DE3418651A1 - Arzneimittel zur behandlung der essentiellen hypertonie und des myokardinfarkts - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin. Erfindungsgemäß besteht das neue Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarktes aus dem Wirkstoff - (1,1-Dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-io-4-yl)-azetat folgender Formel und einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarkts.

Es ist bekannt, dass zur Prophylaxe und Behandlung des Myokardinfarkts ein Komplex verschiedener breit bekannter Arzneimittel verwendet wird - organische Nitrate, Nitrite, kleines Beta-Adrenoblocker, Analgetika, Antikoagulantia und Fibrinolytika, Antiarrhythmika und Kardiotonika, in der letzten Zeit auch Kalziumantagonisten.

Zur Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks und Herzbelastung werden dem Wirkungsmechanismus nach verschiedene Arzneimittel verwendet. Neurotrope Hypotensiva beeinflussen verschiedene Glieder der Nervenregulation: Cholinolytika senken den Tonus der Muskulatur der Organe, die cholinergische Innervation haben. Antiadrenergika setzen den Tonus einer Reihe von Organen und Systemen herab, die adrenergische Innervation haben. Es ist jedoch kompliziert, solche Arzneimittel im Falle einer akuten Herzinsuffizienz sowie im Postinfarktzustand anzuwenden.

Die zentralen Beruhigungsmittel (Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika) begrenzen den Strom der efferenten Nervenimpulse, was eine Senkung des arteriellen Blutdrucks und des Herzsauerstoffbedarfs zur Folge hat. Jedoch ist deren dauernder Gebrauch mit allmählicher Gewöhnung und Narkomanie verbunden. Die Ganglienblocker üben eine hypotensive Wirkung aus, indem sie die Erregungsleitung in sympathischen und parasympathischen Ganglien hemmen, jedoch ist deren Gebrauch bei einer akuten Herzinsuffizienz und im Postinfarktzustand kontraindiziert.

Es sind verschiedene kleines Beta-Adrenoblocker, beispielsweise Inderal, Benzodixin, Oxyprenolol bekannt, jedoch weisen sie eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Diese Pharmaka sind toxisch (LD[tief]50 von Inderal beträgt 30 bis

50 mg/kg für weiße Mäuse). Diese Arzneimittel üben einen negativen inotropen Einfluss aus, sie sind bei einer Reihe von Herzerkrankungen, wie Sinusbradykardie, Bronchialasthma u.a. kontraindiziert und können allergische Reaktionen hervorrufen.

Zur Zeit gewinnt unter den Kalziumantagonisten das Arzneimittel Niphedipin immer mehr an Bedeutung. Jedoch ist dessen Wirkung, ebenso wie die anderer Arzneimittel dieser Gruppe, nicht anhaltend genug (höchstens 8 Stunden), was dessen dreimalige tägliche Einnahme notwendig macht. Außerdem wird nach dem Absetzen des Präparats wieder die Erhöhung des arteriellen Blutdrucks und des Sauerstoffverbrauchs nachgewiesen.

Es ist auch das Naturalkaloid Stachydrin (1,1-Dimethyl-pyrrolidin-1-io-2-yl)-formiat bekannt /L.G. Rodina. "Bestimmung der pharmakologischen Wirkung einiger Komponenten von Leonurus quingulobatus", Farmatsiya (Pharmazie), 1968, 17 (2), 55-58/.

Dieses Alkaloid ist aus dem Leonurusextrakt isoliert worden und besitzt eine hypotensive Wirkung. Jedoch vermindert diese Verbindung stark die Zahl der Herzkontraktionen (durchschnittlich um 19%), was die Möglichkeit seiner Verwendung wesentlich begrenzt. Außerdem verändert Stachydrin bedeutend die Blutgerinnung.

Es ist die Verbindung (1,1-Dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-io-4-yl)-azetat bekannt (L.K. Dalton, S. Demerae, B.C. Elmes. "The reactions of some 1,1-dialkylhydrazines with unsaturated and bromoaliphatic acids". Aust. J. Chem., 1980, 17 (2), 55-58).

