylverbindingen die geschikt zijn als uitgangsverbinding bij de onderhavige werkwijze zijn benzaldehyde, arylaldehyden zoals p-hydroxybenzaldehyde, 3,4-di-hydroxybenzaldehyde, p-methoxybenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde, o-hydroxybenzaldehyde, 3,4-methyleendihydroxybenzaldehyde, p-20 ethylbenzaldehyde, p-isopropylbenzaldehyde, p-acetoxybenzaldehy-de, p-acetoaminobenzaldehyde, p-methylthiobenzaldehyde, p-chloor-benzaldehyde en p-fluorbenzaldehyde; aldehyden met de algemene formule 1, waarin R^ een alkylgroep voorstelt met 1 tot 3 kool-stofatomen, bijvoorbeeld isobutylaldehyde, 2-butylaldehyde, 2-25 methylamylaldehyde en 2,3-dimethylbutylaldehyde, en ketonen met de algemene formule 2, waarin R^. en R^ onafhankelijk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, zoals bijvoorbeeld aceton, methylethylketon, diethylketon, methylpropylketon, methyl-isopropylketon, methylbutylketon en methylisobutylketon. Hoewel 30 er geen kritische beperkingen gelden voor de reaktiehoeveelheden van het hydantoine en de carbonylverbinding, wordt de carbonyl-verbinding bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 1,0 tot 5,0 mol, in het bijzonder van 1,0 tot 2,0 mol, gebaseerd op 1 mol hydantoine.

35 Voorbeelden van de aminozuren die geschikt zijn voor » ·> Λ -i i •' «♦ - 3 - gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn glutaminezuur, aspar-tinezuur, lysine, arginine, ornithine, glycine, ¢(-alanine, leucine, isoleucine, valine, y^-alanine, fenylalanine, tyrosine, dopa, fenylglycine, serine, threonine, methionine, taurine, S-5 carboxymethylcysteine, ƒ-aminoboterzuur, tranexaminezuur/ trans- 4-(aminomethy1)cyclohexaancarbonzuur/, 3-aminocyclohexaancarbon-zuur en hun zouten (bijvoorbeeld alkalimetaalzouten zoals natrium-zouten en kaliumzouten, aardalkalimetaalzouten zoals calcium-zouten en zouten van anorganische zuren zoals zoutzure zouten 10 en zwavelzure zouten). Deze verbindingen kunnen alleen worden gebruikt of er kunnen mengsels van worden toegepast.

Hoewel er geen kritische beperkingen gelden ten aanzien van de hoeveelheden van de aminozuren of de zouten daarvan die worden toegepast, worden de aminozuren en/of de zouten daar-15 van bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 0,1 tot 2 mol, in het bijzonder van 0,3 tot 1 mol, gebaseerd op 1 mol van het hydantoine. Het gebruik van een te kleine hoeveelheid van de aminozuren of zouten daarvan leidt niet tot de gewenste opbrengst, terwijl het gebruik van een te grote hoeveelheid van de amino-20 zuren of zouten daarvan geen verdere verbetering geeft van de opbrengst van de gewenste verbinding en dus niet ekonomisch is.

Voorbeelden van de anorganische alkalische verbindingen, die geschikt zijn voor gebruik bij de onderhavige werkwijze, zijn alkalimetaalhydroxyden, zoals natriumhydroxyde en kaliumr 25 hydroxyde, alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat en ka-liumcarbonaat, alkalimetaalbicarbonaten zoals natriumbicarbonaat en kaliumbicarbonaat, alkalimetaalsulfieten, zoals natriumsul-fiet, en aardalkalimetaalhydroxyden zoals magnesiumhydroxyde en calciumhydroxyde. Op praktische gronden wordt de voorkeur gege-30 ven aan natriumhydroxyde en kaliumhydroxyde als alkalische verbindingen. Uiteraard zal het duidelijk zijn dat er geen kritische beperkingen gelden ten aanzien van de aard van de alkalische verbindingen.

Deze alkalische verbindingen worden in het algemeen 35 gebruikt in een zodanige hoeveelheid dat de pH van het reaktie- m ·* - 4 - mengsel op 8 tot 12 en bij voorkeur 9 tot 10 wordt gebracht. Dit gebeurt, omdat, als het aminozuur in een zure of neutrale omgeving wordt gebruikt, de gewenste verbetering niet kan worden bereikt.

