DE19621575A1

DE19621575A1 - Stift mit hohem ätherischen Ölgehalt

Info

Publication number: DE19621575A1
Application number: DE1996121575
Authority: DE
Inventors: Monika Dr Petszulat; Frank Muskulus; Hatto Dr Walch
Original assignee: Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Current assignee: Petszulat Monika Dr 89079 Ulm De
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 1997-12-04

Description

Zur Behandlung von Erkältungen, Bronchitis, Atembeschwerden oder sonstigen asthmoiden Zuständen sind eine Reihe von Arzneimitteln bekannt. Dazu gehö ren übliche feste, peroral verabreichbare Formen wie Tabletten, Drage´s, Lutschpastillen oder auch bonbonartige Formen. Dabei kommen auch Injek tionstherapeutika in Betracht. Bei der genannten Indikation der Erkältung sind aber auch eine ganze Reihe von Inhalationstherapeutika mit antiasthmatisch wirksamen Stoffen, ätherischen Ölen, Sekretolytika usw. bekannt. Eine beliebte Form zur Behandlung dieser Indikation stellen auch Salben oder sogenannte Bal samzubereitungen mit einem hohen Anteil an ätherischen Ölen dar, siehe bei spielsweise die Publikation HO-A-5 223.

Dies gilt in ähnlicher Weise auch für die Behandlung rheumatoider Erkrankun gen, Neuralgien, traumatischer Läsionen wie Zerrungen, Prellungen, Verstau chungen und der Prophylaxe sowie Linderung von Insektenstichen. Für diese In dikationen stehen sich neben den Injektabilia und peroral verabreichbaren Arzneiformen vor allem die vorstehend genannten, topischen Anwendungsfor men als fettige, zum Teil abwaschbare Präparate oder auch Lösungen zur Verfü gung.

Derartige Applikationsformen sind aber besonders für berufstätige Patienten schwer zu handhaben, da nach jeder Applikation die Hände gereinigt werden müssen. Darüber hinaus wird die Wäsche verschmutzt und es bleibt zudem ein unangenehmes Gefühl der Nässe auf der Haut und in der Kleidung zurück.

Es besteht daher die Aufgabe, derartige Applikationsformen durch einen verbes serten Anwendungstyp zu ersetzten. Diese Aufgabe wird in überraschender Weise dadurch gelöst, daß zur Überwindung der bestehenden Nachteile eine neue, ganz spezielle Mischung von Trägerkomponenten unter Einschluß hoher Mengenanteile einer bestimmten Suppositoriumgrundmasse die Herstellung von leicht handzuhabenden, angenehm sich anfühlenden stabilen Erkältungsstiften mit einem hohem Anteil an ätherischen Ölen ermöglicht wird. Diese neuartigen Stifte zur Behandlung von Erkältung bieten eine Reihe von Vorteilen bei der An wendung, wie z. B. erleichterte Handhabung unterwegs bei berufstätigen Pa tienten, Wegfall von Händewaschen, einfaches Auftragen wohldosierter Men gen auf die Haut (im Gegensatz zum Auftragen fettglitschiger Stränge von Bal sam oder Salbe bzw. unkontrolliertes Verteilen von Flüssigkeit unter Verschmutzen und Einnässen der Wäsche), einfache Entnahme und Wiederver schließen des Stiftes (im Gegensatz zum umständlichen Öffnen und Schließen von Tuben mit Schraubkappen).

Insbesondere aus der Kosmetik sind eine Reihe von Stiften z. B. in Form von De sodorantien, Lippenstiften, Augenbrauenstiften, Eyelinern, Mascarastiften (Wim perntuschen), Kontraststiften, Lidschattenstiften oder Stiften zum Aufhellen der Haut bekannt, vergleiche beispielsweise zur letztgenannten Indikation die JP- 06321765/JP-93-116003, wobei diese Stifte auch noch entzündungshemmende Stoffe oder das Antibiotikum Kojsäure enthalten können. Als übliche Trägerstoffe kommen bei derartigen kosmetischen Stiften Wachse oder Wachs gemische in Betracht; daneben spielen insbesondere für Antiperspirantia oder Desodorantia Gelbildner, wie organische Verbindungen (siehe beispielsweise US-A-5429816), wie z. B. die 12-Hydroxystearinsäure sowie deren Ester und Amide eine Rolle; für diesen Zweck wurden auch Wachsgrundlagen geschaffen, z. B. in Form von fluorhaltigen Diglyceridpolymeren, die sich für Lippenstifte oder andere kosmetische Stifte eignen (siehe JP-04089418/JP-90-203897).

