DE3509460A1

DE3509460A1 - Verbindungen mit wirksamkeit gegen bronchialmuskelkrampf und arzneimittel, in denen sie enthalten sind

Info

Publication number: DE3509460A1
Application number: DE19853509460
Authority: DE
Inventors: Alessandro Pisa Subissi
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1984-03-16
Filing date: 1985-03-15
Publication date: 1985-09-19
Also published as: JPS60209521A; ES541321A0; EP0159059A1; JPH0548232B2; ES8603441A1; US4603132A; IT8420082A0; IT1173445B; EP0159059B1; DE3509460C2

Description

TeDTKE - Bü HLING --KiNNE"'""GrCIPE" Vertrete™eim EPA

r% λ O Dipl.-Ing. H. Tiedtke

KtELLMANN ^- UIRAMS " OTRUIF Dipl.-Chem. G. Bühling

Dipl.-Ing. R. Kinne Dipl.-Ing. R Grupe

350946 0 Dipl.-Ing. B. Pellmann

Dipl.-Ing. K. Grams Dipl.-Chem. Dr. B. Struif

_2 Bavariaring 4, Postfach 202403

8000 München 2

Tel.: 089-53 96 53 Telex: 5-24 845 tipat Telecopier: 0 89-537377 cable: Germaniapatent München

15. März 1985 DE i+696 / case 85 MR 19 E

Laboratori Guidotti Spa Pisa,/ Italien

V er r: i ndungen mit Wirksamkeit gegen Branchialmuskelkrampf

und Arzneimittel, in denen sie enthalten sind

Die Erfindung betrifft Verbindungen mit Wirksamkeit gegen Bronchialmuskelkrampf und die Arzneimittel, in denen sie enthalten sind.

Die Behandlung der obstruktiven Branchopneumapathie mit Substanzen, die als Gegenmittel gegen Muscarin uirksam sind, nie in der Volksmedizin seit langem in Form der Folia stramonii (Stechapfelblätter) enthaltenden "Zigarette gegen Asthma" bekannt ist, ist vdt kurzem in der modernen Form des wardosierten Aerosols aufgewertet worden. Tatsächlich spielt die auf eine reflektorische Vagusreizung zurückzuführende Ubstruktion der Bronchien bei der Pathogenese der oDstruktiven Erkrankungen der Atmungsorgane eine viel ωich tiger ε Rolle, als bisher angenommen uurde, und mehrere der schädlichen Faktoren, die in der Umwelt der Industriegesi?llschaft im Übermaß vorhanden sind CSG Schwefelsäure,

..-!--■ Bai'K iM-jnciieni KIi. J¹JJ!) 844 Deutsch» Bank (Mun- η.·ηι KIo 2861060 Poslschi- Kami (Muncheni KIo 670-4J-804

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Ammoniak, Abgase, Zigarettenrauch und andere) rufen auf reflektorischem Uege eine Tonusvermehrung der Bronchialmuskeln hervor, die durch die als Gegenmittel gegen Muscarin wirksamen Substanzen verhindert werden kann. Folglich gewinnen die als Gegenmittel gegen Muscarin wirksamen Substanzen, die überwiegend durch Inhalfition verabreicht werden, zur Zeit unter den therapeutischen Mitteln für die vorstehend erwähnte Krankheit (/l^-Agon isten , Theophylline, Cart i cds teroide , Dinatriurncromngl icina t) eine hervorragende Stellung zurück.

Die Erfindung nahm ihren Ausgang von Forschungsarbeiten mit dem Ziel, neue Verbindungen mit Wirksamkeit geqen Bronchialmuskelkrampf zu finden, die für eine Verabreichung durch Inhalation vorgesehen sind. Während dieser Forschungsarbeiten sind quaternisierte Derivate von Uerbindunyen mit verschiedenen Strukturen hergestellt und untersucht worden, und besonders interessante Ergebnisse sind mit einigen qua tern isierten Derivaten von 1G- (1-Azabicyc la/2 . 2 .2_/act-3-yl-methyl)-10-H-phenothiazin /ίQ-(3-Chinuclidinylmethy1)-phenothiazin; d.h. Mequitazin/ erhalten worden.

