DE3510271A1 - Derivate von morpholinyldaunorubicin und morpholinyldoxorubicin und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Derivate von morpholinyldaunorubicin und morpholinyldoxorubicin und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Abstract
1 Es werden neue Daunorubicin- und Doxorubicinderivate der Formel (I) (I) worin R, B, R' und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten, beschrieben.
Description
Die Erfindung betrifft Analoge von Morpholinyldaunorubicin und Morpholinyldoxorubicin, die als Antitumormittel geeignet sind. Sie betrifft insbesondere eine Gruppe von Daunorubicin- und Doxorubicinderivaten der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin bedeuten:
R -COCH[tief]3, -COCH[tief]2OH;
B -CN, -OH; oder
B und das Wasserstoff, welches am gleichen Kohlenstoff gebunden ist, zusammen =O darstellen;
R" Wasserstoff und R' Hydroxy;
oder B und R' zusammen eine Sauerstoffbrücke -O-.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind:
R R'B Name der Verbindung
______________ __________ _____________________________
COCH[tief]2OH -O- 3'-Desamino-5",4'-anhydro-
3'-(5"-hydroxy-3"-cyano-4"-
morpholinyl)doxorubicin
COCH[tief]2OH -OH, -CN 3'-Desamino-3'-(3",5"-
dicyano-4"-morpholinyl)doxo-
rubicin
COCH[tief]2OH -OH, -OH 3'-Desamino-3'-(5"-hydroxy-
3"-cyano-4"-morpholinyl)-
doxorubicin
COCH[tief]2OH -OH, =O 3'-Desamino-3'-(5"-oxo-3"-
cyano-4"-morpholinyl)doxo-
rubicin
R R'B Name der Verbindung
______________ __________ _____________________________
COCH[tief]3 -O- 3'-Desamino-5",4'-anhydro-3'-
(5"-hydroxy-3"-cyano-4"-
morpholinyl)daunorubicin
COCH[tief]3 -OH, -CN 3'-Desamino-3'-(3",5"-dicyano-
4"-morpholinyl)daunorubicin
COCH[tief]3 -OH, -OH 3'-Desamino-3'-(5"-hydroxy-3"-
cyano-4"-morpholinyl)dauno-
rubicin
COCH[tief]3 -OH, =O 3'-Desamino-3'-(5"-oxo-3"-
cyano-4"-morpholinyl)dauno-
rubicin
3'-Desamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)daunorubicin und -doxorubicinanaloge zusammen mit ihren 13-Dihydroderivaten sind kürzlich in der US-PS 4 464 529 beschrieben worden. Gemäß dieser Patentschrift reagiert im Handel erhältliches Daunorubicin oder Doxorubicin unter reduktiven Alkylierungsbedingungen mit 2,2'-Oxydiacetaldehyd, der wiederum durch saure Hydrolyse von 2,2'-Oxydicetaldehydbis(diethylacetal) erhalten wurde oder durch Metaperjodat-Spaltung von 1,4-Anhydroerythritol gemäß den Methoden von Barry et al, Carbohydrate Research, 7, 299 (1968) und Greenberg et al, Carbohydrate Research, 35, 195 (1974).
Die reduktive Alkylierung wurde unter Verwendung eines
Überschusses von Dialdehyd in einem gemischten wäßrig-polaren organischen Medium durchgeführt, z.B. in Wasser-Acetonitril, und zwar im allgemeinen bei einem pH von etwa 7 und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natrium- oder Kaliumcyanoborhydrid.
Es wurde nun festgestellt, daß dann, wenn man die Alkylierung von Daunorubicin oder Doxorubicin mit 2,2'-Oxydiacetaldehyd in der oben erwähnten Weise durchführt, aber bei einem sauren pH-Wert und in Gegenwart von NaCN im Reaktionsgemisch, anstelle der Reduktionsmittel, die Verbindungen der Formel (I) glatt und in guten Ausbeuten erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren, bei denen die Konfiguration unbestimmt ist, zusätzlich zu den chiralen Zentren in dem gesättigten Ring des Dauno- oder Doxorubicins mit den bekannten Konzentrationen enthalten. Infolgedessen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in diastereomeren Formen vorliegen. Solche Diastereomere können selbstverständlich nach üblichen Verfahren, wie sie zum Trennen von Verbindungen allgemein angewendet werden, getrennt werden, beispielsweise durch Chromatografie, selektrive Kristallisation und dergleichen. In die Erfindung eingeschlossen sind alle einzelnen Diastereomeren sowie auch Mischungen davon.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-5"-oxo-4"-morpholinyl)daunorubicin (oxoMRD) und 3'-Desamino-4',5"-anhydro-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)daunorubicin (anhydroMRD) sowie 3'-Desamino-3'-(3",5"-dicyano-4"-morpholinyl)daunorubicin (diCNMRD)
Eine wäßrige Acetonitrillösung von Daunorubicin-hydrochlorid (56 mg) wurde mit 15 äq 2,2'-Oxybisacetaldehyd (in situ hergestellt durch Oxidation von 1,4-Anhydroerythritol mit Natriummetaperjodat) und 10 äq Natriumcyanid (mit Essigsäure auf pH 6,3 eingestellt) bei Raumtemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach üblichen Verfahren aufgearbeitet und eine präparative Dünnschichtchromatografie wurde angewendet, wobei man drei Hauptfraktionen erhielt: A (12 mg), B (9 mg) und C (12 mg). Diese Fraktionen wurden durch HPLC, NMR und MS charakterisiert.
