JPS60209521A - メキタジン誘導体及び同誘導体からなる抗気管支痙攣剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔ａ乗上の利用分野〕 〔従来の技術・解決しようとする問題点・問題点を解決
するための手段〕 本発明は抗気管支Ｐｉ撃効果のある化合物および同化合
物を含有する薬剤に関する。

朝鮮アサガオを含む［喘息ｔこ効くタバコ」等の形で通
俗医療においてはかなり前から知られている、抗ムスカ
リン効果のある物質を用いた閉塞性気管支肺疾患の治療
は最近になって、かがる物質を予め含ませたエアゾルの
使用という現代的の形となって再評価されている。実ｉ
問題として、迷走神経反射性の気管支閉塞は呼吸器の閉
塞疾患の病因論では、これまで信じられて来た役割より
はるかに重要な役割を有しており、そして工業分野に満
ちている多数の有害要因、例えば、Ｓ０２、硫酸、アン
モニア、排ガス、タバコの煙等々、が抗ムスカリン剤で
予防できる、気管支筋肉の緊張を反射的に増大させてい
る。従って今では一般に吸入投与される抗ムスカリン剤
が上記の病理に対する治療材（ベータ２−アゴニスト、
テオフィリン、フルチフステロイド、２ナトリウムクロ
モグリケート＞　（（ｂａｔａ−−ａｇｏｎｌｓｔｓ、
　ｔｈｅｏｏｈｉｌｌｉｎＩＣ、Ｃ０ｒｔｌＯＯ３ｔｅ
ｒＯ１ｄＳ　、　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｒｏｍｏｇｌ
ｙｃａｔｅ））の中で１＠の地位を得つつある。

本発明では、吸入投与用の新しい抗気管支痙申化合物発
見のための研究に端を発しており、その研究においては
各種構造の化合物の四元化誘導体を調整かつ検８寸した
が、そこひ１０．−（１−アゾビシクロ−／２　、２　
、２．＝〜Ａクトー３−イルーメチル）−１０−Ｈ−フ
ェノチアジン（すなわち、メキタジン＞　Ｃ１０−（１
−ａｚｏｂｉｃｙｃｌｏ−”；；。

２、　２−、／−ｏｃｔ　−３−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ）
　−１０−Ｈ−ｐｈＯ１１０ｔｌｌｆｉｌＺ！１１０　
（！　、　（！　、　ｌ１ｌｅ（Ｉｌｌ目ａｚｉｎｃ　
）　〕のいくつかに持に刊味深い結果を得た。

上記のメキタジンは抗ヒスタン剤であり、その効果はＨ
１受容体のレベルＣヒスタミン拮抗作用を通じＣ現われ
、従って、従来の抗ヒスタミン剤に同作に、多数のアレ
ルギー性態（枯草熱、血管運動神経性の炎、轄府疹、痒
み、アレルギー性結膜炎、クインケ浮睡、−アレルギー
性個疹、虫さされ）の対症療法において示され、特にこ
れはすでに刊行されている論文によれば、長時間効果と
、ＣＮＳ＜中枢神経系）レベルＣの副作用が少ないこと
を特長としている。

刊行されている論文のうち、１つの論文だけに、喘息患
者の気管支過剰反応に対するメキタジンの確定した条件
下での保護作用についての報告がある。

プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ＞　、メビラ
ミン（ｍｅｐｙｒａＭｌｎｅ＞　、クロフェラミン（ｃ
ｌｏｐｈｅｎｌｒａｍｉｎｅ）、フレマスチン（Ｃ１ｅ
ｆｆｉａＳｔｉｎｅ）等の、その他の抗ヒスタミン剤に
ついて同様の効果がこれまで要求されて来たが、これら
の従来の薬理学テキスト（Ｑ　ｏｏｄｍａｎ、　Ｑ　ｉ
　１ｍａｎ共著、”　ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　”
　、６２　７．　〜１ｃ　Ｍｉｌｌａｎ　、　Ｎ、　Ｙ
、１９８０）には「単独では気管支喘息には効かない」
と明言されている。

