DE3413569C2 - - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
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Description
Seit Jahrzehnten wird der Wirkstoff Dithranol (1,8,9-Anthra
centriol) bei der Behandlung der Psoriasis angewendet. Im
allgemeinen kamen pastenförmige Zubereitungen in Vaseline
zur Anwendung. Diese Anwendungen brachten für die Patienten
in der Regel einen beträchtlichen Zeitaufwand und erhebliche
Unbequemlichkeiten mit sich. Die großflächigen Anwendungen
dieser Vaselinpaste auf ausgedehnten Körperpartien konnten
nicht im häuslichen Bereich des Patienten, sondern nur
stationär durchgeführt werden. Damit verbunden war auch ein
hoher Grad an Verschmutzung der Kleidung.
Ein Versuch, die Therapie abzukürzen, bestand darin, höher
konzentrierte Dithranol-Cremes aufzutragen, da es sich
gezeigt hat, daß die Aufnahme des Dithranols in tiefere
Hautschichten bei psoriasis-geschädigter Haut sehr schnell
vonstatten geht. Nachteilig ist dabei, daß gesunde Hautareale
besonders stark gereizt werden, so daß häufig die Therapie
abgebrochen wird.
Seit kurzem hat man auch die Verabreichung in Stiftform in
Betracht gezogen. (Vgl. V. Watzig, Dermatol. Monatsschr. 169, (8)
533-34 (1983) und dazu auch BE-PS 5 98 741)
Weiter sind bereits Versuche unternommen worden, die Anwendung
von Dithranol in der Psoriasis-Therapie durch Variation der
Träger-Grundlage günstig zu beeinflussen. Daraus gehören
z. B. Präparate mit 0,1% Dithranol in einer 17%igen Harnstoff-
Base [("Psoradrate"). Vgl. D. M. Williamson in Clin. Exp. Dermatol. 8,
287-290 (1983)].
Dithranol wird beispielsweise in Zubereitungen zusammen mit
Salicylsäure eingesetzt. Salicylsäure verstärkt allerdings
den antipsoriatischen Effekt nicht. Gelegentlich entfaltet
Salicylsäure sogar lokale und systemische toxische Effekte.
Es bestand nach wie vor die Aufgabe, die therapeutischen
Möglichkeiten der Psoriasisbehandlung mit Dithranol zu
verbessern und die Therapie selbst effektiver und angenehmer
zu gestalten. Insbesondere sollte eine Möglichkeit zur
topischen Anwendung unter möglichst geringer Beanspruchung
nicht befallener Körperareale zur Verfügung gestellt werden.
Es wurde gefunden, daß pharmazeutische Mittel in Stiftform,
die 1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff neben an
sich bekannten Bestandteilen enthalten, die Anforderungen an
eine moderne, rationelle Applikation des Wirkstoffs besonders
gut erfüllen, wenn sie gleichzeitig in feiner Verteilung
mikronisierten Harnstoff enthalten.
Die (zur therapeutischen Anwendung
geeignete) Masse des Stiftes enthält 10-20 Gew.-% an mikronisiertem
Harnstoff. Die Teilchengröße des Harnstoffs liegt
im Bereich 1-10 µm.
Überraschend ist, daß diese Dithranol und relativ
hohe Mengen Harnstoff enthaltenden Stiftzubereitungen
diese Stoffe in gleichmäßiger Verteilung enthalten und
stabile Stift-Applikationsformen sind.
Die Technologie der Stiftherstellung kann dabei an den
Aknestiften oder kosmetischen Stiften wie Lippenstiften,
Deodorantstiften u. ä. orientiert sein. Im allgemeinen sollen
die erfindungsgemäßen Stifte ohne Emulgatorzusatz zubereitet
sein. Die Stiftmasse soll nach der topischen Applikation
einen Lipidfilm bilden, d. h. der Substanzabrieb soll wachs
artig sein. Vorteilhafterweise ist die Stiftmasse im wesent
lichen wasserfrei und redoxstabil.
