DE69217988T2

DE69217988T2 - Ferte complexe-partikeln enthaltend eine ferte biologisch aktive substanz, ihr herstellungsverfahren sowie zusammensetzungen zur topischen verwendung

Info

Publication number: DE69217988T2
Application number: DE69217988T
Authority: DE
Inventors: Frederic Bonte; Alain Les Poissons Meybeck
Original assignee: LVMH Recherche GIE
Current assignee: LVMH Recherche GIE
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-24
Publication date: 1997-10-09
Anticipated expiration: 2012-12-25
Also published as: JPH07502997A; FR2685635A1; EP0618791B1; DE69217988D1; FR2685635B1; CA2126662A1; WO1993012761A1; EP0618791A1; ES2101316T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue komplexe Teilchen, welche eine biologisch aktive feste Substanz umfassen, ihre Herstellungsweise und diese enthaltende Zusammensetzungen zur topischen Verwendung zur Behandlung biologischer Oberflächen.
Als biologische Oberflächen werden lebende Oberflächen, insbesondere die Haut, die Hautanhangsgebilde oder die an der Luft befindlichen Teile von Pflanzen bezeichnet.
Biologisch aktives Material bedeutet jedes Material, das eine kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Wirkung in einer Zusammensetzung zur Behandlung der Haut oder der Hautanhangsgebilde oder eine Pflanzenschutzwirkung in einer Zusammensetzung zur Behandlung der an der Luft befindlichen Teile von Pflanzen ausüben kann.
Bestimmte aktive Produkte, die auf dem Gebiet der Kosmetologie oder in der Therapie oder bei der Pflanzenschutzbehandlung verwendet werden können, liegen im festen Zustand vor. Wenn diese Produkte im festen Zustand in Formulierungen eingebracht werden sollen, die zum Aufbringen auf einer lebenden Oberfläche bestimmt sind, und von denen eine rasche Wirkung erwartet wird, stellt sich ein doppeltes technologisches Problem:
1. die größtmöglich homogene Verteilung des Produkts innerhalb der die Formel bildenden Mischung muß sichergestellt werden,
2. es ist notwendig, daß das aktive Produkt ausreichend rasch freigesetzt werden kann, um die gewünschte Wirkung der kosmetischen oder dermatologischen Produkte auf die Haut oder die Hautanhangsgebilde oder der Pflanzenschutzprodukte auf die an der Luft befindlichen Teile der Pflanzen zu erhalten.
Wenn ein festes aktives Produkt verwendet wird, ist es im allgemeinen nicht möglich, dieses ausreichend fein zu zerteilen, damit es rasch freigesetzt wird, und außerdem ist es im allgemeinen schwierig, Feststoffe in Pulverform gleichmäßig über einer Oberfläche, wie jener der Haut, zu verteilen.
Die EP-0 324 725-A beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche aus einer geordneten Teilchenmischung besteht, die als essentielles Merkmal aus einem im wesentlichen in Wasser löslichen Träger und kleineren Teilcnen besteht, welche an diesem Träger haften. Die den Träger bildenden Teilchen haben das Merkmal, in Lösung zu desintegrieren, wodurch ein schnelles Lösen des Produkts unter seinen Verwendungsbedingungen begünstigt wird.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung fester Teilchen bekannt, die ein festes aktives Produkt enthalten.
Allgemein geht es darum zu bewirken, daß das aktive Produkt langsamer freigesetzt wird als das reine Produkt.
So beschreibt die FR-2 611 497-A Agglomerate von 0,2 bis 2 mm, welche insbesondere Teilchen aktiver Bestandteile umfassen, die so ausgebildet sind, daß die Freisetzung der aktiven Bestandteile bei ihrem Aufbringen auf der Haut verlängert wird.
Es wurden auch Überzüge pharmazeutischer Produkte zur Verlangsamung ihrer Absorption durch den Organismus beschrieben, beispielsweise im Artikel von H. TAKEUCHI et al., veröffentlicht in DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 15 (12), 1999-2016 (1989).
Derartige Teilchen sind nicht geeignet, wenn eine Beschleunigung der Freisetzung der aktiven Bestandteile auf der Haut oder den Hautanhangsgebilden (insbesondere Haaren, Wimpern und Nägeln) erzielt werden soll. Dies gilt besonders für ein kosmetisches Produkt, das nur kurze Zeit auf der Haut bleibt, beispielsweise zwischen ihrer Reinigung am Morgen und dem Abschminken am Abend. Dies trifft auch zu, wenn die aktiven Bestandteile im Talg oder in der Feuchtigkeit der Haut wenig löslich sind.
Die Anmelderin hat nun neue Produkte gefunden, die eine gleichzeitige Lösung für alle diese vom Stand der Technik nicht gelösten Probleme bieten, indem neue Produkte vorgeschlagen werden, welche eine feste aktive Substanz enthalten, deren Freisetzung auf einer lebenden Oberfläche, wie jener der Haut oder der Hautanhangsgebilde, oder auch auf den an der Luft befindlichen Teilen von Pflanzen mit größer Geschwindigkeit erfolgt.
Außerdem ist diese Freisetzung allgemein reproduzierbar von einer Anwendung zur nächsten, was vorteilhaft ist, um eine ausreichende Aktivität zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher als neue industrielle Produkte komplexe Teilchen, die ein festes aktives Material enthalten. Sie betrifft auch ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung insbesondere auf dem Gebiet der Kosmetologie, Dermatologie und der Behandlung von Pflanzen, spezifisch in Zusammensetzungen, in denen die Bioverfügbarkeit des aktiven Materials für eine lebende Oberfläche erhöht ist.
Gemäß einem der wesentlichen Merkmale ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, komplexe feste Teilchen vorzusehen, die jeweils aus zumindest zwei festen Substanzen bestehen, von denen zumindest eine biologisch aktiv ist, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive feste Sustanz aus zumindest einem biologisch aktiven Produkt besteht und regelmäßig an der Oberfläche eines Korns verteilt ist, das aus der anderen den Kern bildenden festen Substanz besteht, die als Trägersubstanz bezeichnet wird, welches Korn eine Abmessung zwischen 0,05 und 100 µm (Mikron) aufweist, und daß das Masseverhältnis zwischen der aktiven Substanz und der den Kern bildenden Substanz zwischen 10&supmin;&sup4; und 1,5 liegt, was einer Masseverteilung zwischen den Substanzen von etwa 0,01 zu 99,99 bis 60 zu 40 entspricht.