Mequitazin ist ein Antihistaminikum, dessen Wirkung durch einen H i stamin-An tagonismus auf der Ebene der H...-Rezeptoren stattfindet, und ist infolgedessen ebenso wie die klassischen Antihistaminika, unter denen es nach den Angaben der veröffentlichten Abhandlungen durch die lang anhaltende Wirkung und den Mangel an Nebenwirkungen auf der Ebene des Zentralnervensystems ausgezeichnet ist, für die symptomati-

OQ sehe Behandlung einer Anzahl von allergischen Zuständen (Heuschnupfen, vasomotorische Rhinitis, Messelfieber, Juckreiz, allergische Konjunk tiviti den, Quinckesches Ödem, allergisches Ekzem, Insektenstiche) angezeigt.

Nur in einer Abhandlung (Med. et Hyj . Ί1, 7, i'Ji'.'O ujirri van

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einer Schutzwirkung des Mequitazins - unter genau definierten Bedingungen - gegen die übermäßige bronchiale Erregbarkeit von an Asthma leidenden Patienten berichtet.

Gleiche Wirkungen sind früher in bezug auf andere Antihistaminika wie z.B. Promethazin, Mepyramin, Clopheniramin und Clemastin behauptet worden, jedoch werden diese Antihistaminika in einem anerkannten Pharmakologielehrbuch (Goodman und Gilman, "The Pharmacological Basis of TheralOpeutics", 627, McMillan, IM. Y. 1980) als "außergetijöhnli ch unwirksam gegen Bronchialasthma" gekennzeichnet.

Ferner werden Mequitazin und diesem analoge Verbindungen in der GB-PS 12 50 53*4 als mögliche Antihistaminika, Antidepressiva und Psycholeρtika für die Verabreichung auf oralem, parenteralem und rektalem Wege beansprucht. In der GB-PS 12 50 53^t werden einige Homologe von Mequitazin einschließlich ihrer Salze beschrieben, und der Schutzbereich dieses Patents erstreckt sich auch auf die verwandten

2Q quaternären Amrnoniurnderivate, von denen jedoch keines vom chemischen und/oder pharmakologischen Standpunkt aus beschrieben wird.

Es ist nun festgestellt worden, daß einige quaternäre Ammo-25niumderivate von Mequitazin eine starke Wirksamkeit gegen Bronchialmuskelkrampf zeigen.

Der V/ergleich dieser Eigenschaft mit der Ausgangsverbindung hat gezeigt, daß die erfindungsgemäßen quaternisierten

OQ Derivate und insbesondere eines davon, nämlich 3-(10-H-^phenothiazin-methyl)-1-methyl-1-aζ σηiab icyelα/2.2.2/octanjodid, mit einer erheblichen Wirksamkeit gegen Bronchialmuskelkrampf ausgestattet sind, während Mequitazin bei den verschiedenen Versuchsmodellen nur eine sehr geringe Wirk-

gcsamkeit zeigt oder sogar unwirksam ist.

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Tatsächlich ist die vorstehend erwähnte V/Erbindung beispielsweise bei der Untersuchung des Spasmus, der in der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens durch Methacholin induziert wird, IDOOmal wirksamer als Mequitazin, und bei der Untersuchung der Bronchialmuskelkrämpfe (Bronchospasmen), die beim Meerschweinchen im Wachzustand durch Acetylene lin-Aerosal induziert werden, bei der Mequitazin bis zu im wesentlichen subtoxischen Dosen unwirksam ist, zeigte dieselbe Verbindung, die vorstehend erwähnt morden ist, ]_O eine beträchtliche Wirkung.

Schließlich wurde bei den pharmakologischen Untersuchungen, bei denen die Verabreichung durch Inhalation angewandt wurde, einerseits beobachtet, daß die LJirksamkeit des vorig stehend erwähnten quaternisierten Derivats gegen Bronchialmuskelkrampf 20mal höher ist als diejenige des Mequitazins, während andererseits die Absorption derselben Verbindung auf diesem Verabreichungswege mindestens 2i+mal niedriger ist. Infolgedessen kann die größere Wirkung der erfindungs-2Q gemäßen Verbindung im Vergleich zu Mequitazin dadurch noch verstärkt werden, daß mittels Inhalation höhere Dosierungen angewandt werden, ohne Nebenwirkungen des systemischen Typs hervorzurufen.