Als bijvoorbeeld benzaldehyde in reaktie wordt gebracht met een 5 hydantoine bij aanwezigheid van glycine, wordt de alkalische verbinding in het algemeen gebruikt in een hoeveelheid van 0,05 tot 2 mol en bij voorkeur van 0,1 tot 1 mol, gebaseerd op 1 mol van het glycine. Als het noodzakelijk, is een zuur te gebruiken voor de instelling van de pH, moet een anorganisch zuur zoals zoutzuur 10 of zwavelzuur of een organisch zuur zoals mierenzuur of azijnzuur, worden gebruikt.

Volgens de onderhavige werkwijze kan de bovengenoemde reaktie worden uitgevoerd in een waterig medium zoals water of een waterige oplossing die een hydrofiel oplosmiddel bevat. Voor-15 beelden van dergelijke hydrofiele oplosmiddelen zijn alkoholen zoals methanol, ethanol, propanol, ethyleenglykol, trimethyleen-glykol en triethyleenglykol, en dioxan.

Hoewel er geen kritische grenzen gelden ten aanzien van de reaktietemperatuur, van de reaktiedruk en van de reaktie-20 tijd, wordt de onderhavige reaktie voorts bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 100°C en nog liever van 60 tot 80°C, onder een druk van 1 tot 10 atm en bij voorkeur van 1 tot 2 atm gedurende 1 tot 10 uur en bij voorkeur van 2 tot 5 uur.

Volgens de onderhavige werkwijze precipiteert het ge-25 vormde 5-gesubstitueerde hydantoinederivaat, bijvoorbeeld 5-benzy-lideenhydantoine, 5-arylideenhydantoine of een 5-alkylideenhydan-toine, in kristallijne vorm in het reaktiemedium bij het voortschrijden van de reaktie, omdat deze hydantoinederivaten slechts in geringe mate oplosbaar zijn in water. De verkregen produkten 30 kunnen daardoor gemakkelijk uit het reaktiemengsel worden afgescheiden en gewonnen, bijvoorbeeld door centrifugeren.

De uitvinding zal nu verder worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden die geen enkele beperking inhou-den.

35 ;· ; 14 7 - 5 -

Voorbeeld I

Een driehalskolf van 500 ml die was uitgerust met een thermometer, een terugvloeikoeler en een roerder werd in een 5 bad met een constante temperatuur geplaatst.

37,5 g glycine en 26,5 g natriumcarbonaat werden in de kolf opgelost in 200 ml water. Daarna werden aan de verkregen oplossing 53,0 g benzaldehyde en 50,0 g hydantoine toegevoegd.

Men liet het mengsel gedurende T uur onder roeren reageren bij 10 een temperatuur van 100°C. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,7 tot 9,4. Na afkoelen werd het geprecipiteerde 5-benzylideenhydantoine uit het reaktiemengsel afgescheiden en gewonnen. Er werden zo 83,0 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 88% berekend op het hydantoine.

15

Voorbeeld II

In de apparatuur zoals werd gebruikt in voorbeeld I werden gebracht 200 ml water, 18,8 g glycine en 7,0 g kaliumhy-20 droxyde. Nadat het mengsel was opgelost werden aan de oplossing 53,0 g benzaldehyde en 50,0 g hydantoine toegevoegd. Men liet het mengsel 2 uur onder roeren bij een temperatuur van 80°C reageren. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,6 tot 9,3.

25 Na afkoelen van het reaktiemengsel werd het geprecipi teerde 5-benzylideenhydantoine uit het reaktiemengsel afgescheiden en gewonnen. Er werden zo 86,1 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst bedroeg 92% berekend op het hydantoine.

30 Voorbeeld III

In een apparaat zoals werd toegepast in voorbeeld I werden gebracht 200 ml water, 40 ml ethanol, 18,8 g glycine en 3,0 g natriumhydroxyde. Aan het mengsel werden vervolgens toegevoegd 35 53,0 g benzaldehyde en 50,0 g hydantoine. Men liet het mengsel *· * .' ,i · -* *- - - / - 6 - 4 uur onder roeren bij 70°C reageren. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,3 tot 9,1.