Gemäß einem vorteilhaften Merkmal beträgt die mittlere Abmessung des Kerns der komplexen Teilchen gemäß der Erfindung zwischen 0,3 und 30 µm (Mikron).
Gemäß einem weiteren vorteilhaften Merkmal liegt das obige Masseverhältnis zwischen 10&supmin;&sup4; und 0,35.
So umfassen die erfindungsgemäßen Teilchen einen Kern, der aus einer festen Substanz besteht, die als Träger für eine biologisch aktive feste Substanz dient.
Im folgenden bedeutet in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen der Ausdruck "Trägersubstanz" die obige den Kern bildende feste Substanz.
Als Beispiele von Trägersubstanzen, die den Kern der erfindungsgemäßen Teilchen bilden, werden angegeben:
- synthetische Polymere, die bei Umgebungstemperatur fest sind, wie Polyamide, Polyethylen, Polystyrol, Polyacrylate, Polymethacrylate,
- Mineralien, wie Talkum, Glimmer, Sericit, Vermiculit,
- Pigmente, wie Titanoxid, Eisenoxide,
- wenig lösliche organische Substanzen, wie Lauryl-Lysin,
- Mineral- oder Pflanzenwachse mit einem Schmelzpunkt von vorzugsweise mehr als 100ºC,
- natürliche Polymere, wie Cellulose,
- natürliche Teilchen, wie die Zellwände von Hefen oder Euglena.
Derartige Produkte sind im Handel erhältlich.
Als Produkte, welche die biologisch aktive feste Substanz bilden, die regelmäßig auf den Körnern der Trägersubstanz verteilt ist, werden alle biologisch aktiven festen Materialien angegeben, die in dermatologischen oder kosmetologischen oder auch in Zusammensetzungen zur Verwendung im Pflanzenschutz eingesetzt werden können.
Unter diesen aktiven Produkten werden insbesondere Produkte angegeben, wie:
- Vitaminphosphate, spezifisch Phosphate von Vitamin E oder Vitamin C,
- gegebenenfalls polyoxyethylenierte Tocopherolsuccinate,
- Glycyrrhizinsäure, ihre Salze und ihre festen Ester,
- Glycyrrhetinsäure, ihre Salze und ihre festen Ester,
- pulverförmige Pflanzen-Extrakte, insbesondere die Extrakte von Scutellaria, Phellodendron, Glycyrrhiza, Morus alba,
- Kojisäure und ihre festen Derivate,
- Ecdysteroide, insbesondere β-Ecdyson und seine festen Ester,
- Econazol,
- Minoxidil ,
- feste Bakterizide für Deodorantien.
Die Schicht der biologisch aktiven Substanz, die den Kern jedes erfindungsgemäßen Teilchens umgibt, kann auch aus einer Mischung biologisch aktiver Produkte bestehen.
Die Körner der Trägersubstanz haben eine beliebige Form, insbesondere können diese Körner eine sphärische Öder Würfelform oder die Form eines Scheibchens oder eines Plättchens oder auch eine völlig unregelmäßige Form aufweisen.
Die Abmessung dieser Körner liegt allgemein zwischen 0,05 und 100 µm, vorteilhaft zwischen 0,3 und 30 µm.
Die aktive Substanz ist regelmäßig an der Oberfläche der Körner der Trägersubstanz in einer relativ feinen Schicht verteilt, wobei so die komplexen Teilchen gebildet werden. Diese können gemeinsam ein Pulver bilden, so daß in diesem Pulver daß Masseverhältnis der aktiven Substanz in bezug auf die Trägersubstanz zwischen etwa 10&supmin;&sup4; und 1,5 liegt.
Vorteilhaft beträgt dieses Verh:ltnis zwischen 10&supmin;&sup4; und 0,35.
Gemäß einer Variante der Erfindung kann das erfindungsgemäße komplexe Teilchen außerdem mit der biologisch aktiven Substanz eines oder mehrere Additive umfassen, insbesondere zur Konservierung, zur Färbung oder zur Modifikation der Oberflächeneigenschaften des komplexen Teilchens.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Erhalten der erfindungsgemäßen Teilchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht insbesondere die gleichmäßige Verteilung der aktiven Substanz in einer sehr dünnen Schicht an der Oberfläche der Teilchen der Trägersubstanz, die selbst sehr fein sind, wobei sie einen mittleren Durchmesser von 0,05 bis 100 µm und vorzugsweise 0,3 bis 30 µm aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Teilchen werden vorteilhaft in einem Verfahren erhalten, bei dem ein Zerstäubungsschritt einer Suspension der Trägersubstanz in einer Lösung der biologisch aktiven Substanz durchgeführt wird.
Um die erfindungsgemäßen Teilchen zu erhalten, werden die Körner der Trägersubstanz in einer Flüssigkeit dispergiert, die zumindest eine biologisch aktive Substanz entweder in gelöster Form oder in Form einer sehr feinen Dispersion enthält, wobei eine Suspension der Trägersubstanz in der Flüssigkeit erhalten wird, und wird dann die Zerstäubung der Suspension durchgeführt, um ein Pulver von Teilchen zu erhalten, das aus regelmäßig von der biologisch aktiven Substanz bedeckten Körnern der Trägersubstanz besteht.
Als Flüssigkeit zur Herstellung der Suspension wird ein Produkt gewählt, das kein Lösungsmittel für die Trägersubstanz ist.
Als Lösungsmittel der aktiven Substanz wird beispielsweise Wasser oder ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung dieser Lösungsmittel gewählt.
Vorteilhaft wird dieses Lösungsmittel derart ausgewählt, daß es ausreichend flüchtig ist, um beim nachfolgenden Schritt der Zerstäubung eliminiert werden zu können.
Als Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden können, um die aktive Substanz in Lösung zu bringen, werden Wasser, Dichlormethan oder ihre Mischungen mit Methylalkohol oder Ethylalkohol angegeben.
Die Zerstäubungsbedingungen und gegebenenfalls die Wahl der Beschaffenheit der Substanz zur Bildung des Trägers sind allgemein durch die folgenden Überlegungen vorgegeben: die Zerstäubung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die zumindest gleich dem Siedepunkt des Lösungsmittels und wesentlich kleiner ist als die Erweichungstemperatur des Trägers.
Beim Zerstäubungsschritt wird die Suspension in sehr feine Tröpfchen in einem heißen Gasstrom pulverisiert, der vorzugsweise auf eine Temperatur über der Siedetemperatur des Lösungsmittels der Suspension gebracht wird, so daß die Flüssigkeit rasch verdampft, damit sich das feste aktive Produkt sofort und regelmäßig an der Oberfläche des Teilchens absetzt.