Die biologische Wirksamkeit der genannten Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarkts zu entwickeln, das durch eine hohe Wirksamkeit, eine anhaltende Wirkung, eine niedrige Toxizität und das Ausbleiben von Nebenwirkungen gekennzeichnet wird.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarkts ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass das Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarkts, das einen Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthält, erfindungsgemäß als Wirkstoff (1,1-Dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-io-4-yl)-azetat folgender Formel enthält:

Das erfindungsgemäße Arzneimittel für Injektionen enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2,5 Gew.%. Es enthält als pharmazeutisches Verdünnungsmittel vorzugsweise destilliertes Wasser oder eine isotonische Lösung. Das erfindungsgemäße Arzneimittel zum peroralen oder sublingualen Gebrauch enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 0,4 bis 0,45 g pro Tablette oder Kapsel. Es ist zweckmäßig, als pharmazeutisches Füllmittel für den peroralen und sublingualen Gebrauch Stärke, Aerosil und Magnesiumstearat zu verwenden.

Es wurde die Untersuchung der hypotensiven Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie der akuten Toxizität und des Einflusses auf das Überleben der Versuchstiere beim Isadrinmodell des Infarkts durchgeführt.

Die hypotensive Wirkung wurde in den Versuchen an spontan hypertensiven männlichen Ratten der Linie Akamoto-Aoki im Alter von 25 bis 50 Wochen untersucht. Zum Vergleich wurde das bekannte Hypotensivum Niphedipin benutzt. Der arterielle Blutdruck wurde bei den Ratten nach der indirekten Methode an der Schwanzvene gemessen. Die Tiere wurden in Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt und während 2 Wochen zwecks Adaptation an die Anlage zur Messung des arteriellen Blutdrucks trainiert. Das Niveau des arteriellen Blutdrucks vor der Einführung der zu untersuchenden Arzneimittel wurde durch dessen dreimalige Messung - 2 Tage vor der Einführung der Arzneimittel, 1 Tag vor der Einführung und unmittelbar vor der Einführung bestimmt. Das Arzneimittel wurde in Form von 2,5%iger wässriger Lösung, Niphedipin - in Form von 2,5%iger Suspension in Tween-80 intraperitoneal eingeführt. Der arterielle Blutdruck wurde 30 Min., 1, 2, 4 und 24 Stunden nach der Einführung gemessen. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die akute Toxizität wurde in den Versuchen an weißen stammlosen Mäusen bei der intraperitonealen Einführung bestimmt. LD[tief]50 des erfindungsgemäßen Arzneimittels beträgt 2239 (1279-3917) mg/kh.

Es wurde auch die Effektivität der peroralen Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels untersucht. Den hypertensiven Ratten wurde die wässrige Suspension des erfindungsgemäßen Arzneimittels per os so eingeführt, dass die Konzentration des Wirkstoffes 2,5% nicht überstieg. Die Effektivität wurde in einem Dosenbereich von 50 bis 100 mg/kg untersucht. Der arterielle Blutdruck wurde auch 0,5; 1; 2; 4 und 24 Stunden nach der Einführung des Arzneimittels gemessen. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Das erfindungsgemäße hypotensive Arzneimittel besitzt eine niedrige Toxizität (LD[tief]50 beträgt 2239 mg/kg bei der intraperitonealen Verabreichung an weiße Mäuse). Es ist nicht nur hoch effektiv in Dosen, die 1/50 von LD[tief]50 und weniger betragen, was die Gefahrlosigkeit seiner Verwendung sichert, sondern erhöht auch die Differenz in den Größen des systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tab. 1).