Na afkoelen werd het geprecipiteerde 5-benzylideen-hydantoine uit het reaktiemengsel afgescheiden en gewonnen. Er 5 werden zo 88,3 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 94%, berekend op het hydantoine.

Vergelijkend voorbeeld I

10 In een inrichting zoals gebruikt in voorbeeld I werden gebracht 200 ml water en 37,5 g glycine. Nadat de glycine in het water was opgelost werden aan de oplossing toegevoegd 53,0 g benz-aldehyde en 50,0 g hydantoine. Men liet het mengsel onder roeren gedurende 12 uur reageren bij een temperatuur van 100°C. Tijdens 15 de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 6,5 tot 5,5.

Na afkoelen werd het geprecipiteerde 5-benzylideen-hydantoine uit het reaktiemengsel afgescheiden en gewonnen. De opbrengst was 53,7 g (57% berekend op het hydantoine).

20 Vergelijkend voorbeeld II

In een inrichting zoals gebruikt in voorbeeld I werden gebracht 200 ml water en 10,0 g natriumhydroxyde. Nadat het mengsel was opgelost werden aan de oplossing 53,0 g benzaldehyde en 25 50,0 g hydantoine toegevoegd. Men liet het mengsel onder roeren gedurende 12 uur reageren bij een temperatuur van 80°C. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 13,0 tot 12,5.

Na afkoelen werd het geprecipiteerde 5-benzylideenhydantoine uit het reaktiemengsel afgescheiden en gewonnen. De op-30 brengst was 36,6 g (39% berekend op het hydantoine).

Voorbeeld IV

Een driehalskolf van 500 ml die was uitgerust met een 35 thermometer, een terugvloeikoeler en een roerder werd in een bad * ·<- Λ S) A l *'?

J ' : ^ J

* i u,» j -j ... j -sa Λ 4 4 -* 'h> - 7 - met een constante temperatuur geplaatst.

In de kolf werden gebracht 200 ml water, 50,0 g (0,50 mol) hydantoine, 18,8 g (0,25 mol) glycine, 5,0 g (0,125 mol) vast natriumhydroxyde en 61,1 g (0,50 mol) p-hydroxybenzaldehyde.

5 Het mengsel werd onder roeren 2 uur lang verwarmd op een temperatuur van 80°C. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktie-mengsel 9,8 tot 9,6.

Na afkoelen tot kamertemperatuur werden door centrifugeren 93,0 g 5-p-hydroxybenzylideenhydantoine verkregen. De op- 10 brengst, berekend op het hydantoine, was 91,2%.

Voorbeeld V

5-(3,4-dihydroxybenzylideen)hydantoine werd op dezelf- 15 de wijze bereid als in voorbeeld IV, behalve dat 45,7 g (0,25 mol) L-lysinehydrochloride en 69,1 g (0,50 mol) 3,4-dihydroxybenzalde-hyde werden gebruikt in plaats van het glycine respektievelijk het p-hydroxybenzaldehyde. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,4 tot 9,2.

20 Er werden zo 102,5 g 5-(3,4-dihydroxybenzylideen)- hydantoine verkregen. De opbrengst was 93,2% berekend op het hydantoine.

Voorbeeld VI

25 5-(p-methoxybenzylideen)hydantoine werd bereid op dezelfde wijze als in voorbeeld IV, behalve dat 46,8 g (0,25 mol) natrium L-glutamaat.monohydraat en 68,1 g (0,50 mol) p-methoxy-benzaldehyde werden gebruikt in plaats van het glycine respektie- 30 velijk het p-hydroxybenzaldehyde. Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,9 tot 9,7.

Er werden zo 104,5 g 5-(p-methoxybenzylideen)hydantoi-ne verkregen. De opbrengst was 95,9%, berekend op het hydantoine.

35 Voorbeeld VII

=> * Λ 1 * ' * ! Λ ƒ m w - 8 - 5-(p-methylbenzylideen)hydantoine werd bereid op dezelfde wijze als in voorbeeld IV, behalve dat 31,3 g (0,25 mol) taurine en 60,0 g (0,50 mol) p-tolualdehyde werden gebruikt in plaats van het glycine respektievelijk het p-hydroxybenzaldehyde.