Fraktion A wurde als eine Mischung von etwa 25 % oxoMRD und etwa 29 % anhydroMRD identifiziert und enthielt verschiedene HPLC-Peaks (~12 %, ~5 %, ~7 % und ~11 %), die diCNMRD zugesprochen werden können. EI-MS von Fraktion A (wie auch die TMS-Derivate) zeigten außer den TMS-Derivaten der zwei Hauptkomponenten m/e 920 (diCNMRD + TMS[tief]4-CH[tief]3) und 848 (diCNMRD + TMS[tief]3-CH[tief]3). NDCI-MS (negative ionendesorptionschemische Ionisations-MS) zeigte m/e 647 (diCNMRD), 636 (oxoMRD) und 620 (anhydroMRD).
Fraktion B wurde durch HPLC identifiziert als 91 % eines "schnellen TLC-Isomers" von anhydroMRD und 4 % eines langsamen Isomers dieser Verbindung. Das NMR-Spektrum ist dem von 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)daunorubicin gleich, mit der Ausnahme, daß eine neue Resonanz bei 4,67 kleines Delta (3"-H) vorlag. DCI-MS von Fraktion B ergab m/e 621 (anhydroMRD + H), 594 (anhydroMRD + H - HCN). NDCI-MS ergab m/e 620 (anhydroMRD) und 593 (anhydroMRD - HCN).
Fraktion C wurde durch HPLC identifiziert als ungefähr 12 %, bestehend aus einem "schnellen TLC-Isomer" und zu etwa 76 % aus einem "langsamen TLC-Isomer" von anhydroMRD. Das NMR-Spektrum war mit der Struktur von anhydroMRD verträglich und die Resonanz bei 4,60 kleines Delta ist dem 3"-H zuzuschreiben. DCI-MS von Fraktion C ergab m/e 621 (anhydroMRD + H) und 594 (anhydroMRD + H - HCN); NDCI-MS ergab m/e 620 (anhydroMRD) und 593 (anhydroMRD - HCN).
Die reduktive Alkylierung von Daunorubicin-hydrochlorid mit 2,2'-Oxobisacetaldehyd in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid wird in US-PS 4 464 529 beschrieben und ergibt auch geringere Mengen an oxoMRD und anhydroMRD zusätzlich zu 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)daunorubicin und dessen Analogen, worin R CHOHCH[tief]3 ist und 3'-Desamino-3'-(4"-morpholinyl)daunorubicin und dessen Analogen, worin R CHOHCH[tief]3 ist.
Die Reinigung einer neutralen Fraktion aus einer solchen reduktiven Alkylierungsreaktion mittels Kieselgel-
Säulenchromatografie in CH[tief]2Cl[tief]2-CH[tief]3OH ergab ein paar Prozent der Diastereoisomeren von anhydroMRD, die chromatografisch als identisch zu anhydroMRD, hergestellt gemäß der Natriumcyanid-Reaktion gemäß diesem Beispiel, identifiziert wurden.