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Arzneimittels im Vergleich zu Niphedipin bestehen in seiner niedrigeren Toxizität (LD[tief]50 von Niphedipin bei der intraperitonealen Verabreichung an weiße Mäuse beträgt 185 mg/kg), in einem

Tabelle 1

Einfluss des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Niphedipins auf den arteriellen Blutdruck der Ratten mit spontaner Hypertonie

Tabelle Seite 8 bis Seite 9

[hoch]x/ S - systolischer Blutdruck

[hoch]xx/ D - diastolischer Blutdruck

Tabelle 2

Einfluss der peroralen Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf den arteriellen Blutdruck der spontan hypertensiven Ratten bei einmaliger Einführung

Tabelle Seite 10 bis Seite 11

[hoch]x/ S -systolischer Blutdruck

[hoch]xx/ D - diastolischer Blutdruck schnellen Eintritt der Wirkung und in einem länger anhaltenden hypotensiven Effekt.

So wird schon 30 Min. nach der intraperitonealen Einführung des zu untersuchenden Arzneimittels in einer Dosis von 50 mg/kg die Herabsetzung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 17,6% bzw. 23,5% verzeichnet, während Niphedipin (1 mg/kg intraperitoneal) zu dieser Zeit den systolischen Blutdruck um 4,3% und den diastolischen Blutdruck um 7,6% senkt. Die maximale hypotensive Wirkung von Niphedipin wird 4 Stunden nach der Einführung beobachtet, nachher vermindert sich der hypotensive Effekt beträchtlich und nach 8 Stunden bleibt die Wirkung praktisch aus. Das erfindungsgemäße Arzneimittel sichert 24 Stunden nach der einmaligen Einführung eine effektive Senkung des arteriellen Blutdrucks (des systolischen - um 18,8%, des diastolischen - um 28,5%). Somit ist es notwendig, Niphedipin mindestens dreimal pro Tag zu verabreichen, um den beständigen therapeutischen Effekt aufrechtzuerhalten, während das erfindungsgemäße Präparat einmal pro Tag eingeführt werden muss, was wesentliche Vorteile bei der dauernden ambulanten Medikation hat.

Die effektivste Dosis bei der peroralen Einführung ist die Dosis von 75 mg/kg, die eine beständige Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks ungefähr um 20% sogar 24 Stunden nach der Einführung des Arzneimittels hervorruft, d.h. der Wirkungsdauer nach das bekannte Arzneimittel Niphedipin wenigstens um das Dreifache übersteigt.

Die Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf das Überleben der Tiere beim Isadrinmodell des Infarkts wurde im Vergleich zu den bekannten Pharmaka Obsidan und Finoptin durchgeführt.

Das Isadrinmodell des Myokardinfarkts (Herdnekrose) bei Ratten entstand durch die tägliche subkutane Verabreichung der 0,1%igen Isadrinlösung in einer Dosis von 3 mg/kg im Verlaufe von 7 Tagen an 160 bis 200 g schwere Ratten der Wistar-Linie. Die zu untersuchenden

Pharmaka wurden den Ratten subkutan in Form von 1,25%iger wässriger Lösung in einer Dosis von 25 mg/kg 0,5 Stunden nach der Isadrininjektion auch im Verlaufe von 7 Tagen verabreicht. Die Tiere wurden im Laufe von 19 Tagen beobachtet; es wurde das Überleben in den Gruppen eingeschätzt, die anfänglich aus 12 Tieren bestanden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angeführt.

Der Einfluss der erfindungsgemäßen Verbindung auf den arteriellen Blutdruck und vegetative Reaktionen wurden in akuten Versuchen an mit kleines Alpha-Glukochloralose (90 mg/kg) und Urethan (100 mg/kg intraperitoneal) narkotisierten Katzen von 2,8 bis 4,0 kg Körpergewicht untersucht. Es wurden die Atmung, der arterielle Blutdruck in der Karotis und das Elektrokardiogramm der zweiten Standardableitung registriert.

Tabelle 3

Untersuchung des Einflusses der Arzneimittel auf das Überleben der Ratten beim Isadrinmodell des Infarkts

Es wurde der Einfluss des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf die hämodynamischen Effekte von Azetylcholin (0,1 µg/kg), Isadrin (0,2 µg/kg), Noradrenalin (1 µg/kg), Histamin (1,5 µg/kg) und Angiotensin (0,1 µg/kg) untersucht. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde intravenös in Form von 2,5%iger Lösung in Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg eingeführt. Der periphere Abschnitt des Vagus wurde mit supromaximalen Impulsen von 30 kHz Frequenz, 0,1 ms Dauer gereizt.

Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der intravenösen Einführung im untersuchten Dosenbereich die Atmung und das Elektrokardiogramm der Tiere praktisch nicht beeinflusst. Der Einfluss des Arzneimittels auf die Reaktionen auf die Einführung der biogenen Amine ist in Tabelle 4 dargestellt.

Wie aus Tabelle 4 zu ersehen ist, blockiert das erfindungsgemäße Arzneimittel in höherer Dosierung (10 mg/kg) wesentlich die kleines Alpha- und kleines Beta-Rezeptoren sowie das cholinergische System; gleichzeitig hat es keinen unmittelbaren Einfluss auf die Wirkung von Angiotensin und Histamin. Infolge der Einführung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird auch eine Senkung des peripheren Widerstands nachgewiesen, was einer der Faktoren ist, der den hypotensiven Effekt des Arzneimittels bestimmt.

Es wurde auch eine vergleichende Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Finoptins auf die durch die Einführung von Adrenalin induzierte experimentelle Myokardnekrose durchgeführt.

Die Versuche wurden an in Herden gehaltenen Ratten der Wistar-Linie beiderlei Geschlechts von 170 bis 225 g Körpergewicht durchgeführt. Jedes Arzneimittel wurde an einer besonderen Tiergruppe untersucht (die Adrenalingruppe - Kontrolle, die Finoptingruppe und die Gruppe des erfindungsgemäßen Arzneimittels). Insgesamt wurden bei den Versuchen 72 Ratten benutzt. Die Schädigung des Myokards wurde durch die einmalige subkutane Einführung einer 0,1%igen Lösung von Adrenalinhydrochlorid in einer Dosis von 3 mg/kg des Gewichts der Ratten hervorgerufen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel und Finoptin wurden täglich im Verlaufe von 5 Tagen in einer Dosis von 25 mg/kg in Form von 1,25%iger Lösung eingeführt. Das erfindungs-

Tabelle 4

Einfluss des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf den arteriellen Blutdruck und vegetative Reaktionen bei narkotisierten Tieren

Tabelle Seite 15 bis Seite 17

gemäße Arzneimittel wurde subkutan, Finoptin - peroral eingeführt. Am 1. Versuchstag wurden die Pharmaka 30 Minuten nach der Injektion des Adrenalinhydrochlorids verabreicht. Der Versuch dauerte 19 Tage. Die Tiere wurden am 4., 8., 12. und 19. Versuchstag getötet. Die Tiere wurden dekapitiert. Das Herz wurde in einer 10%igen neutralen Formalinlösung fixiert und in Paraffin gelegt.

Die Serienschnitte von 5 bis 6 µm Dicke wurden mit Ehrlich-Hämatoxylin - Eosin gefärbt. Bei der histologischen Untersuchung wurde der Zustand der Myokardgefäße, der Kardiomyozyte und des interstitiellen Gewebes eingeschätzt.

Bei den Tieren der Kontrollgruppe wurde am 4. Versuchstag ein kennzeichnendes Bild der Myokardschädigung durch Adrenalin beobachtet. Bei einigen Tieren wurden in den Wänden der Koronargefäße mehr oder weniger intensiv ausgeprägte Herdnekrosen sowie eine Infiltration der Adventitia der Koronargefäße mit Lymphzellen nachgewiesen. In den Wänden der Arterien einzelner Gefäße wurde eine unregelmäßige Verteilung der Endothelzellen verzeichnet. Die Kardiomyozytenkerne, die an die veränderten Koronargefäße anliegen, befinden sich in der Pyknosestufe, die Zellen - im Zustand des körnig-klumpigen Zerfalls. In den beschädigten Abschnitten der Kardiomyozyte wird eine verstärkte Bindung der sauren Farbstoffe beobachtet (Eosinophilie). Bei den meisten Tieren greift die Nekrose in der Wand des linken Ventrikels 3 bis 5 Zellen an. In der Wand des linken Ventrikels ist der körnig-klumpige Zerfall fast in allen Zellen diffus ausgeprägt und es werden Veränderungen vom Kontrakturtyp beobachtet.

