DE3486005T2 - Anwendung von carbamate oder thiocarbamat-derivaten zur behandlung von fungus-infektionen. - Google Patents

Anwendung von carbamate oder thiocarbamat-derivaten zur behandlung von fungus-infektionen.

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DE3486005T2 DE8989109926T DE3486005T DE3486005T2 DE 3486005 T2 DE3486005 T2 DE 3486005T2 DE 8989109926 T DE8989109926 T DE 8989109926T DE 3486005 T DE3486005 T DE 3486005T DE 3486005 T2 DE3486005 T2 DE 3486005T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Carbamat- oder Thiocarbamat-Derivaten zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Pilzinfektionen.
  • EP-A-90 263 offenbart herbizide Mittel, die N-Methyl- N-(6-methoxy-2-pyridyl)carbaminsäure-2-naphthylester und N-Methyl-N-(6-methoxy-2-pyridyl)thiocarbaminsäure-O-2-naphthylester enthalten.
  • In GB-A-967 897 sind Thiocarbaminsäure-2-naphthylester offenbart, die eine N-Methyl-N-(2-pyridyl)gruppe enthalten. Diese Verbindungen können als landwirtschaftliche Fungizide für die Behandlung von z. B. Reismehltau verwendet werden.
  • In DE-A-16 43 797 sind Thiocarbaminsäure-2-naphthylester und Thiocarbaminsäure-5-indanylester offenbart, die jedoch keine N-Alkyl-N-pyridylgruppe enthalten. Die Verbindungen zeigen eine antimykotische Wirksamkeit gegen Hautpilze.
  • US-A-3 855 263 beschreibt Thiocarbaminsäure-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylester, die keine N-Alkyl-N-pyridylgruppe enthalten. Diese Verbindungen sind gegen Hautpilze wirksam.
  • Es ist bekannt, daß verschiedene Carbamat-Derivate Wirksamkeit gegen Pilze zeigen. Unter ihnen sind in der medizinischen Behandlung von Hautpilzinfektionen im besonderen N-Methyl-N-3-methylphenylthiocarbaminsäure-O-2-naphthylester (Tolnaftat) und N-Methyl-N-3-methylphenylthiocarbaminsäure-O-1,4methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthylester (Tolciclat) bekannt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Carbamat- oder Thiocarbamat-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I):
  • in der
  • X eine 2-Naphthyl-, 5-Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-, 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-, 1,4-Ethano-1,2,3,4tetrahydro-6-naphthyl-, 2-Chinolylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, halogenierten Niederalkyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfonyloder Niederalkylaminoreste, Nitro- und Methylendioxygruppe;
  • Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • Z einen Niederalkylrest darstellt;
  • W eine Pyridylgruppe ist mit einem bis zwei gleichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy- und Niederalkylaminoreste, und der Ausdruck "Nieder-" einen Rest mit bis zu 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bezeichnet,
  • zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Pilzinfektionen.
  • Die Carbamat- und Thiocarbamat-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gemäß den folgenden Reaktionsschemata (1) und (2) hergestellt werden:
  • in denen
  • X eine 2-Naphthyl-, 5-Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-, 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-, 1,4-Ethano-1,2,3,4tetrahydro-6-naphthyl-, 2-Chinolylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, halogenierten Niederalkyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfonyloder Niederalkylaminoreste, Nitro- und Methylendioxygruppen;
  • Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • Z einen Niederalkylrest darstellt;
  • W eine Pyridylgruppe ist mit einem bis zwei gleichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy- und Niederalkylaminoreste;
  • Hal ein Halogenatom bedeutet.
  • Die vorstehenden Umsetzungen laufen in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels und ferner in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels in der Regel bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 150ºC und einer Reaktionszeit von etwa mehreren Minuten bis 48 Stunden ab.
  • Die Dehydrohalogenierungsmittel umfassen Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid und dergleichen, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, Metallhydride, wie Natriumhydrid und dergleichen, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin und dergleichen. In dem Reaktionsschema (2) kann das Ausgangs-Aminopyridin-Derivat als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden.