また、英国特許第１２５０５３４号明細書に、メキタジ
ンおよびその類似体が、経口、非経口、経直腸投与用の
抗ヒスタミン剤、抗鎮静剤、抗小心剤（ｐｓｙｃｈｏｌ
ｅｐｔｉｃ＞として特許請求されている。

メキタジンのいくつかの同族体およびメキタジンの塩類
がその英国特許間４１１１１に述べられており、この特
許の範囲は関連の第四アンモニウム誘導体にまで拡張さ
れては（＼るが、それらのいずれも化学的および７／あ
るいは薬理学的状態については述ベられていない。

現在では、メキタジンのいくつかの第四アンモニウムＭ
導体が強力な抗気管支痙申作用を示すことが発見されて
いる。

この性質を種化合物と比較したところ、主題の四元化誘
導体およびそのうち特に１つ、すなわら、３−（１０−
Ｈ−フェノチアジン−メチル）−１〜メチル−１−アゾ
ニアビシクロ、ｙ：２．２　、２Ｊ／（３−＜　１０−
　Ｈ−ｐｈｅｎｏＨ＋ｉａｚｉｎ−ｍｅｔｂｙ’ｌ）　
−１−ｍｅｔｌ＋ｙｌ−７−ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌ
ｏ　／ｒ２．２．２ζ／−ｏｃｔａｎｅ　１ｏｄｉｄｅ
）沃化オクタンが関連の抗気管支痙撃効果を有するが、
いくつかの実験モデルにおけるメキタジンは効果が極め
て乏しい、または、効果なしですらあるこ、とが判明し
た。

実際問題として、例えば、テンジクネズミの隔離した気
管におい゛Ｃメタコリンによって１！！嗜を起す試験に
おいては、上記化合物はメタキシンに比べ１０００倍の
効果があり、また、覚醒したテンジクネズミにアセチル
コリン・エアゾル＜　ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌ　ｉｎｅ　
ａｅ６ｓｏｌ　）で気管支痙寧を起す試験では、メタキ
シンは実質上有毒ぎりぎりの量まで効果がなかったが、
そのアセチルコリンは著しい効能を示した。

最後に、薬理学試験を吸入投与を用いて行なったが、こ
の試験においては、上記の四元化誘導体の抗気管支痙申
効果はメキタジンの２０倍である一方、その化合物の吸
入による吸収は少なくとも２４倍も低かった。すなわら
、このことによれば、メキタジンよりも大きいこの主題
の化合物の効果は、吸入投与で投与量を増すことにより
高めることができ、しかも全身的な副作用を生じること
がない。

実際問題として、メタキシンの代りに関連の第四アンモ
ニウム誘導体を使用すれば、薬理学の観点から、気管支
レベルでは抗ムスカリン効果を極めて高く増し、その他
の器官のレベルでは同効果をかなり低くし、また、関連
性が低いが、明らかなように気管支痙撃その他の両受体
、すなわちヒスタミン（ｈｉｓｔａｌｌｌｌｎｅ　）　
、セロトニン＜　５ｅｒｏｔｏｎ＋ｎｅ）およびＰＧＦ
２アルファの拮抗作用および筋肉活ｔｅｌ　（ｍｙｏｌ
ｉＮｃ　ａｃｔｉｖ目■）を増大さｔｌ’ルことになる
。またやはり薬物速度の見地からすれば、吸入かつ軽口
投与により吸収が極めて大きく低減する。このことは本
発明の化合物のｆ−１学的かつ物理的性質を基に正当に
説明がつくが、反対に、吸入投与での抗気管支痙申効宋
が高まる。

この薬力学的かつ薬物速度的性質の同時変化により、本
発明の化合物および特に上記に）ホべた化合物は明らか
にメタキシンとは異つＣおり、治療用途において大きな
違いが見られる。すなわち、これ（ま主題の化合物が、
他の全ての抗ヒスタミン化合物のように、上記の性質や
本出願人の発見した性質の点でメタキシンが有効用途を
見出せないであろう治療分野において、気管支閉塞状態
の治療で主として吸入投与される、一般には抗ムスカリ
ン形の新しい抗気管支痙寧剤として有用ぐあるためであ
る。