Die gewünschte Dicke der Abscheidung der aktiven Substanz an der Oberfläche der Trägersubstanz kann mit einer konstanten Tröpfchengröße bei der Zerstäubung erhalten werden, indem die folgenden beiden Parameter angepaßt werden: Konzentration der aktiven Sustanz und Konzentration der Trägerteilchen.
Die Suspension der Trägerteilchen in der Lösung der aktiven Substanz umfaßt vorteilhaft ein Produkt, das die Benetzung und/oder die Dispersion der Teilchen in Suspension verbessert, wodurch eine regelmäßige und bevorzugte Abscheidung der aktiven Substanz an der Oberfläche der Teilchen der Trägersubstanz begünstigt wird.
Als Beispiele derartiger Produkte werden insbesondere angegeben: grenzflächenaktive Stoffe, die für die beabsichtigte Verwendung annehmbar sind, beispielsweise ein polyoxyethyleniertes Sorbitanmonolaurat, wie MONTANOX 20, oder amphiphile Lipide, wie Lecithine.
Gemäß einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Teilchen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, welches von jenem abgeleitet ist, das in der am 4. August 1989 unter der Nr. 89.10565 eingereichten und unter der Nr. FR-2 650 514-A veröffentlichten französischen Patentanmeldung beschrieben ist.
Spezifischer können gemäß dieser Variante die erfindungsgemäßen Teilchen aus einer Suspension in einer Dispersionsflüssigkeit erhalten werden, welche zwei Populationen von festen Teilchen mit im wesentlichen homogener Größe enthält, die jeweils zumindest eine Population einer Trägersubstanz und zumindest eine Population einer biologisch aktiven festen Substanz umfassen, wobei die mittlere Größe der Teilchen der aktiven Substanz vorzugsweise kleiner oder gleich ist etwa dem 0,2-fachen der mittleren Größe der Teilchen der Trägersubstanz. Um die Teilchen gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird die obige Suspension in einem Behälter, wie dem einer Zerstäubungsvorrichtung, unter Druck- und Temperaturbedingungen pulverisiert, die das Erhalten einer raschen Verdampfung der Dispersionsflüssigkeit und die Bildung eines aus den erfindungsgemäßen Teilchen bestehenden Pulvers ermöglichen.
Gemäß einer vorteilhaften Variante der Erfindung können in das zu zerstäubende Produkt verschiedene Additive eingebracht werden, wie Färbemittel, Mittel zur Modifikation der Öberflächeneigenschaften des komplexen Teilchens oder Konservierungsmittel.
Außerdem ist ersichtlich, daß die komplexen Teilchen gemäß der Erfindung eine raschere Freisetzung der aktiven Substanz beim Kontakt mit einer lebenden Oberfläche, wie jener der Haut oder der Hautanhangsgebilde oder auch jener der an der Luft befindlichen Teile von Pflanzen, ermöglichen, und daß sie ferner eine zuverlässigere Freisetzung der aktiven Substanz gestatten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren, welches die Beschleunigung der Bioverfügbarkeit einer biologisch aktiven Substanz ermöglicht, welche in einer Zusammensetzung enthalten ist, die dazu bestimmt ist, mit einer biologischen Oberfläche in Kontakt gebracht zu werden, einschließlich der Verwendung, insbesondere durch das Aufbringen auf die biologische Oberfläche, einer Zusammensetzung, die wie vorstehend definierte komplexe Teilchen enthält.
So ist es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, eine raschere kosmetische oder therapeutische Wirkung auf der Ebene oberflächlicher Schichten der biologischen Oberfläche zu erhalten. Derselbe Beschleunigungseffekt kann außerdem für pharmazeutische Zusammensetzungen zur transkütanen Verwendung erzielt werden. Der Penetrationsgrad der biologisch aktiven Substanz kann eingestellt werden, indem die Beschaffenheit der in der Zusammensetzung verwendeten Bestandteile angepaßt wird, wie Fachleuten wohlbekannt ist.
Im Labor durchgeführte Tests in einer mit einer porösen Polyvinylidenfluorid-Membran versehenen FRANTZ-Diffusionszelle in Verbindung mit einem UV-VIS-Spektrometrie-Detektionssystem ermöglichten den Nachweis der Freisetzung der aktiven Substanz mit erhöhter Geschwindigkeit in bezug auf jene, die durch eine einfache innige Mischung der beiden Pulvertypen erhalten wurde.
Die Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen zur kosmetischen oder dermatologischen Verwendung oder zur Verwendung auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes, welche die komplexen Teilchen umfassen, die vorstehend beschrieben oder durch das oben angegebene Herstellungsverfahren erhalten wurden.
Es handelt sich allgemein um Zusammensetzungen, die in fester Form dargereicht werden. Es können jedoch insofern auch Zusammensetzungen in flüssiger Form sein, als die komplexen Teilchen von den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung nicht gelöst werden.
Als Beispiele von Zusammensetzungen, die komplexe Pulver der Erfindung enthalten können, werden insbesondere alle kosmetischen Produkte angegeben, bei denen die Bedingungen zum Aufbringen auf die Haut das Vorliegen von Teilchen mit den Abmessungen der komplexen Teilchen der Erfindung erfordern, und in denen das Vorliegen fester biologisch aktiver Produkte zweckmäßig ist.
Es handelt sich insbesondere um Produkte, die als Salben oder in fester Form dargereicht werden, beispielsweise in Form gegebenenfalls kompaktierter Puder, in Form einer Salbe oder in Form einer Suspension.
Als Beispiele derartiger Produkte werden angegeben: Mascara, Lidschatten, Rouge, Lippenstift, Wimperntusche, Make-up, lose oder gepreßte Puder.
Unter den dermatologischen Zusammensetzungen werden antimykotische Puder, Wundpuder, entzündungshemmendes Talkum und Stifte für rauhe Lippen angegeben.
Unter den Zusammensetzungen zur Verwendung im Pflanzenschutz werden die Produkte zur Behandlung der an der Luft befindlichen Teile von Pflanzen, insbesondere der Blätter und der Stiele, in Pulverform angegeben.
Die Erfindung wird von den Ansprüchen definiert.