Es hat sich aber herausgestellt, daß derartige Trägersysteme Stifte mit hohem Gehalt an ätherischen Ölen gemäß der vorliegenden Aufgabenstellung in der für diese Applikationsform geeigneten Konsistenz und vor allem mit der notwendi gen Stabilität und einem gleichbleibend gewährleistetem Wirkstoffgehalt nach den Erfordernissen der Zulassungsvorschriften für Arzneimittel nicht herstellbar sind. Dieses Problem ist auch aus der JP-02167104 ersichtlich, wo es aus drücklich heißt, daß in der Wachszusammensetzung keine flüchtigen Öle enthal ten sind.

Die Lösung der Aufgabe besteht somit in unerwarteter Weise darin, daß das Wirkstoffgemisch vor allem in Form der ätherischen Öle für den Stift im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt, wobei der Rest der Zusammensetzung aus 70 bis 95 Gew.-% Trägersystem aus den folgenden Bestandteilen besteht:

a) 0 bis 5 Gew.- % hydriertes Rizinusöl
b) 0 bis 10 Gew.-% lipophiles Glycerinmonostearat / 40-50
c) 10 bis 70 Gew.-% Triglyceridgemisch aus C₁₀-C₁₈ gesättigten, geradzahligen und unverzweigten C₁₀-C₁₈-Pflanzenfettsäuren mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 44 °C sowie
d) 10 bis 80 Gew.-% Cocoglyceriden mit einem Steigschmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C.

Die bevorzugten Gew.- %-Bereiche betragen bei der Komponente a) 1 bis 3 Gew.-T., bei der Komponente b) 4 bis 5 Gew.-%, bei der Komponente c) 20 bis 60 Gew.-% und bei der Komponente d) 20 bis 60 Gew.-%.

Die besonders bevorzugten Gew.- %-Bereiche betragen bei der Trägerkompo nente a) 1,5 Gew.-T., bei der Komponente b) 4 Gew.-%, bei der Komponente c) 40 bis 50 Gew.-% und bei der Komponente d) 30 bis 50 Gew.-%.

Was den bevorzugten Gewichtsbereich für die ätherischen Öle anbelangt, so liegt der bevorzugte Bereich bei 5 bis 15 Gew.-%, und der besonders bevor zugte Bereich bei 8 bis 12 Gew.-%, insbesondere bei 10 bzw. 9,75 Gew.-%.

Für das Wirkstoffgemisch eignen sich als ätherische Öle beispielsweise Men thol, Kampfer, Eukalyptusöl, Kiefernnadelöl, Pfefferminzöl, Latschenkieferöl, Edeltannenöl, Fichtennadelöl, Nelkenöl, Nelkenstielöl, Cajeputöl, Kampferbaum öl, Minzenöle, Koniferenöl, Rosmarinöl, Anisöl, gereinigtes Terpentinöl, Fen chelöl, Thymianöl, Salbeiöl, Spiköl, Citronenöl, Limonenöl, Zedernöl, Zypres senöl, Gaultheriaöl, Kamillenöl oder wirksame ätherische Ölbestandteile, wie z. B. Cineol, Thymol, Myrthol, Menthol, Borneol oder andere Bornylester, wie Bornylsalicylat, Methylsalicylat, Diethylaminsalicylat, Hydroxyethylsalicylat, Ethylsalicylat, Salicylsäure, Oleum Juniperi, Oleum Hyperici, Cayennepfeffer harz, Cayennepfefferextrakt, Arnikaextrakt oder Arnikatinktur, Benzylnikotinat, Pinen oder Camphen, die jeweils auch einzeln als Monosubstanzen eingearbeitet werden können. Dabei kommen auch andere bei den obengenannten Indikatio nen in äußerlichen Anwendungsformen üblichen Wirkstoffe in Betracht.

Deren Mengenverhältnisse, die für gewöhnlich unterhalb der Mengenanteile an ätherischen Ölen liegen, können in die Gewichtsprozentanteile des Wirkstoffge misches, ggf. auch in die Gewichtsprozentanteile des Trägersystems eingerech net werden, so daß in jedem Falle die Gesamtmenge des Arzneipräparats in Form des Wirkstoffgemisches plus Trägersystem auf der Basis 100% berechnet wird.