Tatsächlich ruft die Umstellung von Mequitazin auf die verwandten quaternären Ammoniumderivate vom pharmakodynamischen Standpunkt aus eine sehr hohe Steigerung der Wirksamkeit gegen Muscarin auf der tracheobronchialen Ebene und in geringerem Maße auf der Ebene anderer Organe sowie eine

oQebenfalls deutliche, jedoch weniger erhebliche Steigerung des Antagonismus gegen andere Vermittler des Bronchialmuskelkrampfes, d.h. Histamin, Serotonin und PGF„ et, und der myolytischen Wirkung hervor; vom pharmakokinetischen Standpunkt aus verursacht sie eine sehr beträchtliche Ver-

gj-minderung der Absorption durch Inhalation und auf oralem Wege, die auf" der Grundlage der chemischen und physik^li-

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sehen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen erklärt werden kann und die LJi rksamkei t gegen Bronchialmuskelkrampf bei der Verabreichung durch Inhalation nicht beeinträchtigt sondern vielmehr erhöht·

Aufgrund dieser gleichzeitigen Veränderung der pharmakodynamischen und pharmakakinetischen Eigenschaften unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die vorstehend erwähnte Verbindung deutlich von Mequitazin, und vor allem bezüglich der therapeutischen Anwendungen ist ein größerer Unterschied sichtbar, da sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als neue Mittel gegen BronchialmuskeIkrampf , die überwiegend wegen ihrer Wirksamkeit gegen Mijscarin nützlich sind, eignen, und zwar hauptsächlich für die Verabreichung durch Inhalation zur Behandlung von bronchial obstruktiven Erkrankungsformen, d.h. auf einem therapeutischen Gebiet, auf dem Mequitazin wie all cie anderen Antihistarninika im Hinblick auf die vorstehend beschriebenen und die von der Anmelder in gefundenen Eigenschaften keine nützliche Anwendung finden würde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die vorstehend erwähnte Verbindung, die in einem für die Verabreichung durch Inhalation geeigneten Arzneimittel als vordosiertes Aerosol verfügbar sind, zeichnen sich folglich dadurch aus, daß es sich um Arzneimittel handelt, die zu einer topischen Einwirkung auf die Muskeln der Atmungsorgane und bei den therapeutisch wirksamen Dosierungen infolge ihrer sehr schwachen Absorption bei der Verabreichung

on durch Inhalation oder auf oralem Liege (weil unter der Vorausset?ung, daß der größte Teil eines Produkts, das durch Inhalation verabreicht wird, tatsächlich in den Ver-

i dauungstrakt aufgenommen wird, auch die orale Absorption '

wichtig ist) zur Vermeidung von Nebenwirkungen des syste- ^;

mischpn Typs befähigt sind. !

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Gegenstand der Erfindung sind folglich einige quaternäre Ammonium-derivate van 10-(1-Azabicyclo/2 .2 . 2/oct-3-yl-methyl)-1D-H-phenothiazin /*1 D- (3-Chinucl idinyl methyl )-pheno~ thiazin; Mequitazin/ und insbesondere 3-(10-H-Phenothiazinmethy 1) -1-methy 1-1-azoniabi cycl ο/Ϊ3. 2 . 2/octan,jod id (I), 3-( 1D-H-Phenathiazin-methyl)-1-ethyl-1-azaniabicyclo/2.2.2/-□ ctanjodid (II), 3-(1D-H-Phenothiazin-methy1)-1-prapy1-1 azoniabicyclo/2.2.2/octanjodid (III) und 3-(1G-H-Phenothiazin-methyl)-1-isaprapyl-1-azDniabicyclo/2.2. 2_/o ctanjodid (IV), die als Mittel gegen Bronr:hialmuskelkrampf zur Behandlung obstruktiver ,Bronchopneumopathien geeignet sind: eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, daB sie als Wirkstoff eine der vorstehend erwähnten Verbindungen enthalten und in einer Form vorliegen, die sich für die Verabreichung dieser Verbindungen in geeigneten Dosierungen durch Inhalation eignet.