Beispiele

Beispiel 1:

Als Trägerteilchen werden Polyamid-Sphären vom Typ Nylon 12 SP 500 (Toray) mit einem mittleren Durchmesser von etwa 20 µm, einer Dichte von etwa 1 g/m³ und einer spezifischen Oberfläche von 0,68 m²/g verwendet, auf denen ein Vitamin C-phosphat auffolgende Weise abgeschieden wird:
10 g Ascorbylphosphatmagnesiumsalz (C&sub6;H&sub6;O&sub9;P, 3/2 Mg) (NIKKOL VC PMG ) mit einer Dichte von etwa 0,5 g/cm³ werden in 200 ml auf 35ºC erhitztem Wasser gelöst und gerührt,
1 g polyoxyethyleniertes Sorbitanmonolaurat (MONTANOX 20 ) wird zugesetzt,
90 g Nylon 12 SP 500 werden zugesetzt,
Wasser wird auf eine Gesamtmasse von 500 g zugegeben,
die Mischung wird gerührt, um das Pulver aus Polyamid- Kügelchen zu dispergieren und eine homogene Suspension zu erhalten,
die Suspension wird pulverisiert, indem sie in einen Drytech-Zerstäuber injiziert wird, der mit Heißluft unter einem Druck von 7 bar mit einer Temperaturregelung von 150ºC am Einlaß der Vorrichtung und 75ºC auf Auslaß sowie mit einem Injektionsdurchsatz der Suspension von etwa 0,5 l/h arbeitet.
So wird ein weißes Pulver (P&sub1;) erhalten, das aus Teilchen besteht, die sich bei der Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop als in Form und Größe homogen zeigen. Das Vitamin C- phosphat wird dann regelmäßig an der Oberfläche der Nylon- Sphären in einer Massemenge von etwa 10 g biologisch aktivem Produkt pro 90 g Träger abgeschieden, wobei so die komplexen Teilchen gemäß der Erfindung gebildet werden. Die berechnete Dicke der auf der Oberfläche der Nylon-Sphären verteilten aktiven Substanz beträgt etwa 0,33 um.

Beispiel 2:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, um komplexe Teilchen gemäß der Erfindung herzustellen, die eine Massemenge von etwa 10 g Kaliumdiglycyrrhizinat, eine Dichte von etwa 0,7 g/cm³, pro 90 g Nylon 12 SP 500-Sphären umfassen.

Beispiel 3:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, um komplexe Teilchen gemäß der Erfindung herzustellen, die eine Massemenge von etwa 10 g Tocopherylnatriumphosphat, eine Dichte von etwa 0,6 g/cm³, pro 90 g Nylon 12 SP 500-Sphären umfassen.