Das interstitielle Gewebe ist ödematös und um die nekretisierten Muskelfasern herum werden Rundzellinfiltrate gebildet. In der Wand des linken Ventrikels sind in der subendokardialen Schicht viele Granulome vorhanden.

Im Myokard der Ratten, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielten, wird eine Plethora der Kapilla- ren des linken Ventrikels verzeichnet. In zwei Fällen werden unbedeutende Infiltrationen der Advetitia mit Lymphzellen beobachtet. Der körnig-klumpige Zerfall ist deutlich ausgeprägt, die Nekrose der 3 bis 5 Zellen wird bei der Hälfte der untersuchten Tiere festgestellt. Das interstitielle Gewebe zeigt bei allen Tieren Granulombildung.

Das morphologische Bild des Myokards der Ratten, die Finoptin erhielten, ist folgendes: die Schädigungen des vaskulären Systems sind im Vergleich zur Adrenalingruppe schwächer ausgeprägt, die unregelmäßigen Verteilungen des Endothels und die Infiltration der Arterienadventitia mit Lymphzellen sind unbedeutend; der körnig-klumpige Zerfall und die Kernpyknose sind schwächer als bei den Tieren der Kontrollgruppe ausgeprägt. Dies wird bei der Hälfte der Tiere nachgewiesen. Die Nekrose und Eosinophilie sowie Kontrakturveränderungen der Muskelzellen werden bei der Hälfte der untersuchten Tiere beobachtet. Im interstitiellen Gewebe ist das Ödem geringer; bei der Hälfte der Tiere wird die diffuse Rundzellinfiltration und die Granulombildung genauso wie bei den Tieren der Kontrollgruppe nachgewiesen.

Es muss hervorgehoben werden, dass nur in der Kontrollgruppe (Adrenalingruppe) die Veränderung der Muskelzellen um die Koronararterien herum festgestellt wird. Am 8. Versuchstag verminderten sich im Vergleich zum 4. Versuchstag die nekrobiotischen Abschnitte in den Wänden der Koronargefäße der Kontrollgruppe, es wird aber eine gewisse Erhöhung der Anzahl der Lymphzellen in der Adventitia beobachtet. In den Endothelzellen können auch einige Veränderungen in Form einer Quellung der Zellen und deren Vorwölbung in das Innere der Gefäße nachgewiesen werden. Die Veränderungen in den Kardiomyozyten sind folgende: der körnig-klumpige Zerfall ist im Vergleich zum 4. Tag begrenzter (lokalisierter). Die Zellen mit den Nekrosemerkmalen (die Koagulationsnekrose - eine spätere Nekrosestufe) betragen im Vergleich zum 4. Tag 3 bis 5 Zellen. Die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp sind deutlicher als am 4. Tag ausgeprägt. Die Veränderungen im interstitiellen Gewebe sind folgende: es vermindert sich die diffuse Rundzellinfiltration im Stroma. Es entsteht ein sich vernarbendes Gewebe mit elastischen Fasern.

In der Gurppe, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt, weisen die Koronargefäße am 8. Tag keine Veränderungen auf, in einzelnen Fällen werden eine unbedeutende Plethora der Gefäße und Veränderungen in den Zellen in Form einer Quellung beobachtet. Die Veränderungen in den Kardiomyozyten sind folgende: der körnig-klumpige Zerfall ist im Vergleich zum 8. Tag der Kontrollgruppe (Adrenalingruppe) bedeutend geringer und im Vergleich zum 4. Versuchstag geringer. Die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp in den Kardiomyozyten wurden im Vergleich zum 4. Versuchstag etwas stärker. Diese morphologischen Veränderungen sind auf eine deutlicher ausgeprägte Koagulationsnekrose zurückzuführen, die sich bei der Umwandlungsdynamik nekrotischer Zellen entwickelt. Im Vergleich zum 8. Tag der Kontrolle (Adrenalingruppe) sind diese Veränderungen viel weniger ausgeprägt.