本発明の化合物および特に上記の化合物はすでにそれら
を含ませたエアゾルとして吸入投与するのに適した薬剤
として得られるので、呼吸器官の筋肉に局所的に作用し
、かつ、吸入かつ経口投与による吸収が極めＣ低いのＣ
治療投与」では全身的副作用を回避することがｒきる薬
剤としで特長がある（経口吸収は重要ｅあるが、そ１１
（ま吸入投与による生成物のほとんどが実際；こ消化ｉ
ｔ二おいて受容される場合について言えるからである）
。

従って、本発明は、閉塞性気管支柿疾想の治療に有用な
抗気管支痙撃剤としての、１Ｏ−（１−アブビシクロ／
２．２．２／’オク１−−３−イル−メチル）−１０−
１−１−フェノチアジン〈メキタジ゛ン　）　Ｃ１０−
＜　１　−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ’　２　、　２　、２
　／’ＱＣｔ−３−１１−１１１０目１　）　−１０−
Ｈ−ｐｌ＋ｅｒ＋ｏｔｈｉａｚｉｎｅ　（ｍｅｉｕｉｔ
ａｚｉｎｅ　＞　＞のいくつかの第四アンモニウム誘導
体、特に、３−（１０−）−１−フェノチアジン−メチ
ル）−１−メチル−アゾニアビシクロ／２゜２．２／−
沃化オクタン（Ｉ）’３−（１０−）−１−ｐｈｅｎｏ
、ｔｈｉａｚｉｎ−ＩＩＩｅｔｈｙｌ）　−ｉ　−ｍｅ
ｔｈｙｌ−ａｚｏｎｌａｂｉｃｙｃｔｅ　、／　２　、
　２　、　２　’　−０ｃｔａｎｅ　１ｏｄｔｄａ）＜
１））、３−　＜１Ｏ−Ｈ−フェノチアジン−メチル）
−１−エチル−１−アゾニアビシクロ／２゜２．２／−
沃化オクタンｉ）’：３−　＜１Ｏ−Ｈ−ｐｌ）ｅｎｏ
ｔｌｉｌＺｉｌｌ　−ＩＩｌｅｔｇｙｌ　）−１−Ｃ’
口＋ｙｌ　−１−ａｚｏｎｉａ（＋ｔｃｙｃｌｅ　／２
　、　２　、！　□−ｏｃｔａｎｅ　１ｏｄｉ＋１ｃ（
Ｉｆ）＞、３−　（１０−Ｈ−−フェノチアジン−メチ
ル）−１−プロピル−１−アゾニア１９９０フ丁２．２
．２’／−沃化オクタン（Ｉ［１Ｍ３−（１０−Ｈ１１
１Ｔｅ１１０ｊ１１！ｉ’ｌＺ！ｌｌ−ｍｏｊｌｌｙｌ
）−’ｌ　１Ｉｒｏｐ’／ｌ　１−ａｚｏｎｉａｂｌｃ
ｙｃｌｏ　／　２　、２　、２　／−ｏｃｔａｎｅ（ｉ
［［）　〕、３−　＜１Ｏ−Ｈ−フェノチアジン−メチ
ル）−１−イン１０ビル−１−アゾニアビシクＬＪ／−
２゜２．２７−沃化オクタン（■）　（３−（１０−Ｈ
−ｐＨＣｎ０ｔｌｌｉａＺｂｌｅ　−ｌ１ｌｅｔｈｙｌ
　）−１−１ｓｏｐｒｏｐｙｌ　−１−ａｚｏｎｔａｂ
ｉｃｙｃ１０４２　、　２　、　２　／　−ｏｃｔａｎ
ｅ　ｔ。

ｄｌｄＯ（ＩＶ　）　〕を提供することを目的とするも
のであり、本発明は更には、上記化合物の１つを６効成
分とし含有しかつ同上化合物を適当投与量ｒ：吸入投与
するの喀こ適した形であることを特徴とする薬剤を提供
することを目的としでいる。