Vorzugsweise soll der Tropfpunkt der verwendeten Materialien
nach Formulierung bei ca. 60±7°C (lt. Deutsches Arzneibuch,
8. Ausgabe, S. 11) sein, bzw. der Steigschmelzpunkt (nach
Europ. Arzneibuch, Bd. III, S. 29) soll bei ca. 55°C
liegen.
Es werden gesättigte organische Verbindungen mit
Wachscharakter, die zwischen 60 und 80°C schmelzbar sind
sowie flüssige Bestandteile, die in Mischung mit den festen
Bestandteilen die gewünschte Konsistenz ergeben, beispiels
weise Öle wie Castoröl, Isopropylmyristat eingesetzt. Die Stiftmassen
können demnach vorteilhaft aus Triglyceriden und sonstigen
Estern langkettiger gesättigter Fettsäuren oder/und aus
paraffinischen Kohlenwasserstoffen, die den genannten
Kriterien genügen, aufgebaut sein. Genannt seinen als Ma
terialien Candelillawachs, Bienenwachs, Carnaubawachs,
Ozokerit.
Der Gehalt der Stifte an Dithranol liegt im
Bereich 0,01-0,2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05-0,1 Gew.-%,
bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete
Stiftmasse.
Zur Herstellung schmilzt man die festen Bestandteile gege
benenfalls in Anwesenheit der flüssigen Bestandteile und
führt sie in eine Schmelze im Bereich 60-80° über, um
geeignete Gießbedingungen zu besitzen. Dann fügt man die
Wirk- und Hilfsstoffe hinzu und dispergiert bzw. löst diese,
vorzugsweise durch kontinuierliches Rühren, in diesem
Temperaturbereich, zweckmäßig mit Hilfe eines Intensiv-Rührers
oder einer Dissolver-Scheibe.
Die erfindungsgemäße Kombination des Wirkstoffs Dithranol
mit Harnstoff in mikronisierter Form zeigt hinsichtlich
ihrer antipsoriatischen Wirkung einen synergistischen
Effekt. Dadurch wird es möglich, die zur Therapie benötigten
Dithranol-Mengen herabzusetzen. Die bekannte Kombination
Dithranol/Salicylsäure zeigt beispielsweise diesen Effekt
nicht. Die beschriebenen nachteiligen, ja toxischen Nebener
scheinungen dieser Kombination können vermieden werden.
Mit der wachsartigen Masse der erfindungsgemäßen Stifte
erreicht man einen Okklusionseffekt, der für eine optimale
Wirkstoff-Penetration sorgt. Gleichzeitig wird durch den
Okklusionsfilm der transdermale Wasserverlust verhindert, so
daß die Haut weich und geschmeidig bleibt.
Mit dem beschriebenen Stift gelingt es nun leicht, genau
umschriebene Körperareale mehrfach täglich zu behandeln. Die
Applikation, vergleichbar mit einem Akne- oder Lippenstift,
ist besonders vereinfacht gegenüber dem Auftragen einer
Creme, da keine Verunreinigung der Haut erfolgt. Der Sub
stanzabrieb ist wachsartig und stellt nur einen abriebstabilen
Film dar. Dies bringt den weiteren Vorteil des Wegfalls der
Wäscheverfärbung. Durch den genau umschriebenen Applika
tionsort wird die Reizung auf gesunder Haut durch Dithranol
umgangen.
Die nicht immer gleich vom Patienten vertragene Therapie mit
Dithranol kann jetzt aktiv vom Patienten gesteuert werden
und die Wirkstoffkonzentration kann bis an die Grenze der
reizfreien Verträglichkeit herangeführt werden, so daß hohe
Wirkstoffkonzentrationen auf dem Psoriasisherd ermöglicht
werden.
Wesentlich verantwortlich für die optimale Wirkstoffverfüg
barkeit ist das Zusammenwirken des Dithranols mit dem
Harnstoff.