Die Veränderungen im interstitiellen Gewebe sind folgende: die Bildung des sich vernarbenden Gewebes geht langsamer als in der Kontrollgruppe vor sich.

In der Gruppe, die Finoptin erhielt, wird am 8. Versuchstag eine unbedeutende Infiltration der Gefäßadventitia mit Lymphzellen beobachtet (bei der Häfte der untersuchten Tiere), die Endothelzellen weisen eine deutlicher ausgeprägte Quellung im Vergleich zu der Gruppe auf, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt.

Die Veränderungen in den Kardiomyozyten sind folgende: der körnig-klumpige Zerfall, die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp sind deutlicher ausgeprägt, als in der Gruppe, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt, jedoch weniger ausgeprägt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Adrenalingruppe). Im Vergleich zum 4. Versuchstag wurden diese Veränderungen stärker, was mit der natürlichen Umwandlung der nektrotischen Kardiomyozyten bei der Entwicklung des Myokardinfarkts verbunden ist.

Die Veränderungen im interstitiellen Gewebe sind folgende: es werden eine verstärkte Wucherung des sich vernarbenden Gewebes im Vergleich zu der Gruppe, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt, und eine unbedeutende Verminderung im Vergleich zur Kontrollgruppe (Adrenalingruppe) beobachtet.

Am 12. Versuchstag erfolgt in der Kontrollgruppe (Adrenalingruppe) eine deutlicher ausgeprägte Stabilisierung des die geschädigten Abschnitte angreifenden Prozesss im Vergleich zum 8. Tag und es wird keine Progression des Schädigungsprozesses im Myokard festgestellt. Es muss betont werden, dass im interstitiellen Gewebe eine Vergröberung des sich vernarbenden Gewebes stattfindet (was im weiteren zur Kardiosklerose führt). Es findet eine Wucherung des (jungen) Bindegewebes statt, die zum 19. Tag stärker wird.

In den Myokardgefäßen und den Kardiomyozyten wurden keine wesentlichen Veränderungen am 12. Versuchstag im Vergleich zum 19. Tag festgestellt.

In der Gruppe, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt, wird am 12. Versuchstag eine unbedeutende Plethora der Gefäße beobachtet. Am 19. Tag tritt dieses Phänomen stärker auf. In den Kardiomyozyten werden keine wesentlichen Unterschiede am 12. Versuchstag im Vergleich zum 19. Versuchstag festgestellt. Im Vergleich zum 8. Versuchstag verminderten sich die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp. Die Veränderungen im interstitiellen Gewebe sind folgende: es tritt eine deutlichere Ausformung des sich vernarbenden Gewebes auf. Diese Veränderungen sind viel weniger ausgeprägt als die Veränderungen in der Kontrollgruppe (Adrenalingruppe).

In der Gruppe, die Finoptin erhielt, sind am 12. Versuchstag Veränderungen in den Endothelzellen (Quellung) zu verzeichnen. Die Veränderungen in den Kardiomyozyten sind folgende: es wird eine Stabilisierung des Prozesses beobachtet. Die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp bleiben aufrechterhalten und sind deutlicher ausgeprägt als bei der Gruppe, die das erfindungsgemäße Arzneimittel erhielt. Zum 19. Tag verminderten sich diese Veränderungen.