Die Reinigung einer weiteren Fraktion aus der obigen Kolonne durch Kieselgelchromatografie in CH[tief]2Cl[tief]2-EtOAc ergab einige Prozent an zwei Diastereoisomeren von oxoMRD, die chromatografisch identisch mit dem oxoMRD sind, das durch die Natriumcyanid-Reaktion erhalten worden war. Bei dem einen dieser Diastereoisomeren ergab die HPLC ungefähr 95 % "schnelles TLC" oxoMRD. Das NMR-Spektrum ist gleich dem von 3'-(3"-Cyano-4"-morpholinyl)daunorubicin, mit Ausnahme von zusätzlichen Resonanzen bei 5,30 und 4,68 kleines Delta (6"B-H und 6"A-H) und der Abwesenheit der 5"-H[tief]2-Resonanz in der Nähe von kleines Delta 2,6. EI-MS (wie die TMS-Derivate) ergab m/e 909 (oxoMRD + TMS[tief]4 - CH[tief]3) und 894 (oxoMRD + TMS[tief]4 - 2CH[tief]3). DCI-MS ergab m/e 637 (oxoMRD + H), 610 (oxoMRD + H - HCN). NDCI-MS ergab m/e 636 (oxoMRD) und 609 (oxoMRD - HCN). Für das weitere Diastereomer zeigte die HPLC eine etwa 96 %-ige Reinheit an. Das NMR-Spektrum ist sehr ähnlich dem des oben erwähnten schnellen TLC-Isomers von oxoMRD. EI-MS, DCI-MS und NCDI-MS ergaben Spektren, die nahezu identisch sind für das oben erwähnte schnelle TLC-Isomer von oxoMRD.
Beispiel 2
Herstellung von 3'-Desamino-5",4'-anhydro-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)doxorubicin (anhydroMRA)
Die Reinigung der neutralen Fraktion aus der reduktiven Alkylierung von Doxorubicin, wie dies in US-PS 4 464 529 beschrieben wird, ergab einige Prozent an zwei Diastereoisomeren von anhydroMRA. HPLC zeigte eine ungefähr 96 %-ige Reinheit an und ein Diastereoisomer-Verhältnis von 3:7. Das NMR-Spektrum war ähnlich dem von 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)doxorubicin, mit Ausnahme für neue Resonanzen bei kleines Delta 4,65 und kleines Delta 4,58 (3"-H der beiden Isomeren von anhydroMRA) und der Abwesenheit der 5"-H[tief]2-Resonanz in der Nähe von 2,7. EI-MS (underivatisiert) ergab m/e 27 (HCN); DCI-MS ergab m/e 637 (anhydroMRA + H) und 610 (anhydroMRA + H - HCN).
Elementaranalyse für das gereinigte anhydroMRA ergab für C[tief]32H[tief]32N[tief]2O[tief]12 x 1/2H[tief]2O
berechnet: C 59,53 H 5,15 N 4,34
gefunden: 59,34 5,17 4,29
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro als Inhibitor von DNA und RNA-Synthese in L 1210-Zellen nach einer Methode, die von G. Tong, W.W. Lee, D.R. Black und D.W. Henry, J. Medicinal Chem., 19, 395 (1976), beschrieben wird, untersucht.
Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle A mit Daunorubicin und Doxorubicin verglichen.
Tabelle A
Leukämie L-1210-Zellen-
Inhibierung der Synthese
ED[tief]50, µm
DNA RNA
______________________________________________________________________
3'-Desamino-3'-(3"-
cyano-5"-oxo-4"-morpho- 0,05 0,03
linyl)doxorubicin, zwei 0,05 0,03
Diastereoisomere
3'-Desamino-4',5"-
anhydro-(3"-cyano-5"-
hydroxy-4"-morpholinyl)- 1,95 0,84
daunorubicin, zwei Dia- 0,42 0,23
stereoisomere
3'-Desamino-4',5"-
anhydro-(3"-cyano-5"-
hydroxy-4"-morpholinyl)- 1,7 0,48
doxorubicin, Diastereo-
isomerengemisch
Daunorubicin 0,66 0,33
Doxorubicin 1,5 0,58
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Claims (12)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin bedeuten:
R -CO-CH[tief]3, -CO-CH[tief]2OH;
B -CN, -OH; oder
B und das Wasserstoff, welches am gleichen Kohlenstoff gebunden ist, zusammen =O darstellen;
R" Wasserstoff und R' Hydroxy;
oder B und R' zusammen eine Sauerstoffbrücke -O-.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin B Cyano ist oder B und der am gleichen C-Atom gebundene Wasserstoff =O bedeuten oder worin R' und B zusammen -O- bedeuten.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R COCH[tief]3 oder COCH[tief]2OH bedeutet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-5"-oxo-4"-morpholinyl)doxorubicin.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3",5"-dicyano-4"-morpholinyl)doxorubicin.
6. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-4',5"-anhydro-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)doxorubicin.
7. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-5"-oxo-4"-morpholinyl)daunorubicin.
8. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3",5"-dicyano-4"-morpholinyl)daunorubicin.
9. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-4',5"-anhydro-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)daunorubicin.
10. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)daunorubicin.
11. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 3'-Desamino-3'-(3"-cyano-5"-hydroxy-4"-morpholinyl)doxorubicin.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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