Eine besonders bevorzugte Mischung aus ätherischen, gegen Erkältungen wirk samen Ölen stellt ein Gemisch aus Menthol, Kampfer, Eukalyptusöl und Kiefern nadelöl dar.

Als hydriertes Rizinusöl gemäß der Komponente a) eignet sich beispielsweise die Arzneibuchqualität des DAB10, wobei der Steigschmelzpunkt zwischen 85 und 88°C, die Säurezahl maximal 3,1, die Hydroxylzahl 154 bis 162, die Ver seifungszahl 176 bis 182 und die Jodzahl maximal 5 betragen.

Als Komponente b) kommt das lipophile Glycerylmonostearat (40-50) in Be tracht, dessen Steigschmelzpunkt 58 bis 60°C, die Säurezahl maximal 2, die Verseifungszahl 167 bis 175, die Jodzahl maximal 0,5 und der Gesamtmo noestergehalt zwischen 46 und 54% betragen.

Als Komponente c) kommt ein Produkt in Form des Glycerinesters von C₁₀-C₁₈- Fettsäuren in Betracht, dessen Schmelzpunkt 42 bis 44°C, die Säurezahl maximal 0,3, die Jodzahl maximal 3, die Verseifungszahl 215 bis 235 und die Hydroxylzahl maximal 15 betragen.

Die Komponente d) stellen Cocoglyceride mit Arzneibuchqualität dar, die einen Steigschmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C, eine maximale Peroxidzahl von 3, eine maximale Säurezahl von 0,3, eine Verseifungszahl von 225 bis 240, eine Jodzahl von maximal 3 und eine Hydroxylzahl von 20 bis 30 aufweisen. Die letztgenannte Komponente d), welche eine Suppositoriengrundmasse darstellt, kann auch durch andere Suppositorienmassen, wie z. B. Kakaobutter nach DAB (Schmelzpunkt 32 bis 35°C), verschiedene Sorten von Massa Estarinum® oder Stadimol® ausgetauscht werden. Alle diese Produkte stellen Hartfette dar, die im wesentlichen aus Triglyceriden gesättigter C₁₀-C₁₈-Fettsäuren mit einem kleineren oder größeren Anteil an Mono- und Diglyceriden bestehen. Dabei kom men ganz allgemein gesprochen Produkte in Betracht, die aus Kokosfett und/ oder Palmkernöl durch Fettspaltung, fraktionierte Destillation und Hydrieren der C₁₀-C₁₈-Fettsäurefraktion und Verestern mit Glycerin im Überschuß erhalten wurden. Deren Steigschmelzpunkt kann zwischen 32 bzw. 33 und 36°C lie gen. Deren maximale Säurezahl liegt bei 0,5, die Hydroxylzahl bei maximal 50, die Jodzahl bei maximal 3, die Peroxidzahl bei maximal 6 und die Versei fungszahl zwischen 225 und 245.

Es läßt sich die Komponente c) ebenfalls durch entsprechende Triglyceride bzw. deren Gemischen von C₁₀-C₁₈-Pflanzenfettsäuren, jedoch mit einem Schmelz punkt von, wie oben angegeben, 42 bis 44°C ersetzen.

Die Komponenten a) und b) sind zwar nicht unbedingt erforderlich, ein geringer Prozentsatz dieser beiden Stoffe bewirkt aber in den obenstehend bezeichneten bzw. bevorzugten Mengen eine höhere Stabilität und Gleichmäßigkeit des Wirk stoffgehalts neben einer höheren in den Erkältungsstift einarbeitbaren Gewichts menge an ätherischen Ölen.

Als weiterer Vorteil der neuen Rezeptur ist zu vermerken, daß ein an sich zu er warten des Ausschwitzen der empfindlichen ätherischen Öle aus dem Stift, wie dies bei anderen Trägersystemen für kosmetische oder andere obengenannte Stifte der Fall ist, vermieden wird.