5 Tijdens de reaktie bedroeg de pH van het reaktiemengsel 9,8 tot 9,6.

Er werden zo 94,5 g 5-(p-methylbenzylideen)hydantoine verkregen. De opbrengst was 93,6% berekend op het hydantoine.

10 Voorbeeld VIII

5-(o-hydroxybenzylideen)hydantoine werd op dezelfde bereid als in voorbeeld IV, behalve tot 22,2 g (0,25 mol)β-ala.-nine en 61,1 g (0,50 mol) o-hydroxybenzaldehyde werden gebruikt 15 in plaats van het glycine respektievelijk het p-hydroxybenzalde-hyde en dat de reaktietijd 6 uur bedroeg. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemengsel 9,6 tot 9,2.

Er werden zo 89,3 g 5-(o-hydroxybenzylideen)hydantoine verkregen. De opbrengst was 87,5% berekend op het hydantoine.

20

Voorbeeld IX

5-(3,4-methyleendioxybenzylideen)hydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld IV, behalve dat 75,0 g (0,50 25 mol) 3,4-methyleendioxybenzaldehyde werd gebruikt in plaats van het p-hydroxybenzaldehyde. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemengsel 9,8 tot 9,6.

Er werd zo 5-(3,4-methyleendioxybenzylideen)hydantoine verkregen in een opbrengst van 94,1% berekend op het hydantoine.

30

Voorbeeld X

Een driehalskolf van 500 ml, uitgerust met een thermometer, een terugvloeikoeler en een roerder werden in een bad met 35 een constante temperatuur geplaatst.

Ü; 't ** Λ i l Ί

jr ** ^ J

- 9 - 4* 'f* « ·

In de kolf werden gebracht 200 ml water, 50,5 g (0,50 mol) hydantoine, 22,3 g (0,25 mol) alanine, 5,0 g (0,125 mol) vast natriumhydroxyde en 53,0 g (0,50 mol) benzaldehyde. Het mengsel werd onder roeren gedurende 2 uur op een temperatuur van 80°C ver-5 hit om een reaktie te doen plaatsvinden. Gedurende deze periode was de pH van het reaktiemengsel 9,8 tot 9,6.

Na afkoelen van het reaktiemengsel werden 87,0 g 5-benzylideenhydantoine verkregen door het reaktiemengsel te centrifugeren. De opbrengst was 92,6% berekend op het hydantoine.

10

Voorbeeld XI

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 46,8 g (0,25 mol) natrium L-gluta-15 maat.monohydraat werd gebruikt in plaats van het alanine. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemengsel 9,8 tot 9,5.

Er werden zo 82,5 g 5-benzylideenhydantoine verkregen.

De opbrengst was 87,8% berekend op het hydantoine.

20 Voorbeeld XII

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 45,7 g (0,25 mol) L-lysinehydro-chloride werd gebruikt in plaats van het alanine en dat de pH van 25 het reaktiemengsel met kaliumhydroxyde werd geregeld. De pH van het reaktiemengsel was 9,6 tot 9,3.

Er werden zo 86,6 g 5-benzylideenhydantoine verkregen.

De opbrengst was 92,1% berekend op het hydantoine.

30 Voorbeeld XIII

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 13,3 g (0,15 mol)^-alanine werd gebruikt in plaats van alanine en dat de pH werd ingesteld met 35 kaliumhydroxyde. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktie- Z *1 ‘"s ; · ^ ν' v ·· .*» W «» - 10 - mengsel 9,9 tot 9,7.

Er werden zo 79,5 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 84,6% berekend op bet hydantoine.

5 Voorbeeld XIV

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 13,3 g (0,15 mol) L-fenylalanine werd gebruikt in plaats van het alanine en dat de reaktietijd 10 10 uur bedroeg. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemeng- sel 9,7 tot 9,4.

Er werden zo 77,0 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 81,9% berekend op het hydantoine.