Beispiel 4:

Als Teilchenträger wird Glimmer, vom Typ Glimmer Concorde Qualität 400, in Form von Plättchen mit einer mittleren Größe von 30 µm und einer spezifischen Oberfläche von 9,7 m²/g verwendet, auf denen 18-β-Glycyrrhetinsäure in Anwesenheit von Sojalecithin abgeschieden wird.
Es wird wie folgt vorgegangen:
8 g Sojalecithin werden in 200 ml Dichlormethan unter Rühren gelöst,
dieser Lösung werden 2 g 18-β-Glycyrrhetinsäure unter Rühren zugesetzt,
dieser Lösung werden 90 g Glimmer-Plättchen zugesetzt,
Dichlormethan wird auf eine Gesamtmasse von 500 g zugesetzt,
die Mischung wird 1 h lang bei 30ºC gerührt, um die Dispersio des Glimmers zu erleichtern und eine homogene Suspension zu erhalten,
diese Suspension wird pulverisiert, indem sie in einen Drytech-Zerstäuber injiziert wird, der mit Heißluft unter einem Druck von 7 x 10&sup5; Pa (7 bar) mit einer Temperaturregelung von 80ºC am Einlaß der Vorrichtung und 45ºC am Auslaß sowie bei einem Injektionsdurchsatz der Suspension von etwa 5 l/h arbeitet.
So wird ein weißes Pulver erhalten, dessen einzelne Teilchen sich bei der Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop als in Form und Größe homogen zeigen. Die 18-β-Glycyrrhetinsäure wird dann mit dem Lecithin regelmäßig an der Oberfläche der Glimmer-Plättchen in einer Massemenge von etwa 2 bzw. 8 g pro 90 g Träger abgeschieden.

Beispiel 5:

Es wird wie in Beispiel 4 vorgegangen, um erfindungsgemäße Teilchen herzustellen, die eine Massemenge von etwa 2 g 18-β-Glycyrrhetinsäure und 8 g Sojalecithin pro 90 g Talkum vom Typ Micro Talc IT extra mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 10 m²/g umfassen, und wobei die Teilchen eine grob parallelepipedförmige Gestalt und eine mittlere Größe von 5 um (Mikron) haben.

Beispiel 6:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, um erfindungsgemäße komplexe Teilchen herzustellen, die eine Massemenge von etwa 10 g Phellodendron-Extrakt pro 90 g Polyamid-Teilchen mit unregelmäßiger Form vom Typ Orgasol 2002 UD und einer mittleren Größe von 20 µm umfassen. Es wird bei einer Gasaustrittstemperatur von 70ºC gearbeitet.

Beispiel 7:

Als Teilchenträger wird Polyamid (I) vom Typ ORGASOL 2002D NAT COS mit einer mittleren Größe von etwa 20 um verwendet. Auf diesen Teilchen wird eine 50;50 (M) Mischung (II) von 18-β-Glycyrrhetinsäure (III) und polyoxyethyleniertem Tocopherolsuccinat (IV) abgeschieden.
Zu diesem Zweck wird wie folgt vorgegangen:
10 g (IV) werden in 800 ml Wasser bei 6º0C unter Rühren, beispielsweise mit einem Propellerrührwerk vom Rayneri-Typ, solubilisiert. 10 g (III) in Pulverform werden bei derselben Temperatur zugesetzt, wobei das Rühren aufrechterhalten wird, bis eine im wesentlichen homogene Suspension erhalten wird. Unter Aufrechterhaltung derselben Bedingungen werden in kleinen Mengen 80 g Teilchen (I) dispergiert, und das Rühren wird bis zum Erhalten einer homogenen Suspension fortgesetzt.
Dann wird diese Suspension pulverisiert, indem sie in einen Zerstäuber vom Drytech-Typ injiziert wird, der mit Heißluft unter einem Druck von 6 bar mit einer Temperaturregelung von 221ºC am Einlaß der Vorrichtung und 78ºC am Auslaß sowie bei einem Injektionsdurchsatz der Suspension von etwa 0,5 l/h arbeitet.
So wird ein feines Pulver (P&sub7;) erhalten, das im Rasterelektronenmikroskop untersucht wird.
Diese Untersuchung zeigt eine sehr regelmäßige Verteilung der Bestandteile (III) und (IV) an der Oberfläche der Teilchen (I), wobei der Bestandteil (IV) in Form eines dünnen Films vorliegt, der regelmäßig von Kristallen des Bestandteils (III) bedeckt ist.
- Außerdem reflektiert die Messung der Bestandteile (III) und (IV) im so erhaltenen Pulver der komplexen Teilchen gemäß der Erfindung genau die Ausgangsmengen vor der Zerstäubung.

Beispiel 8:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, um komplexe Teilchen gemaß der Erfindung herzustellen, die einen Massemenge von etwa 25 g Ascorbylphosphatmagnesiumsalz und 75 g Polyamid vom Typ Nylon 12 umfassen.

Beispiel 9:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, um komplexe Teilchen gemäß der Erfindung herzustellen, die einen Massemenge von etwa 5 g β-Ecdyson und 95 g Gellulose-Pulver umfassen, und deren Korndurchmesser zwischen 50 und 150 µm liegt.

