CH664283A5 - Pharmazeutisches mittel zur psoriasis-therapie. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Gebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Psoriasis-Therapie in Stiftform.

Stand der Technik Seit Jahrzehnten wird der Wirkstoff Dithranol ( 1,8,9-An-thracentriol) bei der Behandlung der Psoriasis angewendet. Im allgemeinen kamen pastenförmige Zubereitungen in Vaseline zur Anwendung. Diese Anwendungen brachten für die Patienten in der Regel einen beträchtlichen Zeitaufwand und erhebliche Unbequemlichkeiten mit sich. Die grossflächigen Anwendungen dieser Vaselinpaste auf ausgedehnten Körperpartien konnten nicht im häuslichen Bereich des Patienten, sondern nur stationär durchgeführt werden. Damit verbunden war auch ein hoher Grad an Verschmutzung der Kleidung.

Ein Versuch, die Therapie abzukürzen, bestand darin, höher konzentrierte Dithranol-Cremes aufzutragen, da es sich gezeigt hat, dass die Aufnahme des Dithranols in tiefere Hautschichten bei psoriasis-geschädigter Haut sehr schnell vonstatten geht. Nachteilig ist dabei, dass gesunde Hautareale besonders stark gereizt werden, so dass häufig die Therapie abgebrochen wird.

Seit kurzem hat man auch die Verabreichung in Stiftform in Betracht gezogen. (Vgl. V. Watzig, Dermatol. Mo-natsschr. 169, (8) 533 — 34 (1983).

Weiter sind bereits Versuche unternommen worden, die Anwendung von Dithranol in der Psoriasis-Therapie durch Variation der Träger-Grundlage günstig zu beeinflussen. Daraus gehören z. B. Präparate mit 0,1 % Dithranol in einer 17%-igen Harnstoff-Base [(«Psoradrate»). Vgl. D.M. Williamson in Cin. Exp. Dermatol. 8, 287 — 290 (1983)].

Aufgabe

Dithranol wird beispielsweise in Zubereitungen zusammen mit Salicylsäure eingesetzt. Salicylsäure verstärkt allerdings den antipsoriatischen Effekt nicht. Gelegentlich entfal-5 tet Salicylsäure sogar lokale und systemische toxische Effekte. Es bestand nach wie vor die Aufgabe, die therapeutischen Möglichkeiten der Psoriasisbehandlung mit Dithranol zu verbessern und die Therapie selbst effektiver und angenehmer zu gestalten. Insbesondere sollte eine Möglichkeit zur io topischen Anwendung unter möglichst geringer Beanspruchung nicht befallener Körperareale zur Verfügung gestellt werden.

Lösung i5 Es wurde gefunden, dass pharmazeutische Mittel in Stiftform, die 1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff enthalten, die Anforderungen an eine moderne, rationelle Applikation des Wirkstoffs besonders gut erfüllen, wenn sie gleichzeitig in feiner Verteilung 10—20 Gew.-% mikronisier-2o ten Harnstoff enthalten. Die Teilchengrösse des Harnstoffs liegt zweckmässig im Bereich 1 bis 10 p.m.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge das im Patentanspruch 1 definierte pharmazeutische Mittel.

Die Technologie der Stiftherstellung kann dabei an den 25 Aknestiften oder kosmetischen Stiften wie Lippenstiften, Deodorantstiften u.ä. orientiert sein. Im allgemeinen sollen die erfindungsgemässen Stifte ohne Emulgatorzusatz zubereitet sein. Die Stiftmasse soll nach der topischen Applikation einen Lipidfilm bilden, d.h. der Substanzabrieb soll

30 wachsartig sein. Vorteilhafterweise ist die Stiftmasse im wesentlichen wasserfrei und redoxstabil.

Vorzugsweise soll der Tropfpunkt der verwendeten Materialien nach Formulierung bei ca. 60 ± 7 °C (lt. Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe, S. 11) sein, bzw. der Steigschmelz-35 punkt (nach Europ. Arzneibuch, Bd. III, S. 29) soll bei ca. 55 °C liegen.

