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Verfahren zur Herstellung
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von 2-Arylimidazopyridinen
Verfahren zur Herstellung
von 2-Arylimidazopyridinen Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch angegebene
neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die aus der EP-A-0072926
bekannt sind und als Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden können.
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Die dort angegebenen Herstellungsverfahren zeigen jedoch in einzelnen
Fällen Nachteile, besonders dann, wenn Veretherungen oder Thio-veretherungen, z.B.
Alkylierungen, Alkenylierungen, Alkinylierungen vorkommen; in diesen Fällen kann
als unerwünschte Nebenreaktion das N1-Atom des Imidazolrings substituiert werden.
Diese Nebenreaktion kann verhindert werden, indem man dieses N-Atom durch Einführung
einer Aminoschutzgruppe blockiert, die dann in der Endstufe nach an sich bekannten
Methoden abgespalten wird.
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Bevorzugt lassen sich erfindungsgemäß Verbindungen der Formeln Ia,
Ib und Ic herstellen, die der Formel I entsprechen, worin jedoch in Ia -A=B- -CH=N-
und Ar einen Phenylrest, der durch eine oder zwei Carboxymethoxy- und/oder Alkylcarbonylmethoxygruppen
substituiert ist und durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy- und/oder Alkyloxygruppen
substituiert sein kann, bedeuten, worin die Alkylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome
besitzen;
in Ib -A=B- -N=CH-, Ar einen Phenylrest, der durch eine
bis drei Hydroxy-, Mercapto- und/oder -Z-R- Gruppen substituiert ist, Z -O-, -S-
oder -SO- und R Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxymethyl oder Alkyloxycarbonyl bedeuten
wobei die Alkyl- und Hydroxyalkylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, der
Phenylrest jedoch nur dann durch Hydroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist,
wenn er gleichzeitig noch einen anderen jeweils davon verschiedenen Substituenten
trägt; in Ic -A=B- -N=CH- und Ar 2-Methoxy-4-methylthiophenyl oder 2 -Methoxy-4-methylsul
finylphenyl bedeuten.
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Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht
sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen
zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte
chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch
für solche Gruppen sind unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppen (bevorzugt
Benzyl, ferner 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppe nach der
gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt wird, ist ihre Art und Größe
im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden solche mit 7 - 20, insbesondere 7 -
8 C -Atomen
Die Ausgangstoffe der Formel II umfassen Verbindungen
der Formeln IIa und IIb
Sie sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Umsetzung von "geschützten"
Diaminopyridinen der Typen 2-Amino-3-NHQ-pyridin, 2-NHQ-3 -aminopyridin, 3-Amino-4-NHQ-pyridin
oder 3-NHQ-4-aminopyridin mit Benzoesäuren der Formel ArCOOH oder mit Benzaldehyden
der Formel ArCHO in Gegenwart eines Oxydationsmittels nach den in der EP-A-0072926
angegebenen Methoden. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet
werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter
zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
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Die Abspaltung der Schutzgruppe Q gelingt z.B. mit starken Säuren,
zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, ferner mit Trifluoressigsäure, Perchlorsäure,
oder anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken
organischen Carbonsäuren wie
Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren
wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten
Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel
eignen sich vorzugsweise die oben angegebenen, ferner z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure,
auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen
Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugsweise
im ueberschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure
in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70-%iger Perchlorsäure im Verhältnis
9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa
0 und etwa 200 °, vorzugsweise arbeitet man zwischen 100 und 150 ".
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Die Benzylgruppe kann bevorzugt mit 20-bis 50-%iger HBr in Essigsäure
oder Wasser bei Siedetemperatur abgespalten werden.
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Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. Benzyl) können durch
Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators
wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel
eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder
Ethanol, ferner Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen
zwischen 0 und 100 ° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20 -300
und 1 - 10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse gelingt z.B. gut an 5- bis 10-%igem
Pd-C in Methanol bei 20 - 30 °.
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Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz
überführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.
B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure,
ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocylische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren,
z. B.
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Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalin-mono-und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch
nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und Aufreinigung
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
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Eine Säure der Formel I kann durch Umsetzung mit einer Base in eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden.
Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze
in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder
Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol- und Triethanolammonium-, Cyclohexylammonium-,
Dicyclohexylammonium-und Dibenzylethylendiammoniumsalze.
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Beispiel 1 Man kocht 5 g 1-Benzyl-2- (2-methoxy-4-methylthio-phenyl
) -imidazo(4,5-c)pyridin (F, 167 - 168 0; erhältlich durch Reaktion von 3-Nitro-4-methoxypyridin
mit Benzylamin zu 3-Nitro-4-benzylaminopyridin, selektive Hydrierung an 5-%ig. Pd-C
in Methanol bei 20 ° zu 3-Amino-4-benzylaminopyridin und Umsetzung mit 2-Methoxy-4-methylthio-benzaldehyd
im Gegensatz von Natriumdisulfit in Dimethylacetamid) 4 Std. mit 150 ml einer 33-%igen
Lösung von HBr in Essigsäure, konzentriert das Gemisch, versetzt mit wässeriger
Sodalösung, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über MgSO4, filtriert, dampft ein
und erhält 2-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin. Hydrochlorid,
F. 253 °. Malat, F. 173 - 175 °.
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Analog erhält man durch Spaltung der entsprechenden 1-Benzyl-imidazopyridine:
2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin. F. 235 0; Hydrochlorid,
F. 262 2- (o-Methylthio-phenyl)-imidazo(4, 5-c )pyridin, Hydrochlorid, F. 230 2-(o-Methylsulfinylphenyl
)-imidazo(4, 5-c )pyridin, Hydrochloid, F. 230 2-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Fumarat, F. 255 2-(2-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Fumarat, F.
198 2-(4-Ethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4, 5-c)pyridin, Fumarat, F. 213
2-(4-Isopropoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Bis-Fumarat, F. 220 2-(3-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin,
F. 235 0; Hydrochlorid, F. 252 2-(2-Methoxy-5-methylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Hydrochlorid, F. 242 2-(4-Methoxy-2-methylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Dibase-trifumarat,
F. 210 2-(2,4-Bis-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Fumarat, F. 197 2-(4-Ethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Hydrochlorid, F. 262 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Fumarat, F. 215 2-(4-Ethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Difumarat,
F. 192 °.
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Beispiel 2 Man kocht 5 g 1-Benzyl-2-(2-methoxy-4-methylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin
2 Std. mit 150 ml 47-%iger wässeriger HBr, arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält
das in Beispiel 1 angegebene Produkt.
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Analog sind die übrigen in Beispiel 1 genannten Verbindungen erhältlich.
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Beipiel 3 Eine Lösung von 5 g l-Benzyl-2-(2-ethoxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin
in 100 ml Methanol wird an 1 g 5-%ig. Pd-C bei 6 bar und 20 ° 3 Std. hydriert.
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Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin,
Fumarat, F. 198 °.
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Analog sind die übrigen in Beispiel 1 genannten Verbindungen erhältlich.