上記の性質は、以下に述べるように、本山願人が実施し
た研究により確認されており、それら性質は例示を目的
として、上記の化合物のうち化合物（Ｉ）に関連してお
り、かつ本発明の主題をなすものである。＠酔をかけた
テンジクネズミにおいてＡＣｈ　（副腎ホルモン）を静
注して（Ｋ　ｏｕｚｅｔｔ　Ｒｏｅｓｓｊｅｒ法）起し
た気管支痙申の場合、化合物（Ｉ＞を静脈経由で投与し
たところ、メキタジンの１３倍の効果があり（化合物＜
Ｉ）ＥＤ５０で５１　ｕｍｏｌ／）４　、　Ｉキタジン
ＥＤ５．０で６７４＋ｖｏｌ／ｋｇで同等の効果）、ま
た吸入投与で、２０倍の効果があった（化合物（１＞Ｅ
Ｄ５０で２６＋ｖｏｌ　／　ｙ　、エキタジンＥＤ５０
で４９９　ｔ＋ｍｏ“Ｉ　／ｉ、ｇＣ同等の効果）。

メキタジンとの比較で、化合物＜Ｉ＞の吸入投与による
吸入について、静注および吸入による投与の結果として
のそれら化合物の全身的効果を評価することによって検
討した。麻酔をかけたネズミに、Ａ　Ｃｈを静注して生
じさせた低緊張に対する被験化合物の抑制効果を用いた
。静注投与による化合物＜Ｉ）およびメキタジンの作用
はＥＤ５０で表わして、それぞれ１，１７．４．０１ｕ
ｍｏｌ／ ／　ｋｐ、であるっ 吸入投与の場合、メキタシンのＥＤ５０は４゜０６／ｕ
ｍｏ　ｌ　７ｋｇであり、この場合、完全に吸入される
か、本発明の化合物（Ｉ　）　′Ｃ−ｔ：！：＝ｌ停不
能（２５ｕｍｏｌ　’）：、＜　）　ｔ’　、従っＣ化
合物（Ｉ）の吸Ｉ反は極めで低いことか解る。

覚醒しでいるテンジクネスミ（：ヒスタミン・エアゾル
を用いて気管支痙撃を起させた場合、本発明の化合物＜
Ｉ）ｌよ静注した１易合（Ｅ　Ｄ　５０　Ｆ　０　。

１２　ＬＩｎｌＯｌ　’　しｇ　）　ｆメタキシンｆＥ
Ｄ５ｏｒ０．６５　＋１ｍｏｌ　’　ｋｇ）　Ｍ比へ約
５倍の効果がある。

田萌した、デンジクネスミの気筒にメタクロリン、ヒス
タミンおよび１くＣ１のそれぞれＣ印窒を生じさけた場
合におい−Ｃ１化合物（Ｉ）をＩＣ５０てぞｉｔぞｔ（
，３，４ｘ１０−８．７．４ｘ１０−８゜３．８Ｘ１０
〜５Ｎ・１ずつ投与したところ、メタキシン（ＩＣ５０
でそれぞれ、４．ｏｘｌｏ−＝、３．７Ｘ１０−６．’
１．ｌＸ１０−’へ・１を投与）と比べ、それぞれ１２
００倍、５０倍、３倍の効果を示した。

デンジクネスミの隔離した回腸において、ＡＣｈ、ヒス
タミン、セロトニンお上びＰＧＦ：アルファによりそれ
ぞれ痙撃を生じさせた場合にその痙寧を抑制する効果は
、化合物（Ｉ＞がメタキシンに対してそれぞれ、７倍、
１５倍、６倍および２倍であった。

ハツカネズミの急性中毒試験では、化合物（Ｉ）は静注
でＬＤ５０が３　、１５　ｍ　ｇ　＜　ｙ４、メタキシ
ンは２’３．７ｍｇ　ｚ鵜であった。反対に経口投与Ｔ
−ハ、化合物（Ｉ　＞　のＬＤ５ｏはｆｔ７００ｍ　！
＋　’馳、メタキシンは約３５０ａ＋ｇ　／−であり、
このことから化合物（Ｉ）の経口投与による吸収がｔ！
ｉめで低いことが解る。