Beispiel 10

In diesem Beispiel soll die Geschwindigkeit der Freisetzung des Ascorbylphosphatmagnesiumsalzes aus dem Pulver (P&sub1;) von Beispiel 1 mit der Geschwindigkeit der Freisetzung desselben aktiven Produkts verglichen werden, das in einer innigen Mischung (M&sub1;) enthalten ist, die durch das rasche Zerkleinern einer Mischung von 10 g Ascorbylphosphatmagnesiumsalz (C&sub6;H&sub6;O&sub9;P, 3/2 Mg), 1 g MONTANOX 20 und 90 g Nylon 12 SP 500 mit einem Propeller erhalten wird, wobei diese Produkte so in den gleichen Verhältnissen vorliegen wie im Pulver der komplexen Teilchen (P&sub1;) in Beispiel 1. Zu diesem Zweck wird ein Mischer vom Typ O.M. DIZER (Nara Machinery Co.) verwendet, der am Boden einen sich bei 1800 UpM drehenden Propellerrotor und an der Seite einen sich bei 3000 UpM drehenden Propeller umfaßt.
Die Untersuchung der Freisetzung des biologisch aktiven Bestandteils erfolgt in einer FRANTZ-Diffusionszelle, die mit einer hydrophilen-lipophilen Polyvinylidenfluorid-Membran vom Typ DURAPORE HVLP 02500, erhältlich von MILLIPORE, mit einer Porosität von 0,45 µm versehen ist. Das Produkt (oder die Vergleichsmischung) wird auf der Membran abgeschieden.
Das untere Abteil der Zelle enthält eine "Subphase", die aus entmineralisiertem Wasser bei 37ºC, gerührt mit einem Stabmagnet, besteht. Dieses Wasser nimmt das Produkt auf, das durch die feuchte Membran diffundiert. In regelmäßigen Intervallen wird ihre optische Dichte mit einem UV-Spektrometer bei einer Wellenlänge von 243 nm gemessen. Die optische Dichte ist eine Funktion der Konzentration des aktiven Produkts, das in der Subphase gelöst ist, die im vorliegenden Fall das Ascorbylphosphatsalz ist.
Fünf Versuche wurden unter denselben Bedingungen durchgeführt, indem auf der FRANTZ-Zellmembran genau dieselbe Menge, 20 mg, des Pulvers P&sub1; bzw. der Mischung M&sub1; aufgebracht wurde. Die Diffusion des aktiven Besandteils durch die Membran wird als Funktion der Zeit durch die Messung der optischen Dichte der Subphase ermittelt.
Die nachstehende Tabelle I zeigt den Mittelwert der Messungen der optischen Dichte als Funktion der Zeit ab dem Aufbringen der Produkte P&sub1; bzw. M&sub1; auf der Membran. TABELLE I Optische Dichte (Diffusion von NIKKOL VCPMG )
Die obigen Ergebnisse sind auch in Kurvenform in Fig.1 gezeigt, welche die optische Dichte (OD) als Funktion der Zeit für die Produkte P&sub1; und M&sub1; angibt.
Aus Tabelle I und Fig.1 geht hervor, daß für P&sub1; die Diffusion des aktiven Bestandteils durch die Membran viel rascher erfolgt als für M&sub1;. Die diffundierte Menge an aktivem Bestandteil ist auch in den ersten 30 min und sogar nach 90 min viel höher. Schließlich wird festgestellt, daß die Standardabweichung der Mittelwerte für M&sub1; viel höher ist als für P&sub1;. Dies zeigt, daß ungeachtet der verwendeten Produktproben die Diffusion des aktiven Bestandteils im Fall von P&sub1; viel zuverlässiger ist als im Fall von M&sub1;.
Diese mit der FRANTZ-Zelle erhaltenen Ergebnisse, die unter ähnlichen Bedingungen die Reproduktion der Freisetzung eines auf die Haut oder die Schleimhäute aufgebrachten aktiven Bestandteils ermöglichen, zeigen sehr klar, daß die komplexen Teilchen gemäß der Erfindung die Freisetzung eines aktiven Bestandteils viel rascher, viel effizienter (in größerer Menge) und viel zuverlässiger ermöglichen.

Beispiel 11:

Es wird wie in Beispiel 10 vorgegangen, um das Diffusionsverfahren von polyoxyethyleniertem Tocopherolsuccinat einerseits aus dem Pulver der komplexen Teilchen P&sub7; von Beispiel 7 und andererseits aus der Mischung M&sub7; mit derselben Zusammensetzung, nämlich 80 g Polyamid-Teilchen (ORGASOL 2002D ), 10 g 18-β-Glycyrrhetinsäure und 10 g polyoxyethyleniertem Tocopherolsuccinat, zu vergleichen.
Diese Mischung M&sub7; wird auf folgende Weise hergestellt. Das Tocopherolsuccinat wird bei 75ºC geschmolzen, dann mit ein wenig Wasser mit den Polyamid-Teilchen und der Glycyrrhetinsäure homogenisiert. Das Ganze wird mit einer Spachtel bis zur vollständigen Benetzung des Pulvers gemischt. Anschließend wird dieses Pulver getrocknet, dann mit einem Mörser zerkleinert.
Sechs Versuche wurden für das Pulver P&sub7; einerseits und für die Mischung M&sub7; andererseits mit der FRANTZ-Zelle durchgeführt.
Die Diffusion des polyoxyethylenierten Tocopherolsuccinats durch die Membran in einer aus entimineralisiertem Wasser bestehenden Subphase wird untersucht, indem, wie in Beispiel 10, die Entwicklung der optischen Dichte der Subphase als Funktion der Zeit bei einer Wellenlänge von 280 nm gemessen wird.
Die nachstehende Tabelle II faßt die Mittelwerte der für P&sub7; und M&sub7; gemessenen optischen Dichte in diesen Versuchen zusammen. TABELLE II Optische Dichte (Diffusion von polyoxyethyleniertem Tocopherolsuccinat
Die obigen Ergebnisse sind ebenfalls in Kurvenform in Fig.2 angegeben, welche die optische Dichte (OD) als Funktion der Zeit für die Produkte P&sub7; und M&sub7; angibt.
Aus Tabelle II und Fig.2 ist ersichtlich, daß die Ergebnisse analog sind zu den im Fall des vorstehenden Beispiels 10 erhaltenen. Insbesondere wird festgestellt, daß im Fall des Pulvers P&sub7; die Diffusion des aktiven Bestandteils (polyoxyethyleniertes Tocopherolsuccinat) viel rascher erfolgt und in einer viel höheren Menge als im Fall der Mischung M&sub7;.
Außerdem wurden auch für den anderen aktiven Bestandteil 18-β-Glycyrrhetinsäure, die in Form an der Oberfläche der Polyamid-Teilchen verteilter kleiner Kristalle vorliegt, Diffusionsversuche unter Bedingungen ähnlich den oben angegebenen durchgeführt, außer daß die Subphase aus einer 60 Vol.% hydroalkoholischen Mischung bestand. Die zur Messung der optischen Dichte verwendete Wellenlänge betrug hier 252 nm. Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen insbesondere, daß die Standardabweichungen der Mittelwerte der optischen Dichte viel geringer sind für das Pulver P&sub7; als für die Mischung M&sub7;. Spezifisch sind die Standardabweichungen für M&sub7; 3- bis 4-mal höher als für P&sub7;, was auch hier zeigt, daß die Diffusion des aktiven Produkts viel zuverlässiger ist für die Teilchen der Erfindung als für die einfache Mischung.