Herstellungsbeispiel a)
Wirkbestandteile:
Menthol	2,50 g
Kampfer	5,00 g
Eukalyptusöl	1,50 g
Kiefernnadelöl	0,75 g
Trägersystembestandteile: @	hydriertes Rizinusöl, z. B. in Form von Cutina® HR	1,50 g
lipophiles Glycerinmonostearat / 40-50, z. B. in Form von Cutina® GMS	4,00 g
C₁₀-C₁₈ gesättigtes Triglyceridgemisch, z. B. in Form von Softisan® 142	45,00 g
Cocoglyceride, z. B. in Form von Novata® B	39,75 g
Gesamtmenge an Wirk- und Trägerstoffen:	100,00 g

Die Trägerbestandteile werden vorsichtig geschmolzen und langsam abgekühlt. In das sich langsam abkühlende Trägerstoffgemisch wird unter vorsichtigem Rühren die zuvor hergestellte Mischung aus den ätherischen Ölwirkstoffen und ätherischen Ölen in einer Gesamtmenge von 9,75 g allmählich eingetragen und innig vermischt. Die noch flüssige Masse wird in Formen gegossen und bei tiefer Temperatur erstarren gelassen.

Herstellungsbeispiel b)

Die Trägerbestandteile Cutina HR, Cutina GMS, Softisan 142 und Novata B werden in den Ansatzkessel eingewogen, bei 60°C aufgeschmolzen und bis zur Homogenität gerührt. Die Mischung aus den ätherischen Ölen Kampfer, Eu kalyptusöl, Kiefernnadelöl und Menthol wird unter leichtem Erwärmen auf maximal 30°C bis zur klaren Lösung gerührt. Unter ständigem Rühren wird die Mischung aus ätherischen Ölen zu der Schmelze aus den Trägermaterialien ge geben und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird die Masse bei laufendem Rührer im Ansatzkessel direkt in die zuvor bereitgestellten Hülsen ge füllt, der Verschluß (Kalotte) zugedreht und die Sticks auf dem Kopf stehend abgekühlt.

Wie Sie dieser Herstellungsbeschreibung entnehmen können, wird das Füllgut direkt in die Stifthülsen abgefüllt, d. h. ein Umweg über Befüllung von Formen und Entnahme der festen Massen ist nicht erforderlich.

Ein Stift hat eine Gesamtmasse von 40,00 g und setzt sich wie folgt zusam men:

Wirkstoffe:
Kampfer	2,000 g
Eukalyptusöl	0,600 g
Kiefernnadelöl	0,300 g
Menthol	1,000 g
Hilfsstoffe: @	Cutina® HR	0,600 g
Cutina® GMS	1,600 g
Softisan® 142	18,000 g
Novata® B	15,900 g
Füllgewicht insgesamt	40,000 g

Stabilitätstest

Die Stifte wurden einem Stabilitätstest unterzogen. Dabei wurden zur Überprü fung der physikalischen Stabilität die Stifte einem Schaukeltest unterworfen. Sie wurden im Wechsel von jeweils 48 Stunden bei 5°C, 48 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 48 Stunden bei 30°C gelagert. Parallel dazu wurden Stifte der gleichen Zusammensetzung gemäß obigem Herstellungsbei spiel bei Raumtemperatur zum Vergleich gelagert. Nach 6-monatiger Lagerung waren sowohl die bei Raumtemperatur als auch die im Schaukeltest gelagerten Stifte hinsichtlich der physikalischen Parameter, wie Aussehen, Farbe und Ge ruch in Ordnung und zeigten keinerlei Veränderungen gegenüber frisch herge stellten Stiften. Des weiteren waren ebenfalls keine optischen Veränderungen, wie z. B. Ausschwitzen, Austreten von ätherischem Öl (Tröpfchen auf der Ober fläche) oder Veränderung des Stiftmaterials (Risse, brüchige Oberflächen oder andere Fehler) zu verzeichnen.

Die Anwendung der Stifte erfolgt durch Auftragen an die betroffenen Körperpar tien, wie z. B. Brust, Arme, Schultern, Nacken, Gesichtsbereich, Nase oder Rücken und sonstige Bereiche am Rumpf, Hals oder Kopf.