So eignen sich z.B. gesättigte organische Verbindungen mit Wachscharakter, die zwischen 60 und 80 °C schmelzbar sind sowie flüssige Bestandteile, die in Mischung mit den fe-40 sten Bestandteilen die gewünschte Konsistenz ergeben, beispielsweise Öle wie Castoröl, Isopropylmyristat. Die Stiftmassen können demnach vorteilhaft aus Triglyceriden und sonstigen Estern langkettiger gesättigter Fettsäuren oder/ und aus paraffinischen Kohlenwasserstoffen, die den ge-45 nannten Kriterien genügen, aufgebaut sein. Genannt seien als Materialien Candelillawachs, Bienenwachs, Carnauba-wachs, Ozokerit.

Der Gehalt der Stifte an Dithranol liegt im Bereich 0,01 — 0,2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05—0,1 Gew.-%, bezo-50 gen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse.

Zur Herstellung schmilzt man die festen Bestandteile gegebenenfalls in Anwesenheit der flüssigen Bestandteile und führt sie in eine Schmelze im Bereich 60 — 80° über, um ge-55 eignete Giessbedingungen zu besitzen. Dann fügt man die Wirk- und Hilfsstoffe hinzu und dispergiert bzw. löst diese, vorzugsweise durch kontinuierliches Rühren, in diesem Temperaturbereich, zweckmässig mit Hilfe eines Intensiv-Rührers oder einer Dissolver-Scheibe.

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Vorteilhafte Wirkungen

Die erfindungsgemässe Kombination des Wirkstoffs Dithranol mit Harnstoff in mikronisierter Form zeigt hinsichtlich ihrer antipsoriatischen Wirkung einen synergistischen 65 Effekt. Dadurch wird es möglich, die zur Therapie benötigten Dithranol-Mengen herabzusetzen. Die bekannte Kombination Dithranol/Salicylsäure zeigt beispielsweise diesen Effekt nicht. Die beschriebenen, nachteiligen, ja toxischen Ne-

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benerscheinungen dieser Kombination können vermieden werden. Mit der wachsartigen Masse der erfmdungsgemäs-sen Stifte erreicht man einen Okklusionseffekt, der für eine optimale Wirkstoff-Penetration sorgt. Gleichzeitig wird durch den Okklusionsfilm der transdermale Wasserverlust verhindert, so dass die Haut weich und geschmeidig bleibt.

Mit dem beschriebenen Stift gelingt es nun leicht, genau umschriebene Körperareale mehrfach täglich zu behandeln. Die Applikation, vergleichbar mit einem Akne- oder Lippenstift, ist besonders vereinfacht gegenüber dem Auftragen einer Creme, da keine Verunreinigung der Haut erfolgt. Der Substanzabrieb ist wachsartig und stellt nur einen abriebstabilen Film dar. Dies bringt den weiteren Vorteil des Wegfalls der Wäscheverfärbung. Durch den genau umschriebenen Applikationsort wird die Reizung auf gesunder Haut durch Dithranol umgangen.

Die nicht immer gleich vom Patienten vertragene Therapie mit Dithranol kann jetzt aktiv vom Patienten gesteuert werden und die Wirkstoffkonzentration kann bis an die Grenze der reizfreien Verträglichkeit herangeführt werden, so dass hohe Wirkstoffkonzentrationen auf dem Psoriasis-herd ermöglicht werden.

Wesentlich verantwortlich für die optimale Wirkstoffverfügbarkeit ist das Zusammenwirken des Dithranols mit dem Harnstoff.

Vergleichsstudien mit verschiedenen Dermatika-Grund-lagen haben folgendes gezeigt: durch vorzugsweise hydrophile Vehikelsysteme werden wohl kurzfristig höhere Harnstoffkonzentrationen in den oberen Hautschichten erreicht, in den tieferen Hautschichten (Stratum basale) ist die Konzentration jedoch so gering, dass kein ausreichender antipsoriatischer Effekt erzielt wird. Wegen des fehlenden Okklusi-onsfilmes entsteht ausserdem auch eine hohe Wasser-Trans-port-Rate vom Körperinnern durch die Hautschicht an die Hautoberfläche, wobei starke Feuchtigkeitsverluste infolge epidermaler Verdunstung eintreten.