Beispiel 12: Lippenpflegestift

Die nachstehend angeführten Mengen sind in Masseteilen angegeben:

* Phase B

Ozokerit 5,51
Syncrowax BB4 7,35
Carnaubawachs 1,05
Candellilawachs 2,10
Q 50158 A Wachs 4,68
BHA 0,02
Nipasol M 0,05
Crodamol ODL 6,00
Supermol S 4,00
Arlamol HD 14,64
Procas H&sub3; 10,00
Jojobaöl 4,00

* Phase A

Rizinusöl 30,00
komplexe Teilchen gemäß Beispiel 3 10,00

* Phase C

Glycamil 0,10
Parfum 0,50
Die Phase A wird homogenisiert, indem sie in einen Zerkleinerer mit drei Zylindern geführt wird.
A wird B zugesetzt, geschmolzen bei 85ºC.
C wird B + A zugesetzt.
Gießen in auf 45ºC vorgewärmte Formen.
20 min lang bei -5ºC halten.
Vor dem Ausformen 15 min warten bei gewöhnlicher Temperatur.

Beispiel 13: Lippenpflegestift

Es wird wie in Beispiel 12 vorgegangen, um die folgende Formel herzustellen, in der die Produktmengen in Masseteilen angegeben sind.

Beispiel 14: Dekorativer Lippenpflegestift

Es wird wie in Beispiel 12 vorgegangen mit einer Phase B und einer Phase C wie in Beispiel 13 und einer Phase A mit der folgenden Massezusammensetzung:
komplexe Teilchen von Beispiel 7 5,00 Farb- und Deckpigmente etwa 10 je nach Farbton Rizinusöl qsp 50,00

Beispiel 15: Gepreßtes getöntes Puder für empfindliche Augenlider

Die folgende Formel wird hergestellt:
A.
Magnesiummyristat 4
Sericit 22
Kieselerde 4
Bornitrid 2
Nipagin M 0,2
komplexe Teilchen von Beispiel 7 10
B.
Mischung von Farbpigmenten und Perlmutt etwa 15 je nach Farbton
C.
Bindemittel 10
D.
Talkum qsp 100

Formel des Bindemittels:

Glycerylstearat 20
Cetylalkohol 10
Marcol 82 30
Miglyol 812 40
A, B und D werden in einem Pulvermischer gemischt. C wird sehr langsam in die Mischung von A + B + D eingebracht.
A + B + C + D werden mit Hilfe einer Pulverpresse in Näpfe gepreßt.

Beispiel 16: Getöntes gepreßtes Puder zur Verringerung von Unverträglichkeitsreaktionen auf den Augenlidern

Es wird wie in Beispiel 15 vorgegangen, um gepreßte getönte Pudernäpfe herzustellen, die 10 % komplexe Teilchen gemäß Beispiel 3 enthalten.

Beispiel 17: Getöntes gepreßtes Puder für das Gesicht, das eine Verstärkung der natürlichen Pigmentierung ermöglicht

Es wird wie in Beispiel 15 vorgegangen, um gepreßte Pudernäpfe herzustellen, die 10 % komplexe Teilchen gemäß Beispiel 8 enthalten.

Beispiel 18: Dermatologisches Wundpuder

Die folgende Formel wird hergestellt, die in Masseteilen enthält:
- in Beispiel 9 erhaltene komplexe Teilchen 20
- pulverförmiger Exzipient auf der Basis von mikrokristalliner Cellulose qsp 100
Die Mischung wird in einem Pulvermischer vom klassischen Typ hergestellt.

Beispiel 19: Crememascara-Formel

Die nachstehenden Prozentsätze beziehen sich auf die Masse.
Veegum 2
Carboxymethylcellulose 0,1
Natriumpolynaphthalinsulfonat 0,2
Propylenglykol 1,4
Bienenwachs 6,5
Mineralöl 3,5
Schwarzpigment 3,00
Stearinsäure 1,00
Carnaubawachs 5,00
komplexe Teilchen von Beispiel 7 1,00
Konservierungsmittel 0, 2
Wasser qsp 100