Vergleichsstudien mit verschiedenen Dermatika-Grundlagen
haben folgendes gezeigt: durch vorzugsweise hydrophile
Vehikelsysteme werden wohl kurzfristig höhere Harnstoffkon
zentrationen in den oberen Hautschichten erreicht, in den
tieferen Hautschichten (Stratum basale) ist die Konzentration
jedoch so gering, daß kein ausreichender antipsoriatischer
Effekt erzielt wird. Wegen des fehlenden Okklusionsfilmes
entsteht außerdem auch eine hohe Wasser-Transport-Rate vom
Körperinnern durch die Hautschicht an die Hautoberfläche,
wobei starke Feuchtigkeitsverluste infolge epidermaler
Verdunstung eintreten.
Im Gegensatz dazu bieten lipophile Systeme folgenden Vorzug:
durch ihren Lipidfilm auf der Haut bewirken sie wohl kurz
nach der Applikation eine geringere Hydratation der oberen
Hautschichten mit langsamerem Eindringen des Harnstoffs, es
gelingt jedoch nach längerer Zeit (<1,5 Std.) auch in
tieferen Hautschichten hohe Harnstoffkonzentrationen nachzu
weisen. Vorteilhaft stellt sich die lipophile Grundlage dar,
betrachtet man Hydratationszeiten über 5 Stunden. Der
besondere Vorzug der lipophilen Grundlage liegt insbesondere
darin, daß der Harnstoff aus Lipid-Zubereitungen in tiefere
Hautschichten vordringt, wobei er einen Wegbereiter für die
Arzneimittelwirkung darstellt.
Im Gegensatz zur hydrophilen Grundlage wird der transepider
male Wasserverlust durch Anwendung einer lipophilen Grund
lage beseitigt, so daß letztlich eine bessere Hydratation
der trockenen Psoriatiker-Haut gewährleistet ist und sich
einerseits als erster Heilerfolg darstellt und andererseits
eine bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs in tieferen
Hautschichten durch die Penetrationshilfe ermöglicht.
Häufig ergibt sich nach einer Therapiephase der Psoriasis
die Situation, daß der Heilerfolg durch einige wenige
therapiefraktäre Stellen gemindert ist. Diese rechtfertigen,
aus der Sicht des Patienten und des Arztes, keine groß
flächige Behandlung, sei es durch ultraviolettes Licht oder
durch großflächige Applikation von Dithranol-Cremes. Hier
ist die Behandlungsmöglichkeit durch einen Dithranol-Stift,
der reizfrei auf die wenigen Psoriasis-Plaques applizierbar
ist, besonders vorteilhaft und ermöglicht einmal mehr eine
ambulante Behandlung durch den Patienten selbst.
Die folgenden Rezepturbeispiele dienen zur Erläuterung der
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel
in Stiftform.
Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf Gew.-%.
Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf Gew.-%.
Die Stiftkomponenten werden in Schmelzbehältern auf
75°C verflüssigt, die Feststoffe dispergiert und in
Stifthülsen gegossen.
Verarbeitung in Stifthülsen wie oben.
Claims (2)
1. Pharmazeutisches Mittel zur Psoriasis-Therapie in Stiftform, das
1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff enthält, mit einer
Stiftmasse auf Basis von gesättigten und zwischen 60 und 80°C
schmelzbaren Verbindungen mit Wachscharakter,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in Mengen von 0,01 bis 0,2 Gew.-% und gleichzeitig Harnstoff in mikronisierter Form mit einer Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 µm in Anteilen von 10 bis 20 Gew.-% (bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse) vorliegen.
daß der Wirkstoff in Mengen von 0,01 bis 0,2 Gew.-% und gleichzeitig Harnstoff in mikronisierter Form mit einer Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 µm in Anteilen von 10 bis 20 Gew.-% (bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse) vorliegen.
2. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel ohne Emulgatorzusatz zubereitet
wird.
Priority Applications (7)
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