Claims

1. Arzneimittel mit einem hohen Gehalt an ätherischen Ölen in Form eines Stiftes, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

1) 5 bis 30 Gew.-% eines Gemisches aus ätherischen Ölen und/oder ätherischen Ölbestandteilen sowie
2) 70 bis 95 Gew.-% eines Trägergemischsystems, bestehend aus den folgenden Komponenten
a) 0 bis 5 Gew.-% hydriertes Rizinusöl
b) 0 bis 10 Gew.-% lipophiles Glycerinmonostearat / 40-50
c) 10 bis 70 Gew.-% Triglyceridgemisch aus C₁₀-C₁₈ gesät tigten, geradzahligen und unverzweigten C₁₀-C₁₈-Pflanzen fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 44°C sowie
d) 10 bis 80 Gew.-% Cocoglyceriden mit einem Steigschmelz punkt von 33,5 bis 35,5°C.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ge misch aus ätherischen Ölen und/oder ätherischen Ölbestandteilen in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% und
die Komponenten des Trägersystemgemisches a) bis d) in den folgenden Gew.-% Bereichen vorhanden sind:

a) 1 bis 3 Gew.-%
b) 4 bis 5 Gew.-%
c) 20 bis 60 Gew.-%
d) 20 bis 60 Gew.-%.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
I das Gemisch aus ätherischen Ölen in einer Gewichtsmenge von 8 bis 12 Gew.-%, bevorzugt zwischen 9 und 11 Gew.-%, insbesondere in einer Menge von 9,75 oder 10 Gew.-% vorhanden und
II die Komponenten des Trägersystemgemisches jeweils in den folgenden Gew.-% bzw. Gew.-T.-Bereichen enthalten sind:

a) 1,5 bis 2,0 Gew.-T.,
b) 3,0 oder 4,0 Gew.-T.,
c) 40 bis 50 Gew.-T. und
d) 30 bis 50 Gew.-T.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus ätherischen Ölen und/oder deren Bestandteilen aus der Reihe Menthol, Kampfer, Eukalyptusöl und Kiefernnadelöl besteht.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ge misch aus ätherischen Ölen und/oder ätherischen Ölbestandteilen in Form des Menthols, Kampfers, Eukalyptus und Kiefernnadelöls in einem prozentualen Gewichtsverhältnis von 1 : 2 : 0,6 : 0,3 vorliegt.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung von Erkältungskrankheiten zusätzlich zu dem Gemisch aus ätherischen Ölen und/oder ätherischen Ölbestandteilen noch andere dafür geeig nete Wirkstoffe oder andere ätherische Öle sowie Hilfsstoffe eingearbeitet sind, wobei das Arzneimittel insgesamt 100 Gew.- % an Wirk-, Hilfs- und Trägerstof fen umfaßt.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als alleiniges ätherisches Öl oder alleiniger ätherischer Ölbestandteil jeweils Menthol, Kampfer, Eukalyptusöl oder Kiefernnadelöl eingearbeitet ist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es 9,75 g wirksame Bestandteile aus ätherischen Ölen oder ätherische Öle in einer Gesamtmenge von 9,75 Gew.- % sowie 90,25 Gew.-% Trägergemischsystem enthält, das 1,5 Gew.-T. Komponente a), 4,00 Gew.-T. Komponente b), 45,00 Gew.-T. Komponente c) sowie 39,75 Gew.-T. Komponente d), berechnet auf 100 g Arzneipräparat enthält.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) bis d) miteinander vor sichtig verschmolzen werden und im Anschluß daran unter vorsichtigem Abküh len und Einrühren des zuvor unter leichtem Erwärmen hergestellten Gemisches aus ätherischen Ölbestandteilen und/oder ätherischen Ölen bzw. einer Mono substanz davon die Dispergierung bzw. homogene Vereinigung des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe mit dem Trägersystem erfolgt und das Ganze nach dem Ein gießen in Formen, insbesondere in Stifthülsen, ggf. unter starkem Abkühlen zur Erstarrung gebracht wird.

10. Verwendung eines nach dem Verfahren nach Anspruch 9 hergestellten Stiftes zur Behandlung von Erkältungen, rheumatoiden Erkrankungen, traumati schen Läsionen, der Prophylaxe und Linderung von Insektenstichen durch Applikation auf die entsprechenden Stellen der Haut oder Gelenke.

11. Verwendung des in Anspruch 1 gekennzeichneten Gemisches aus ätherischen Ölen und/oder ätherischen Ölbestandteilen und dem Trägergemisch system, bestehend aus den Komponenten a) bis d) sowie ggf. weiteren dafür geeigneten Wirkstoffen zur Herstellung eines Stiftes zur Behandlung von Erkältungen.

12. Verwendung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 1 bis 8 in Form eines Stiftes zur Behandlung von Erkältungen, rheumatoiden Erkrankungen, traumatischer Läsionen, der Prophylaxe oder Linderung von Insektenstichen, ggf. mit einem oder mehreren weiteren jeweils dafür geeigneten Wirkstoffen.