15 Voorbeeld XV

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 42,1 (0,40 mol) L-serine werd gebruikt in plaats van alanine. Tijdens de reaktie was de pH van 20 het reaktiemengsel 9,1 tot 8,9.

Er werden zo 75,4 g 5-benzylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 80,2% berekend op het hydantoine.

Voorbeeld XVI 25 5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld X, behalve dat 31,3 g (0,25 mol) taurine werd gebruikt in plaats van het alanine. Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemengsel 9,5 tot 9,3.

30 Er werden zo 82,7 g 5-benzylideenhydantoine verkregen.

De opbrengst was 88,0% berekend op het hydantoine.

Vergelijkend voorbeeld III

35 5-benzylideenhydantoine werd bereid op dezelfde wijze . ' ‘ ·> i £ 7 ' £ j? ' - 11 - als in voorbeeld III, behalve dat de pH van het reaktiemengsel op 12,5 tot 12,0 werd gehouden met 32,0 g (0,80 mol) natriumhy droxyde .

De opbrengst aan 5-benzylideenhydantoine bedroeg 52,6 5 g (54,0% berekend op het hydantoine).Na de reaktie werd in het reaktiemengsel geen hydantoine meer gevonden.

Vergelijkend voorbeeld IV

t0 5-benzylideenhydantoine werd bereid op dezelfde wijze als in voorbeeld X, behalve dat de pH van het reaktiemengsel op 8,0 tot 7,5 werd ingesteld met behulp van 0,7 g (0,018 mol) na triumhydroxyde .

De opbrengst aan 5-benzylideenhydantoine was 69,7 g 15 (74,1% berekend op het hydantoine).

Vergelijkend voorbeeld V

5-benzylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid 20 als in voorbeeld X, behalve dat 8,9 g (0,10 mol) alanine en 1-,0 g (0,05 mol) natriumhydroxyde werden gebruikt en dat de reaktie gedurende 9 uur werd uitgevoerd. De pH van het reaktiemengsel tijdens de reaktie was 8,1 tot 7,5.

De opbrengst aan 5-benzylideenhydantoine was 72,t g 25 (76,6% berekend op het hydantoine).

Voorbeeld XVII

Een kolf van 500 ml die was uitgerust met een thermo-30 meter, een terugvloeikoeler en een roerder werd in een bad met een constante temperatuur geplaatst.

In de kolf werden gebracht 200 ml water, 50,0 g (0,50 mol) hydantoine, 58,0 g (1,00 mol) aceton, 37,5 g (0,50 mol) glycine en 10,0 g (0,25 mol) natriumhydroxyde. Het mengsel werd 35 6 uur onder roeren verwarmd op een temperatuur van 60 tot 65°C.

_ * o -* J *“/ - 12 -

Tijdens de reaktie was de pH van het reaktiemengsel 9,5 tot 9,6.

Na afkoelen werden de gevormde kristallen door centrifugeren gewonnen. Er werd zo 64,5 g 5-isopropylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 92,1% berekend op het hydantoine.

5

Vergelijkend voorbeeld VI

5-isopropylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld XVII behalve dat de pH van het reaktie-10 mengsel tijdens de reaktie was ingesteld op 12,8 tot 12,0 met behulp van 33,0 g natriumhydroxyde.

Na afkoelen werden 17,0 g 5-isopropylideenhydantoine verkregen. De opbrengst was 24,3% berekend op het hydantoine.

15 Vergelijkend voorbeeld VII

5-isopropylideenhydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld XVII behalve dat de pH van het reaktie-mengsel tijdens de reaktie met behulp van 2,1 g natriumhydroxyde 20 werd ingesteld op 7,5 tot 6,8.

Na afkoelen werden door centrifugeren 7,5 g 5-isopropylideenhydantoine gewonnen. De opbrengst was 10,7%.

Voorbeeld XVIII 25

Een kolf van 500 ml die was uitgerust met een thermometer, een terugvloeikoeler en een roerder werd in een bad met een constante temperatuur geplaatst.

In de kolf werden gebracht 200 ml water, 50,0 g (0,50 30 mol) hydantoine, 72,1 g (1,00 mol) isobutylaldehyde, 28,1 g (0,38 mol) glycine en 7,5 g (0,19 mol) natriumhydroxyde. Het mengsel werd gedurende 7 uur onder roeren verwarmd op een temperatuur van 70 tot 75°C waarbij het reageerde. De pH van het reaktiemengsel was tijdens de reaktie 9,5 tot 9,3.