Beispiel 20: Gepreßtes Puder zur Aufhellung der Gesichtsfarbe

A) Zuerst werden komplexe feste Teilchen gemäß der Erfindung durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, außer daß als aktive Substanz nicht allein das Ascorbylphosphatmagnesiumsalz verwendet wurde, sondern eine Vereinigung gleicher Masse dieses Salzes mit einem wässerigen Maulbeer-Extrakt (Morus alba), der im Handel, insbesondere von JAN DEKKER-France, erhältlich ist.
10 g dieser Vereinigung werden, wie in Beispiel 1 angegeben, in 200 ml Wasser dispergiert. Die anderen verwendeten Bestandteile sind gleich wie die in diesem Beispiel angegebenen, in denselben Mengen.
B) Die so hergestellten komplexen festen Teilchen werden dann bei 4 Masse-% in eine klassische Formel von gepreßtem Puder zum Schminken des Gesichts eingeschlossen. Wegen der depigmentierenden Eigenschaften der Vereinigung der vorstehenden aktiven Stoffe wird so eine kosmetische Pflegezusammensetzung in Form eines gepreßten Puders erhalten, die zur Aufhellung des Teints bestimmt ist, dabei jedoch auch als Schminke für das Gesicht wirkt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung komplexer fester Teilchen, die jeweils aus zumindest zwei festen Substanzen bestehen, von denen zumindest eine biologisch aktiv ist, welche biologisch aktive, feste Substanz aus zumindest einem biologisch aktiven Produkt besteht und regelmäßig auf der Oberfläche eines Korns verteilt ist, das aus der anderen festen Substanz besteht, die den Kern bildet, und als Trägersubstanz bezeichnet wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Körner der Trägersubstanz mit Abmessungen zwischen 0,3 und 30 µm (Mikrometer) in einer Flüssigkeit dispergiert werden, die zumindest eine biologisch aktive Substanz entweder in gelöster Form oder in Form einer Dispersion enthält, worin die Teilchen der biologisch aktiven Substanz eine mittlere Größe von kleiner oder gleich dem 0,2-fachen der mittleren Größe der Teilchen der Trägersubstanz aufweisen, und daß das Masseverhältnis der aktiven Substanz und der Trägersubstanz zwischen 10&supmin;&sup4; und 1,5 liegt, um eine Suspension der Trägersubstanz in der Flüssigkeit zu erhalten, und anschließend eine Zerstäubung der Suspension durchgeführt wird, um ein Pulver der Teilchen zu erhalten, das aus gleichmäßig mit der biologisch aktiven Substanz bedeckten Körnern der Trägersubstanz besteht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:

1) eine Suspension von Teilchen aus Trägersubstanzen in einer Flüssigkeit hergestellt wird, die zumindest eine biologisch aktive Substanz in gelsster Form enthält, wobei die Flüssigkeit in der Trägersubstanz nicht löslich ist,

2) die Suspension pulverisiert wird, indem sie in einen Zerstäuber eingebracht wird, wo die Zerstäubung bei einer Temperatur zumindest gleich der Siedetemperatur des Lösungsmittels und unter der Erweichungstemperatur der Trägersubstanz durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:

1) eine Suspension von Teilchen aus Trägersubstanzen in einer Flüssigkeit hergestellt wird, die zumindest eine biologisch aktive Substanz in Form einer Dispersion von Teilchen mit einer mittleren Größe von kleiner oder etwa gleich dem 0,2- fachen der mittleren Größe der Teilchen der Trägersubstanz enthält, wobei die Flüssigkeit in der Trägersubstanz nicht löslich ist,

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Masseverhältnis zwischen der aktiven Substanz und der Trägersubstanz zwischen 10&supmin;&sup4; und 0,35 liegt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die den Kern bildenden Körner die Form von Sphären, Scheiben, Würfeln, Plättchen oder von Körnern mit beliebiger unregelmäßiger Gestalt haben.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz ein Feststoff ist, der zur Gruppe von bei Umgebungstemperatur festen, synthetischen Polymeren, wie Polyamiden, Polyethylen, Polystyrol, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Mineralien, wie Talkum, Mika, Sericit, Vermiculit, Pigmenten, wie Titanoxid, Eisenoxiden, in Wasser wenig löslichen organischen Substanzen, wie Lauryl-Lysin, Mineral- oder Pflanzenwachsen, natürlichen Polymeren, wie Cellulose, natürlichen Teilchen, wie Wänden von Hefen oder Euglenen, gehört.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Produkt zur Gruppe gehört, die gebildet wird aus Derivaten, beispielsweise Phosphaten von Vitamin E oder Vitamin C, gegebenenfalls polyoxyethylenierten Tocopherolsuccinaten, Glycyrrhizinsäure, ihren Salzen und festen Estern, Glycyrrhetinsäure, ihren Salzen und festen Estern, pulverförmigen Pflanzenextrakten, Kojisäure, Ecdysteroiden, Econazol, Minoxidil und festen Bakteriziden für Deodorantien.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Zerstäuber eingebrachte Suspension außerdem ein Produkt enthält, das die Benetzung und/oder Dispersion der Teilchen in Suspension fördert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Zerstäubung bestimmte Produkt außerdem verschiedene Additive, wie Färbemittel, Mittel zur Modifikation der Oberflächeneigenschaften komplexer Teilchen oder Konservierungsmittel, enthält.

10. Komplexe Teilchen, welche durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 erhalten werden können.

11. Verwendung komplexer fester Teilchen, die gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 erhalten werden können, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von einer biologischen Oberfläche, wie der Haut, Hornteilen - insbesondere Haaren, Wimpern, Nägeln - oder an der Luft befindlichen Teilen von Pflanzen - insbesondere Blättern und Stielen -, insbesondere zum Aufbringen auf die biologische Oberfläche zur Beschleunigung der Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz in bezug auf die biologische Oberfläche.

12. Pulver, welches aus Teilchen nach Anspruch 10 besteht.

13. Zusammensetzung zur topischen Verwendung bei der Behandlung von einer biologischen Oberfläche, wie der Haut, Hornteilen - insbesondere Haaren, Wimpern, Nägeln - oder an der Luft befindlichen Teilen von Pflanzen - insbesondere Blättern und Stielen -, dadurch gekennzeichnet, daß sie Teilchen nach Anspruch 10 enthält.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie im festen Zustand vorliegt.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in flüssiger Form vorliegt, und daß die komplexen Teilchen von den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung nicht gelöst werden.