〔実施例〕

本発明の化合物およびそれらの調合方法を以下に例示す
る。

例」− ８５＋ｌのアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎ目ｒｉｆｅ）
に高温溶解させた６、５ｏ　（０，０２モル）の１Ｏ−
（１−アゾビシクロ／ｆ″２．２．２７／−オクト−３
−イル−メチル）−１０−Ｈ−フェノチアジン（メキタ
ジン）に３ｏ　（０，０２１モル）の沃化メチルを加え
、こうして出来た溶液を座閉容器の中で５０℃、１６時
間加熱する。反応混合物を長く冷却することにより、無
色結晶状沈澱物を分離させ、これを濾過し、更に、８０
１１のメタノールから結晶化により精製すると、融点２
２４〜６℃の無色結晶の形で所望の化合物が６．５ｇ得
られる。＠膜りロストグラフ分析（ＴＬＣ）（溶出剤：
ブタノール６　（ｂｕｔａｎｏｌ　）　、酢酸（ａｃｅ
ｔｉｃａｃｉｄ＞　２　、水２）によれば、その化合物
は一元化合物（Ｒｆ約０．３）−である。また元素およ
び分光分析によれば、予想のＩ（ｉ造と一致した結果が
得られた。

豊じし ２．２＝、ｙ−化オクタン メタキシン６．５０．アセトニトリル８５ｍ１゜沃化エ
チル３．３ｇを適当な容器の中に連続的に入れ、５０℃
で４０時間加熱する。

圧力蒸溜により反応溶剤を除去すると、粘性残留物が残
り、これをエーテルで取出しかつ濾過すると麦黄色の固
体生成物が得られ、これを３００ｍ１のエタノールから
結晶化により精製すると、融点２６０〜２℃の象牙色の
結晶の形で６ｇの所望生成物が得られる。ＴＬＣ分析の
よればこの生成物は一元化合物（Ｒｆ　０．３５）であ
る。元素、分光分析によれば予想の構造と一致した結果
が轡られた。

倒」し メキタジン６．５ｏ　、沃化プロピル３，６つを８５１
１１１のアセトニトリルの中で、上記の例２の処方に従
って反応させ、こうして反応混合物から沈澱させた麦黄
色の固体生成物を５Ｏｍｌのメタノールから結晶化によ
りｍ′！＃すると、融点２６９〜７２゛Ｃの象牙色結晶
の形で子懇の生成物が４゜２り冑られる。

ＴＬＣ分析によれば回生Ｉｉ＋２物（ま一元化合物（Ｆ
ｒＯ１４）であることが解つｌ＝。

また元素、分光分析では予想の構造に一致した結果が１
９られｌ：ｅ メキタジン６．．５（１，２ヨード・プロパン（ｉｏｄ
ｏ　ｐｒｏｐａｎｅ　＞　３　、６ｇをアｔ？ｌ−二ト
リル８５ｍ１の中で例２の処方、に従って反応させ、次
に同じ分離過程を用いると黄色固体が１９られ、これを
７Ｏｍｌのメタノールから結晶化で！ｌ製すると、融点
２３０〜２℃の買土色結晶の形で予想の生成物が５．９
９得られる。

ＴＬＣ分析によれば、この生成物は一元化合物（Ｒｆ　
０．３５）であることが解る。

また元素、分光分析にによれば予想構造（ニ一致した結
果が得られる。

１０Ｉ！１１のベンゼン（ｂｅｎＺｅｎｅ　）ｌニメキ
タジン１．１０ｇ　（３，４モル〉を入ｈ０．７θリ　
（６モル）のｔｉｍｅジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕ
ｌｆａｔｅ　＞で処理し、こうして出来た溶液を２４時
間静か；二装置する。結晶状の沈澱をｉ１！過により収
集しｂ＼つ、メタノールから結晶化（二より精製すると
、融点２１１〜１５℃の無色結晶の形で予想生成物１．
４９が得られる。