Die Veränderungen im interstitiellen Gewebe sind folgende: es tritt eine schnelle deutlichere Ausformung des sich vernarbenden Gewebes auf als in der Gruppe, die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt wurde. Am 19. Versuchstag bleibt bei den Tieren in der Gruppe, der Adrenalin verabreicht wurde (Kontrollgruppe), eine wenig ausgeprägte Infiltration mit Lymphzellen aufrechterhalten; in einer Reihe von Fällen werden Veränderungen im Gefäßendothel nachgewiesen, der körnig-klumpige Zerfall bleibt aufrechterhalten, die Nekrosen, die 3 bis 5 Zellen angreifen, sind weniger als am 4. Versuchstag ausgeprägt, die Eosinophilie und die Veränderungen vom Kontrakturtyp bleiben auch aufrechterhalten; im interstitiellen Gewebe wird bei allen Tieren eine Wucherung des groben Bindegewebes beobachtet.

In der Gruppe, die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt wurde, wurden am 19. Versuchstag keine Veränderungen in den Koronargefäßen festgestellt. Es muss die Plethora der Kapillare in der Wand des linken Ventrikels betont werden. Bei der Hälfte der Tiere ist der körnig-klumpige Zerfall wenig ausgeprägt. Es sind die Nekrose einzelner Zellen, die Eosinophilie sowie Veränderungen vom Kontrakturtyp zu verzeichnen.

Im Bindegewebe muss eine weniger ausgeprägte Bildung des sich vernarbenden Gewebes als in der Kontrolle hervorgehoben werden.

In der Gruppe, die Finoptin erhielt, wurden am 19.

Versuchstag keine Veränderungen in den Koronargefäßen festgestellt. Bei der Hälfte der Tiere bleiben der körnig-klumpige Zerfall vom mittleren Grad, die Eosinophilie, Zellnekrosen und Veränderungen vom Kontrakturtyp aufrechterhalten.

Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Beim Vergleich der am 4., 8., 12. und 19. Versuchstag erhaltenen Angaben muss gesagt werden, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel eine deutliche therapeutische Wirkung besitzt, weil es keine großen Veränderungen im Myokard zulässt, der Wucherung des sich vernarbenden Gewebes vorbeugt und zur Regeneration der morphologischen Myokardstrukturen beiträgt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen verwendet werden: Injektionslösungen, Tabletten, Kapseln. Die Arzneiformen werden nach üblichen, bekannten Methoden zubereitet.

Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird nach einer bekannten Methode hergestellt. Als Lösungsmittel für Injektionslösungen werden vorzugsweise destilliertes Wasser oder eine isotonische Lösung verwendet. Für die Injektion wird vorzugsweise eine 1 bis 2,5%ige Wirkstofflösung verwendet.

Als Füllmittel für Tabletten und Kapseln werden vorzugsweise Stärke, Aerosil und Magnesiumstearat verwendet. Es kann auch Methyl- oder Äthylzellulose zugesetzt werden. Es können beliebige geeignete pharmazeutische Füllmittel verwendet werden. Der Wirkstoffgehalt in Tabletten und Kapseln beträgt vorzugsweise 0,4 bis 0,45 g.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird einmalig in einer Dosis von 0,4 bis 0,45 g verwendet. Die Behandlungskur beträgt 10 Tage.

Es werden keine Nebenwirkungen und Kontraindikationen verzeichnet.

Tabelle 5

Tabelle Seite 23 bis Seite 30

Anmerkung:

das Merkmal fehlt - O

das Merkmal ist schwach ausgeprägt - +

das Merkmal ist durchschnittlich ausgeprägt - ++

das Merkmal ist stark ausgeprägt - +++

Mit Ziffern ist die Zahl der Tiere mit diesem Merkmal bezeichnet.

Claims (5)

1. Arzneimittel zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und des Myokardinfarkts, das einen Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff (1,1-Dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-io-4-yl)-azetat folgender Formel enthält:

2. Arzneimittel für Injektionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 2,5 Gew.% enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutisches Verdünnungsmittel destilliertes Wasser oder eine isotonische Lösung enthält.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 zur peroralen und sublingualen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,4 bis 0,45 g pro Tablette oder Kapsel enthält.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutisches Verdünnungsmittel einen Füllstoff - Stärke, Aerosil und Magnesiumstearat - enthält.