Die vorstehend erwähnten Eigenschaften werden durch die Untersuchungen bestätigt, die von der Anmelderin durchgeführt wurden, wie nachstehend berichtet wird, und die sich auf die Verbindung (I), die nur als Beispiel für die vorstehend aufgeführten, den Erfindungsgegenstand bildenden Verbindungen dient, beziehen. Bei dem durch ACh i.v. induziErten Bronchialmuskelkrampf (Konzett-Roess1er-Verfahren) des anästhesierten Meerschweinchens zeigte die auf venösem lilege verabreichte Verbindung (I) eine 13mal höhere Wirkung als Mequitazin (ED^_n: 51 im VergLeich zu G7i+ nmol/kg), während sie bei der Verabreichung durch Inhalation eine gQ 2Dmal höhere Wirkung (ED^_n: 26 im Vergleich zu ^99 nmol/kg) zeigte.

Die Absorption der Verbindung (I) bei der Verabreichung durch Inhalation im Vergleich zu Mequitazin ist untersucht geworden, indem ihr systemischer Effekt als Folge der Verabreichung auf intravenösem Wege und durch Inhalation bewer-

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tet wurde: Der Inhibitoreffekt der geprüften Verbindungen auf die durch ACh i.v. induzierte Hypotonie bei der anästhesierten Ratte ist angewandt morden. Die Wirksamkeit der Verbindung (I) und des Mequitazins bei der Verabreichung auf intravenösem Wege, ausgedrückt als ED₁-J,, betrug 1,17 bzw. 4,D1 pmol/kg.

Bei der Verabreichung durch Inhalation beträgt ED₁-.-. von Mequitazin 4,06 pmol/kg, wodurch eine vollständige Absorption auf diesem lüege nachgewiesen wird, während ED_n..-. für die erfindungsgemäße Verbindung (I) nicht berechnet werden kann O 2 5 pm/mol) und folglich nachgewiesen wird, daß die Verbindung (I) in sehr geringem Maße absorbiert wird.

I^ Bei dem BranchialmuskElkrampf, der bei dem im Wachzustand befindlichen Meerschweinchen durch ACh-Aerosol induziert wurde, zeigte die auf venösem Wege verabreichte erfindungsgemäße Verbindung (I) eine intensive und dosisabhängige Wirkung (EDc_n: G,41 pmol/kg i.v.), während Mequitazin _:

selbst bei 20mal höheren Dosen praktisch unwirksam war.

Bei dem Bronchialmuskelkrampf, der bei dem im Wachzustand -^:

befindlichen Meerschweinchen durch Histamin-Aerosol indu- ^:

ziert wurde, war die Wirkung der i.v. verabreichten :

erfindungsgemäßen Verbindung (I) (ED₁-.-.: 0,12 pmol/kg) etwa [ 5mal höher als die Wirkung des Mequitazins (ED,--,: 0,65

pmol/kg). j

Bei dem in der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens |

QQ durch Methacholin, Histamin bzw. KCl induzierten Spasmus

zeigte die Verbindung (I) (IK : 3,4 χ 10~⁸, 7,4 χ 10~⁸

_5
bzw. 3,8 χ 10 mal/1) eine ■ 1200mal, 50mal bzw. 3mal

_5
stärkere Wirkung als Mequitazin (IK,_ ■ 4,0 χ 10 ,

3,7 χ 10~⁶ bzw. 1,1 χ 1D''' mal/l).

npi dem isolierten Ileum des Meerschweinchens ist die Ver-

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bindung (I) hinsichtlich der Inhibierung des durch ACh, Histamin, Serotonin bzw. PGF„ CC induzi S- bzuj. 2mal uiirksamer als Mequitazin.

Histamin, Serotonin bzw. PGF,-, OC induzierten Spasmus 7-, 15-

Wenn die akute Toxizität bei der Maus geprüft wird, beträgt LD^_n der i.v. verabreichten Verbindung (I) 3,15 mg/kg, während LD^_n von i.v. verabreichtem Meguitazin 23,7 mg/kg beträgt. Im Gegensatz dazu beträgt im Fall der oralen Verabreichung L D <- _n der Verbindung (I) etwa 700 mg/kg und LDj-η von Meguitazin etwa 350 mg/kg, wodurch bewiesen wird, daß die Absorption der, Verbindung (I) auf oralem Wege sehr maß ig ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Herstellungsverfahren sind in den folgenden Beispielen offenbart.