35 Na afkoelen van het reaktiemengsel tot kamertempera- 3 5 r 7 1 i 7 W- .'v - -» - - * ................. * 7-;*iF ' · - 13 - tuur werden de gevormde kristallen door centrifugeren gewonnen.

Er werd zo 65,1 g 5-(2-methylpropylideen)-hydantoine verkregen.

De opbrengst was 84,5% berekend op het hydantoine.

5 Voorbeeld XIX

5-(2-methylpropylideen)-hydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld XVIII, behalve dat 26,8 g (0,30 mol) alanine, 8,6 g (0,15 mol) calciumhydroxyde en 24,6 g (0,75 10 mol) 2-methylbutylaldehyde werden gebruikt in plaats van het glycine, het natriumhydroxyde respektievelijk het isobutylaldehyde en dat de reaktie gedurende 4 uur plaatsvond bij een temperatuur van 80°C. De pH van het reaktiemengsel tijdens de reaktie was 9,4 tot 9,2.

15 Na afkoelen van het reaktiemengsel tot kamertempera tuur werden de gevormde kristallen gewonnen door centrifugeren.

Er werd zo 74,5 g 5-(2-methylbutylideen)hydantoine verkregen.

De opbrengst was 88,6% berekend op hydantoine.

20 Vergelijkend voorbeeld. VIII

5-(2-methylpropylideen)hydantoine werd bereid op dezelfde wijze als in voorbeeld XVIII, behalve dat de pH van het reaktiemengsel tijdens de reaktie op 12,9 tot 12,2 werd gehouden 25 met behulp van 46,1 g natriumhydroxyde.

Na afkoelen werden door centrifugeren 24,0 g van het gevormde 5-(2-methylpropylideen)hydantoine gewonnen. De opbrengst was 31,2% berekend op het hydantoine.

30 Vergelijkend voorbeeld IX

5-(2-methylpropylideen)hydantoine werd op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld XVII, behalve dat de pH van het reaktiemengsel tijdens de reaktie met behulp van 2,7 g natrium- 35 hydroxyde werd ingesteld op 7,6 tot 7,0.

7 ^ ) i j ; 'j, v '** * / -« - 14 -

Na afkoelen werden door centrifugeren 8,9 g 5—(2— methylpropylideen)hydantoine gewonnen. De opbrengst was 11,5% berekend op tiet hydantoine.

5

Claims (9)

1. Werkwijze voor de bereiding van een hydantoine-derivaat door reaktie van hydantoine met een carbonylverbinding, met het kenmerk, dat men het hydantoine met de carbonylverbinding laat reageren bij aanwezigheid van (i) een aminozuur of zout daar- 5 van en (ii) een anorganische alkalische verbinding, in een waterig medium.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de carbonylverbinding een arylaldehyde is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, mét het kenmerk, dat 10 de carbonylverbing benzaldehyde is.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de carbonylverbinding een aldehyde is met de formule 1, waarin Rg een alkylgroep voorstelt met 1 tot 3 koolstofatomen.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 de carbonylverbinding een keton is met de formule 2, waarin en Rj. onafhankelijk van elkaar een alkylgroep voorstellen met 1 tot 4 koolstofatomen.

6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de carbonylverbinding wordt toegepast in een 20 hoeveelheid van 1,0 tot 5,0 mol gebaseerd op 1 mol van het hydantoine.

7. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat glycine, lysine, glutaminezuur, taurine, alanine, fenylalanine, serine of een zout daarvan wordt toegepast 25 als aminozuur of zout daarvan.

8. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het aminozuur of zout daarvan wordt gebruikt in een hoeveelheid van 0,1 tot 2 mol gebaseerd op 1 mol van het hydantoine. 30

9. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de alkalische verbinding wordt gebruikt in een zodanige hoeveelheid dat de pH van het reaktiemengsel tijdens de reaktie op een waarde van 8 tot 12 wordt gehouden. i 5 C 2 1 4 7