  • Die in der durch die Schemata (1) und (2) dargestellten Umsetzung zu verwendenden Reaktionslösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan und dergleichen, polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Carbamat- und Thiocarbamat-Derivate der allgemeinen Formel (I) wird in den Beispielen erklärt.
    • Beispiel 1 N-Methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbaminsäure-2-naphthylester (Verbindung Nr. 1)
  • Ein Gemisch aus 1,85 g N-Methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbaminsäurechlorid, 1,44 g 2-Naphthol und 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat in Methylethylketon wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden die anorganischen Salze durch Filtration entfernt und anschließend wurde das Methylethylketon durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, entwickelt mit Ethylacetat/Benzol = 1/9 (V/V)) gereinigt, wobei 2,37 g öliger, N-Methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbaminsäure-2naphthylester erhalten wurden (Ausbeute 81%, Brechungsindex n25/D 1,6191). Die Elementaranalyse dieser Substanz war wie folgt:
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden (%)C: 74,09 H: 5,60 N: 9,32
  • Berechnet (%) C: 73,95 H: 5,5, N: 9,58
    • Beispiel 2 N-Methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)thiocarbaminsäure-O-2naphthylester (Verbindung Nr. 2)
  • 2,23 g 2-Naphthylchlorthioformiat in 20 ml Aceton wurden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu einem Gemisch aus 1,22 g 6-Methyl-2-methylaminopyridin und 1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt. Nach der Entfernung des Acetons durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, entwickelt mit Ethylacetat/Benzol = 1/9 (V/V)) gereinigt, wobei 2,62 g N-Methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)thiocarbaminsäure-O-2-naphthylester als Feststoff in einer Ausbeute von 85% erhalten wurden. Ein Teil des Produkts wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149,5ºC-150,5ºC ergaben. Die Elementaranalyse der Kristalle ist nachstehend angegeben.
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden (%) C: 69,89 H: 5,19 N: 8,89
  • Berechnet (%) C: 70,10 H: 5,22 N: 9,08
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in den Beispielen 1 und 2, werden weitere Carbamat- und Thiocarbamat- Derivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt. Typische Beispiele dieser Carbamate und Thiocarbamate werden zusammen mit ihren physikalischen Eigenschaften nachstehend gezeigt. Verbindung Nr. Verbindung Physikalische Eigenschaft 3) N-methyl-N-(5-Methyl-2-pyridyl) thiocarbaminsäure-O-2-naphthylester Smp. 122,5-124,5ºC 12) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthylester Smp. 91-93ºC 21) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-1,4- ethano-1,2,3,4-tetrahydro-6- naphthylester Smp. 125-126,5ºC 30) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-4-isopropylphenylester Smp. 55-56ºC 39) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-4- ethyl-3-methylphenylester Smp. 83-85ºC 48) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-3-isopropylphenylester Smp. 50-51ºC 57) N-Methyl-N-(6-dimethylamino-2- pyridyl)thiocarbaminsäure-O-3- t-butylphenylester n 25/D 1,6002 66) N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-N-methylthiocarbaminsäure-O-3- methyl-4-nitrophenylester Smp. 59-61ºC
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind gegen verschiedene pathogene Pilze wirksam.
  • Die hier erwähnten Pilze umfassen zum Beispiel Trichophyton asteroides, Trichophyton cerebriformis, Trichophyton coccineum, Trichophyton crateriforme, Trichophyton ferrugineum, Trichophyton glabrum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton pedis, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton rosaceum, Trichophyton rubrum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violaceum, Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Microsporum sapporoensis, Epidermophyton floccosum, Sporothrix schenkii, Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea compactum, Phialophora verrucosa, Phialophora dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Histoplasma duboisii, Blastmyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida pseudotropicalis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Penicillium notatum, Rhizopus niqricans, Rhodotorula glutinis, Fusarium pedrosoi, Piricularia oryzae und dergleichen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im besonderen gegen Hautpilze, wie Trichophyton-Arten, Microsporum-Arten und Epidermophyton-Arten, verwendet werden und hemmen Aspergillus- und Fusarium-Arten stark.
  • Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegen Hautpilze verwendet, werden sie entweder in einem geeigneten inerten Träger (zum Beispiel einem Lösungsmittel, Verdünnungsmittel oder einem Füllstoff) gelöst oder dispergiert oder adsorbiert und anschließend werden sie, wenn nötig, mit einem Emulgator, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Entwickler, Durchdringungsmittel, Netzmittel, Mittel zur Erniedrigung der Viskosität und einem Stabilisator gemischt. Sie können in Form einer Flüssigkeit, in Form von Körnchen, in Form einer Emulsion, Suspension, Salbe, eines Puders, Sprays und eines Umschlages verwendet werden und können oral, parenteral oder äußerlich verabreicht werden.
  • Als inerter Träger können Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Glykol, Glycerin und dergleichen, Glykolether, wie Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether und dergleichen, polare aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und dergleichen, Salbengrundlagen, wie gelbe Vaseline, weiße Vaseline und dergleichen, Wachse, wie Polyethylenglykol 4000, Walwachs, Holzwachs und dergleichen verwendet werden.
  • Die Antipilzmittel dieser Erfindung sind hinsichtlich des Gehalts der Wirkstoffe nicht eingeschränkt, der Gehalt kann jedoch, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% sein. Ferner können die Antipilzmittel dieser Erfindung keratolytische Mittel, zusätzliche Antipilzmittel und antibakterielle Mittel, wie Undecensäure, Griseofulvin, Fezation, Clotrimazol, Siccanin, Ciclopiroxolamin, Tolciclat, Pyrrolnitrin, Flucytosin, Iodundecinsäurephenylester, Lisium, Hexachlorophen, Tolnaftat, Salicylsäure, Salicylsäuremethylester, Penicilline, Cephalosporine, Thienamycine, Streptomycin, Fradiomycin und Tetracycline enthalten.
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegen Pilze.
    • Beispiel 3: Wirksamkeit gegen Trichophyton mentagrophytes
  • Die Wirksamkeit wurde durch den Verdünnungsversuch mit 10 Zeitschritten unter Verwendung des Sabouraud-Dextroseagarkulturmediums (2% Dextrose, 1% Pepton und 1,5% Agar; pH 6,5±) untersucht. Eine mit etwa 10 ul Sporensuspension (hergestellt aus einem Stamm von Trichophyton mentagrophytes mit 1·10&sup6; Zellen/ml) gefüllte Platinöse wurde in Form von Linien auf einer Platte eines Kulturmediums mit den Wirkstoffen ausgestrichen. Die Platte mit Kulturmedium wurde eine Woche lang bei 27ºC gehalten und anschließend wurde die Bildung von Kolonien visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration wurde als die minimale Konzentration definiert, bei der die Bildung einzelner Kolonien auf der Platte mit Kulturmedium nicht beobachtet wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Untersuchter Stamm
    • Beispiel 4 Versuch zur Hemmung des Wachstums verschiedener Pilze
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 3 wurden minimale Hemmkonzentrationen nach zweitägiger, einwöchiger und zweiwöchiger Kultivierung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Untersuchter Stamm Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Verbindung Nr. Trichophyton violaceum Microsporum canis Microsporum gypseum Epidermophyton floccosum Fonsecaea compactum Phialophora verrucosa Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Aspergillus fumigatus Aspergillus niger Fusarium pedrosoi Cryptococcus neoformans * Nach 2-tägiger Kultivierung bei 27ºC wurde die minimale Hemmkonzentration gemessen. ** Nach 7-tägiger Kultivierung bei 27ºC wurde die minimale Hemmkonzentration gemessen. *** Nach 14-tägiger Kultivierung bei 27ºC wurde die minimale Hemmkonzentration gemessen.