Beispiel 1

1)-1 -methyl -i-azoniabicyclo- ^»2.2/octan.iadid

6,5 g (D,02 mol) 10-(1-Azabicyclo/2.2.2/act-3-yl-methy1)-10-H-phEnathiazin /"lO-O-Chinuclidinylmethyl)-phenothiazine Meguitazin/ werden in 85 ml Acetonitril heiß gelöst, und 3 g (0,021 mol) Methyljodid werden zugegeben. Die erhaltene Lösung wird in einem geschlossenen Behälter 16 h lang auf 50 ⁰C erwärmt. Durch längeres Kühlen der Reaktionsmischung wird ein farbloser kristalliner Niederschlag abgetrennt, der filtriert und durch Umkristallisation aus BO ml Metha-

3Q nol weiter gereinigt wird, wobei 6,5 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp.: 2?U 226 °C) erhalten werden. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie (DSC; Elutionsmittel : Butanol 6, Essigsäure 2, Wasser 2) zeigt, daß es sich um eine einheitliche Verbindung (R„-liJert: etwa 0,3) handelt.

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Die Elementar- und die spektragraphische Analyse führen zu Ergebnissen, die mit der ertuarteten Struktur übereinstimmen .

Beispiel 2

3-(1Q-H-Phenothiazin-methyl)-1-ethyl-i-azoniabicyclo-/2.2 .2/octan,jodid

6,5 g Mequitazin, 85 ml Acetonitril und 3,3 g Ethyljodid werden nacheinander in einen geeigneten Behälter eingefüllt und kQ h lang auf 50 °C eruiärmt.

Das Reaktionslösungsmitte 1. wird durch Destillieren unter l/akuum entfernt, wobei ein dickflüssiger Rückstand zurückbleibt, der nach dem Aufnehmen mit Ether und dem Filtrieren ein festes, strohgelbes Produkt liefert. Dieses Produkt wird durch Auskristallisierenlassen aus 3DO ml Ethanol gereinigt, wobei 6 g des gewünschten Produkts in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen (Fp.: 260 - 262 ⁰C) erhalten werden.

Die DSC-Analyse zeigt, daß ein einheitliches Produkt (R_f-üJert: 0,35) erhalten wird.

25Die Elementar- und die spektrographische Analyse führen zu Ergebnissen, die mit der erwarteten Struktur übereinstimmen .

Beispiel 3

3-(1G-H-Phenothiazin-methyl)-1-propyl-1-azoniabicycla-/2.2 .2,/octan.iodid

3^6,5 g Mequitazin und 3,6 g Propyljodid in 85 ml Acetonitril werden nach dem V/erfahren v/on Beispiel 2 zur Reaktion

gebracht, und das so aus der Reaktionsmischunq ausgefallene, strohgelbe feste Produkt wird durch Auskristallisierenlassen aus 50 ml Methanol gereinigt, wobei ^,2 g des erwarteten Produkts in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen (Fp.: 269 - 272 ⁰C) erhalten werden.

Die DSC-Analyse zeigt, daß es sich um eine einheitliche Verbindung (R_f-UJert: D, k) handelt.

Die Elementar- und die spektrographische Analyse führen zu Ergebnissen, die mit,der erwarteten Struktur übereinstimmen .

Beispiel U

3-(10-H-Phenothiazin-methyl)-1-isoρ ropy]-1-azoniabicyclo- /2.2. 2j οctanjodid

6,5g Mequitazin und 3,6 g 2-Jodpropan in 85 ml Acetonitril werden nach dem V/erfahren von Beispiel 2 zur Reaktion gebracht, und durch darauffolgende Anwendung desselben Reindarstellungsverfahrens wird ein gelber Feststoff erhalten, der durch Auskristallisierenlassen aus 70 ml Methanol

25gereinigt wird, wobei 5,9 g des erwarteten Produkts in Form von ockergelben Kristallen (Fp.: 230 - 232 ⁰C) erhalten werden.