ＴＬＣおよび元素分析によれば、予想Ｗ４造と一致した
結果が得られる。

ｉ灸 この例では、上記のｆ８１１１から例５までに説明した
化合物を適量投与するのに適した薬剤（二つ（Ｘで述べ
る。

化合物（Ｉ＞　０．０５（１ ポリソルベート−８０１、５００ （ｐｏｌｙｓｏｒｌ＋ａｔｃ　−８０）Ｄ−グルタ！・
ル　１５．ＯＯｇ （Ｄ−リ１ｌｌｃ＋ｔＯり ハロゲン（ヒ炭化水素を ベースとする水性賦形剤 および推進畢　１００．００す まての残量 例７ 化合物（Ｉ）　０．０５ｇ ジオクチル スルホコハク助ナトリウム　０，１０す（Ｓｏ旧ａｍ　
ｌ！１０ｃｔｙｌｓｕｌｆｏｓｕｃｃｔｎａｔｅ　）Ｍ
素ベースの水性賦形剤 および推進薬　１ｏｏ、００＊ ま０の残思 これらの薬剤は、投与弁付ぎのネプライゾー（噴霧器）
に入れて、有効化合物５０〜２−００　ＬｌＯずつ計量
投与することができる。

１日に１〜３回の投与が予想される。

出願人　ラボラ１〜リ　グイトッテイ ソ°チェタ　ベル　アチイＡ−二 代理人　弁理士　増　１）竹　大

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗気管支Ｈａ剤として有用な、次の化合物、ずなわ
   ち、 ３−＜１’０−）１−フェノチアジン−メチル）−１−
   メチル−１−アゾニアビシクロ／’２．２．２／−沃化
   オクタン、 ３−＜１６−１−１−フェノチアジン−メチル）−１−
   メチル−１−アゾニアどシクロ、／：２．２．ｇ、／−
   沃化オクタン、 ３−（１０−Ｈ−フェノチアジン−エチル−１−エチル
   −１−アゾニアビシクロ乙２　、２　、　ｇ、／−沃化
   オクタン、 ３−（１０，−Ｈ−フェノチアジン−メチル）−１−：
   プロピル−１づゾニ茅ビシクロ’−２，２゜２７　沃化
   オクタン、 ３−＜１０’−Ｈ−フェノチアジン−メチル）−１−イ
   ソプロピル−１−アゾニアビシクＯ／２２．２／−沃化
   オクタン、 ３−、（１０−Ｈ−フェノチアジン−メチル）−１−メ
   チル−１−アゾニアビシクロ／２．２．’２／′硫ａメ
   チル・オクタン。 ２、次の化合物と、 ３’−＜１Ｏ−Ｈ−フェノチアジン−鷹チル）−１−メ
   チル−１−アゾニアビシクロ／、２．２．、２／−沃化
   オクタン、 ３−（１０−Ｈ−フェノチアジン−メチル）＝１−メチ
   ル−１−アゾニアビシクロ／、！、２．２／−沃化オク
   タン、 ３−（１０−Ｈ−フェノチアジン−エチル−１−エチル
   −１−アゾニアビシクロ’−２，２，２／−沃化オクタ
   ン、 ３−（ＩＣ）−）１−フェノチアジン−メチル）＝１−
   プロピル−１−アゾニアビシクロ／、２．２゜２７　沃
   化オクタン、 ３−、＜１Ｏ−Ｈ−フェノチアジン−メチル）−１−イ
   ソプロピル−１−アゾニアビシクロ／Ｌ２゜２．２７−
   沃化オクタン、 ３−　（１０−４−１−フェノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニア上シクロ／−２，２，２−硫酸
   メチル・オクタン、 この化合物を有効成分と０℃、普通の賦形剤および佐薬
   を共に含有することを特徴とツる閉塞性の気管支ｌｌ１
   ｌ＋疾患を治療するための、吸入投与形薬剤。 ３、上記化合物が３−（１０−・Ｈ−フェノチアジン−
   メチル）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ　２．２
   ．２／−沃化オクタンＣあることを特徴とする、上記特
   許請求の範囲第２項に記載の薬剤。