    • Beispiel 5
  • Wirksamkeit gegen eine experimentelle Infektion mit Trichophyton mentagrophytes in Meerschweinchen:
  • Das Fellhaar auf dem Rücken weißer Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400-500 g wurde mit einer Haarschneidemaschine abgeschnitten, und 0,1 ml einer Sporensuspension (mit 1·10&sup7; Zellen/ml) von Trichophyton mentagrophytes wurde inokuliert. Eine Polyethylenglykolemulsion mit 1% eines Wirkstoffes wurde nach der Inokulation einmal täglich aufgetragen. Das Ergebnis wurde durch das Auftreten von Symptomen an der infizierten Stelle und durch die Rückkultivierung beurteilt. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der medizinischen Behandlung, verglichen mit denen der Kontrollmeerschweinchen. Tabelle 3 Verbindung Nr. Ausmaß der Symptome (0-4) Tage nach der Infektion Rückkultivierung nicht verabreicht
  • Jede der aus 6 Meerschweinchen bestehenden Gruppen wurde in dem Versuch verwendet. Die Symptome wurden gemäß der Formel nach Weinstein ausgedrückt (Antimicrobial Agents Chemotherapy, 1964, 595 (1965)); eine Bewertung von 0 wurde gegeben, falls keine Symptome beobachtet wurden, und Bewertungen von +1 bis +4 für zunehmende Stärken der Symptome. Die Ergebnisse werden durch die Mittelwerte ausgedrückt. Zur Rückkultivierung wurde Haut der inokulierten Stelle genommen und anschließend in 10 Stücke geschnitten, die dann auf Sabouraud-Dextroseagarplatten 14 Tage lang bei einer Temperatur von 27ºC kultiviert wurden.
    • Beispiel 6 Versuch zur akuten Toxizität und Versuch zur Hautreizung
  • Die akute Toxizität wurde, wie in Tabelle 4 gezeigt, durch Auftragen von Wirkstoffen der Antipilzmittel dieser Erfindung auf ICR-Mäuse (männlich, 5 Wochen alt, Gewicht 25± g, 5 Mäuse in jeder Gruppe) untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Beobachtung wurde, beginnend mit der letzten Verabreichung, 3 weitere Wochen fortgesetzt. Wie aus der Tabelle ersichtlich, wurden keine akute Toxizität und Reizung der Haut beobachtet. Tabelle 4 Verabreichung Dosis und Zeitdauer Beobachtung Verbindung Oral* 500 mg/kg** einmal täglich an 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht Anzahl der Todesfälle symptomatische Gewichtsabnahme Intraperitoneal Kutan 1%*** Direkte Verabreichung einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen Anzahl der Hautreizungssymptome * Es wurde eine Magensonde verwendet. ** In einer 0,3%igen Emulsion in CMC (Carboxymethylcellulose). *** In einer Suspension in Polyethylenglykol.

Claims (2)

1. Verwendung eines Carbamat- oder Thiocarbamat-Derivats mit der allgemeinen Formel (I):
in der
X eine 2-Naphthyl-, 5-Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-2naphthyl-, 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-, 1,4-Ethano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-, 2-Chinolylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, halogenierten Niederalkyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfonyloder Niederalkylaminoreste, Nitro- und Methylendioxygruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
Z einen Niederalkylrest darstellt,
W eine Pyridylgruppe ist mit einem bis zwei gleichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy- und Niederalkylaminoreste, und der Ausdruck "Nieder-" einen Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet, zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Pilzinfektionen,
2. Verwendung von N-Methyl-N-(6-methoxy-2-pyridyl)carbamin Säure-2-naphthylester und N-Methyl-N-(6-methoxy-2- Pyridyl)thiocarbaminsäure-O-2-naphthylester zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Pilzinfektionen
DE8989109926T 1983-09-13 1984-09-12 Anwendung von carbamate oder thiocarbamat-derivaten zur behandlung von fungus-infektionen. Expired - Lifetime DE3486005T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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JP58167415A JPS6058916A (ja) 1983-09-13 1983-09-13 抗真菌剤

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DE3486005D1 DE3486005D1 (de) 1993-01-21
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