Die DSC-Analyse zeigt, daß eine einheitliche Verbindung gQ (Rp-Uert: 0,35) erhalten wird.

Die Elementar- und die spektrographische Analyse führen zu Ergebnissen, die mit der erwarteten Struktur übereinstimmen.

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Beispiel 5

3 -(10-H-Phenothiazin-rri ethyl) -1 -methyl -1-azoni abicyclo-/2.2.2/octanmethylsulfat

1,10 g (3,4 mol) Mequitazin in 10 ml Benzol werden mit 0,76 g (6 mol) Dimethylsulfat behandelt, und die erhaltene Lösung uiird 24 h lang ruhen gelassen. Der kristalline Wiederschlag ujird durch Filtrieren gesammelt und durch Umkristallisation aus ,Methanol gereinigt, wobei 1,4 g des erωarteten Produkts in Form von farblosen Kristallen (Fp.: 211 - 215 ⁰C) erhalten werden.

Die DSC- und die Elementaranalyse führen zu Ergebnissen, die mit der erwarteten Struktur übereinstimmen.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel, das sich zur Verabreichung geeigneter Dosen der in dE?n Beispielen 1 bis 5 erläuterten Verbindungen eignet.

Verbindung (I) 0,05 g

Polysorbat-aO 1,50 g

D-Sorbit 15,00 g Wäßriger Träger und Treibmittel auf
Basis halogenierter Kohlenwasserstoffe

- ausreichend für eine Gesamtmenge von 100,00 g

Beispiel 7

Verbindung (I) 0,05 g

Watriumdioctylsulfosuccinat 0,10 g

Wäßriger Träger und Treibmittel auf
gcStickstoffbasis - ausreichend für

eineGesamtmenrinvon 100,0Gg

Diese Arzneimittel gestatten, uenn sie in einem Zerstäuber mit Dosierventil enthalten sind, die Verabreichung abgemessener Einzeldosen von 5D bis 200 pg der uirksamen Verbin 5 dung.

Es sind 1 bis 3 Verabreichungen pro Tag vorgesehen.

Claims

TIeDTKE - BüHUNG *· η /■* £% Dipl.-Ing. H.Tiedtke # HeLLMANN - «RAMS " OTRUIF Dipl.-Chem. G. Bühling 3509460 Dipl.-lng.RKinne Dipl.-Ing. R Grupe Dipl.-lng. B. Pellmann Dipl.-Ing. K. Grams Dipl.-Chem. Dr. B. Struif Bavariaring 4, Postfach 20 2403 8000 München 2 Tel.: 089-539653 Telex: 5-24 845 tipat Telecopier: 0 89-537377 cable: Germaniapatent München lrj. März 198';. DE if696 / case 35 MR 19 F Patentansprüche

1. Die Verbindungen

3-(10-H-Phenothiazin-methyl)-1-methyl-1-azoniabicyclo-CZ.Z.2/octanjodid ,

3-(10-H-Phenothiazin-methyl)-1-ethyl-1-azoniabicyclo-/2.2.27octanjodid,

3-(10-H-Phenathiazin-methyl)-1-prapyl-1-azoniabicyclo-CZ .Z.Zjactanjodid ,

3-(1Q-H-Phenothiazin-methyl)-1-isopropyl-1-azaniabicyclo-CZ .Z.Zjactanjodid und

3-(10-H-Phenothiazin-methyl)-1-methyl-i-azoniabicyclo-CZ .Z.2/octanmeth ylsulfat,

die als Mittel gegen BrDnchialmuskylkrampf geeignet sind.

2. Arzneimittel zur Behandlung obstruktiver Bronchopneumopathien für die Verabreichung durch Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit den üblichen Trägern und Bindemitteln enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3- (10-H-Phenothi az in-methy J.) -1-methy 1-1-azoniabicyclo/^^^/actanjodid ist.

Dresdnei Bank (München) Kl·, 313SB44 Deulvitie i].wl< IMunrherM Kto 786 10BO f'oslw heckaint lMunthein KIn li7U-43->IU4