Im Gegensatz dazu bieten lipophile Systeme folgenden Vorzug: durch ihren Lipidfilm auf der Haut bewirken sie wohl kurz nach der Applikation eine geringere Hydratation der oberen Hautschichten mit langsamerem Eindringen des 5 Harnstoffs, es gelingt jedoch nach längerer Zeit (> 1,5 Std.) auch in tieferen Hautschichten hohe Harnstoffkonzentrationen nachzuweisen. Vorteilhaft stellt sich die lipophile Grundlage dar, betrachtet man Hydratationszeiten über 5 Stunden. Der besondere Vorzug der lipophilen Grundlage io liegt insbesondere darin, dass der Harnstoff aus Lipid-Zube-- reitungen in tiefere Hautschichten vordringt, wobei er einen Wegbereiter für die Arzneimittelwirkung darstellt.

Im Gegensatz zur hydrophilen Grundlage wird der tran-sepidermale Wasserverlust durch Anwendung einer lipophilen Grundlage beseitigt, so dass letztlich eine bessere Hydratation der trockenen Psoriatiker-Haut gewährleistet ist und sich einerseits als erster Heilerfolg darstellt und andererseits eine bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs in tieferen Hautschichten durch die Penetrationshilfe ermöglicht.

Häufig ergibt sich nach einer Therapiephase der Psoriasis die Situation, dass der Heilerfolg durch einige wenige thera-piefraktäre Stellen gemindert ist. Diese rechtfertigen, aus der Sicht des Patienten und des Arztes, keine grossflächige Be-25 handlung, sei es durch ultraviolettes Licht oder durch grossflächige Applikation von Dithranol-Cremes. Hier ist die Behandlungsmöglichkeit durch einen Dithranol-Stift, der reizfrei auf die wenigen Psoriasis-Plaques applizierbar ist, besonders vorteilhaft und ermöglicht einmal mehr eine ambu-30 lante Behandlung durch den Patienten selbst.

Die folgenden Rezepturbeispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittel in Stiftform.

Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf 35 Gew.-%.

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Rezepturbeispiele

1. Beispiel

Paraffin subliquidum -1

HartparaffinFp (42-46 °C) - 77,35%

Hartparaffin Fp (68-72 °C) -j

Palmitinsäure 5,5%

Harnstoff 17,0%

Dithranol 0,05%

Parfüm 0,1%

Die Stiftkomponenten werden in Schmelzbehältem auf 75 °C verflüssigt, die Feststoffe dispergiert und in Stifthülsen gegossen.

2. Beispiel

Paraffin subliquidum -]

HartparaffinFp (42-46 °C) - 73,3%

Hartparaffin Fp (68-72 °C) -j

Palmitinsäure 5,5%

Candelillawachs 4,0%

Dithranol 0,1%

Harnstoff 17,0%

Parfüm 0,1%

Verarbeitung in Stifthülsen wie oben.

Claims (8)

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1. Pharmazeutisches Mittel zur Psoriasis-Therapie in Stiftform, das 1,8,9-Anthracentriol als Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel den Wirkstoff 1,8,9-Anthracentriol in Mengen von 0,01 bis 0,2 Gew.-% und gleichzeitig Harnstoff in mikronisierter Form in Anteilen von 10 — 20 Gew.-%, bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse feinverteilt enthält.

2. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Harnstoff in einer Teilchengrösse im Bereich 1 — 10 (im enthält.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel keinen Emulgatorzusatz enthält.

4. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel li-pidfilmbildend wirkt.

5. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Stiftmasse wasserfrei und redoxstabil ist.

6. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stiftmasse auf Basis von gesättigten, zwischen 60 und 80 Grad C schmelzbaren Verbindungen mit Wachscharakter aufgebaut ist.

7. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Stiftmasse Triglyceride oder andere Ester gesättigter Fettsäuren enthält.

8. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Stiftmasse paraffinische Kohlenwasserstoffe enthält.